Bula do Alfadornase

A administração diária de Alfadornase, juntamente com a terapêutica convencional, está indicada:

• Para o tratamento de pacientes portadores de fibrose cística (FC) com capacidade vital forçada (CVF) acima de 40% do previsto, para reduzir a frequência das infecções respiratórias que requerem antibioticoterapia intravenosa e melhorar a função respiratória;
• Para o tratamento de pacientes portadores de fibrose cística com idade inferior a 5 anos nos quais há potencial de benefício para a função pulmonar ou risco de ocorrência de infecção das vias respiratórias inferiores.

Alfadornase é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade comprovada à alfadornase ou aos demais componentes do produto.

Os dados sobre eventos adversos refletem a experiência dos estudos clínicos e pós-comercialização do emprego do Alfadornase no esquema posológico recomendado.

Os pacientes foram expostos a Alfadornase durante e até 12 meses em estudos clínicos.

Na maioria dos casos, as reações adversas são de natureza leve e transitória e não requerem alterações na dosagem de Alfadornase .

As reações adversas atribuídas a Alfadornase são raras (< 1/ 1.000):

• Distúrbios oculares: conjuntivite.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: disfonia, dispneia, faringite, laringite, rinite (todos não infecciosos).
• Investigações: diminuição dos testes da função pulmonar.
• Distúrbios gastrintestinais: dispepsia.
• Distúrbios da pele e anexos: erupções cutâneas, urticária.
• Distúrbios gerais: dor no peito (pleurítica/ não cardíaca), pirexia.

Os pacientes que apresentarem sinais e/ ou sintomas comuns à fibrose cística podem, de modo geral, continuar o tratamento com segurança, conforme se evidenciou pela alta porcentagem de pacientes que completaram os estudos clínicos com Alfadornase .

Em estudos clínicos, poucos pacientes apresentaram eventos adversos que resultassem em descontinuação permanente de Alfadornase , sendo o índice de descontinuação similar para o placebo (2%) e para Alfadornase (3%).

No início do tratamento com alfadornase, assim como para quaisquer aerossóis, podem ocorrer diminuição da função pulmonar e aumento da expectoração.

Menos de 5% dos pacientes tratados com alfadornase desenvolveram anticorpos contra a alfadornase, e nenhum desses pacientes desenvolveu anticorpos IgE antialfadornase. Ocorreu melhora nos testes de função pulmonar, apesar do desenvolvimento de anticorpos contra a alfadornase.

Os índices de mortalidade observados em estudos controlados foram similares para o placebo (1%) e para Alfadornase (1%). As causas das mortes foram consistentes com a evolução da fibrose cística e incluíram apneia, parada cardíaca, sequestro cardiopulmonar, cor pulmonale, insuficiência cardíaca, hemoptise maciça, pneumonia, pneumotórax e insuficiência respiratória.

Em um amplo estudo clínico randomizado, controlado com placebo, no qual 600 pacientes receberam Alfadornase na dose de 2,5 mg, uma ou duas vezes ao dia, durante seis meses, a maioria dos eventos adversos não foi mais comum com o Alfadornase que com o placebo e provavelmente representou as sequelas da patologia pulmonar de base. Na maioria dos casos em que os eventos estavam aumentados em pacientes tratados com alfadornase, eles foram, geralmente, de natureza leve e transitória, não requerendo alterações de dosagem.

Os eventos mais frequentes em pacientes tratados com Alfadornase em relação àqueles tratados com placebo estão relacionados na Tabela 2.

Tabela 2 – Eventos adversos relatados em um estudo controlado:

Evento adverso	Placebo (n = 325)	Alfadornase , uma vez por dia (n = 322)	Alfadornase , duas vezes por dia (n = 321)
Disfonia (rouquidão)	7%	12%	16%
Faringite	33%	36%	40%
Laringite	1%	3%	4%
Rash cutâneo	7%	10%	12%
Dor torácica	16%	18%	21%
Conjuntivite	2%	4%	5%

A segurança de Alfadornase , 2,5 mg, por inalação, foi avaliada após duas semanas de administração diária em 65 pacientes com idade entre 3 meses e <5 anos e 33 pacientes com idade entre 5 e 10 anos. O número de pacientes que relataram tosse como evento adverso foi mais alto no grupo com idade menor, quando comparado ao grupo mais velho (29/ 65, 45% comparado a 10/ 33, 30%), bem como o número de pacientes que relatou tosse moderada a grave (24/ 65, 37% comparado a 6/ 33, 18%). Outros eventos adversos tenderam a ser leves a moderados. O número de pacientes que relataram rinite foi mais alto no grupo com idade menor (23/ 65, 35%, comparado a 9/ 33, 27%), bem como o número de relatos de rash (4/ 65, 6%, comparado a 0/ 33). A natureza dos eventos adversos foi similar àquela vista nos grandes estudos de Alfadornase .

Reações alérgicas

Não foram relatadas reações alérgicas sérias ou anafilaxia atribuídas à administração de Alfadornase . Erupções cutâneas e urticária foram observadas raramente, tendo sido de natureza leve e transitória. Dentre todos os estudos conduzidos até o momento, pequena porcentagem (média de 2% – 4%) dos pacientes tratados com Alfadornase desenvolveu anticorpos contra Alfadornase . Nenhum desenvolveu anafilaxia, sendo desconhecida a significância clínica dos anticorpos séricos contra Alfadornase .

Tabela 3 - Eventos observados com índices similares em pacientes tratados com Alfadornase e com placebo:

Organismo como um todo	Dor abdominal, astenia, febre, síndrome gripal, mal-estar, sepse
Aparelho digestivo	Obstrução intestinal, patologia da vesícula biliar, patologia hepática, patologia pancreática
Sistema metabólico/ nutricional	Diabetes mellitus, hipóxia, perda de peso
Aparelho respiratório	Apneia, bronquiectasia, bronquite, alterações das características do esputo, aumento da tosse, dispneia, hemoptise, redução da função pulmonar, pólipos nasais, pneumonia, pneumotórax, rinite, sinusite, aumento do volume do escarro, sibilos

Pós-comercialização

Relatos espontâneos pós-comercialização e dados de segurança coletados prospectivamente de estudos observacionais confirmam o perfil de segurança sendo como o descrito em estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

O efeito da superdose de Alfadornase não foi estabelecido.

Pacientes portadores de fibrose cística inalaram até 20 mg de Alfadornase , duas vezes ao dia (dezesseis vezes a dose diária recomendada), por até seis dias, e 10 mg, duas vezes ao dia (oito vezes a dose recomendada), intermitentemente (duas semanas com e duas semanas sem medicação), durante 168 dias. Seis pacientes adultos sem fibrose cística receberam uma dose intravenosa única de 125 mcg/kg de alfadornase, seguida sete dias depois por uma dose de 125 mcg/kg, administrada por via subcutânea, por dois períodos consecutivos de cinco dias, sem nenhum anticorpo neutralizante para DNase ou nenhuma alteração nos níveis séricos de anticorpos contra DNA de dupla-fita sendo detectada. Todas essas doses foram bem toleradas.

A toxicidade sistêmica de Alfadornase não foi observada e não é esperada por causa da má absorção e curta meia-vida sérica da alfadornase. Portanto, é pouco provável que o tratamento sistêmico da superdose seja necessário.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alfadornase pode ser empregado, com eficácia e segurança, juntamente com o tratamento convencional para fibrose cística, incluindo antibióticos, broncodilatadores, enzimas pancreáticas, vitaminas, corticosteroides inalatórios e sistêmicos e analgésicos.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado deve ser claramente registrado (ou declarado) no prontuário médico do paciente.

Alfadornase deve ser utilizado juntamente com a terapêutica convencional para fibrose cística.

A mistura de Alfadornase a outros medicamentos pode determinar alterações físico-químicas e / ou funcionais adversas em Alfadornase ou no composto adicionado.

A maioria dos pacientes é beneficiada pelo uso diário regular de Alfadornase . Em estudos nos quais Alfadornase foi administrado de modo intermitente, a melhora na função pulmonar foi perdida ao cessar o tratamento. Os pacientes devem ser advertidos a usar o medicamento diariamente, sem interrupções.

A eficácia e a segurança ainda não foram demonstradas em pacientes com capacidade vital forçada inferior a 40% do previsto.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram relatados efeitos de Alfadornase sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Uso em crianças

O uso de Alfadornase em pacientes com idade entre 6 e 14 anos está bem estabelecido. Entretanto, há pouca experiência no uso de Alfadornase em pacientes com idade inferior a cinco anos. Seu uso deve ser considerado em pacientes com idade inferior a cinco anos nos quais haja potencial de benefício para a função pulmonar e risco de ocorrência de infecção das vias respiratórias inferiores.

Até o momento, não há informações de que alfadornase possa causar doping.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança da alfadornase não foi estabelecida em mulheres grávidas. Estudos com animais não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos com relação à gravidez ou ao desenvolvimento do embrião ou do feto. Recomenda-se cautela quando este medicamento for prescrito a mulheres durante a gravidez.

Quando a alfadornase é administrada em humanos, de acordo com a dosagem recomendada, a absorção sistêmica é mínima; portanto, não se espera encontrar concentrações mensuráveis de alfadornase no leite humano. Entretanto, recomenda-se cautela na sua administração a mulheres durante a lactação.

Resultados de Eficácia

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Alfadornase foi avaliado em pacientes com fibrose cística de várias idades e com diferentes níveis de gravidade da doença pulmonar. A maioria dos estudos foi duplo-cego e controlado por placebo, e todos os pacientes receberam concomitantemente tratamentos considerados necessários pelo seu médico.

Pacientes a partir de 5 anos de idade com CVF acima de 40% do previsto

Alfadornase 2,5 mg uma vez ou duas vezes ao dia, administrado através de nebulizador a jato descartável Hudson T Up-draft II acoplado a um compressor Pulmo Aide, reduziu a incidência da primeira exacerbação no trato respiratório (infecção respiratória que requer antibióticos parenterais), além de melhorar o VEF1 médio quando comparado ao placebo, independentemente da idade e da CVF basal^3,4 .

A administração de Alfadornase reduziu o risco relativo de adquirir uma infecção do trato respiratório, em 27% e 29%, com a dose diária de 2,5 mg, uma vez ao dia e duas vezes ao dia, respectivamente . Os dados sugerem que os efeitos de Alfadornase em exacerbações do trato respiratório em pacientes mais velhos (> 21 anos) podem ser menores que aqueles observados em pacientes mais jovens, podendo a posologia de duas vezes ao dia ser necessária para os pacientes mais velhos. Pacientes com uma CVF basal > 85% também podem se beneficiar com dose duas vezes ao dia. A redução do risco de exacerbação respiratória, observada em pacientes tratados com Alfadornase persistiu durante todo o período de estudo de seis meses e não se correlaciona diretamente com a melhora do VEF1 durante as duas semanas iniciais da terapia.

Tabela 1 − Incidência da primeira infecção do trato respiratório com indicação de antibioticoterapia parenteral em um estudo controlado:

---	Placebo (n = 325)	2,5 mg, uma vez ao dia (n = 322)	2,5 mg, duas vezes ao dia (n = 321)
% de pacientes infectados	43%	34%	33%
Risco relativo (versus placebo)	---	0,73	0,71
Valor do p (versus placebo)	---	0,015	0,007
Subgrupo por idade e CVF basal	Placebo (n)	2,5 mg, uma vez ao dia (n)	2,5 mg, duas vezes ao dia (n)
Idade	---
5 − 20 anos	42% (201	25% (199)	28% (184)
21 anos ou mais	44% (124)	48% (123)	39% (137)
CVF Basal
40 − 85% do previsto	54% (194)	41% (201)	44% (203)
> 85% do previsto	27% (131)	21% (121)	14% (118)

No período de oito dias do início do tratamento com Alfadornase , o VEF₁ médio aumentou em 7,9% nos pacientes que receberam uma dose ao dia e 9,0% nos que receberam duas doses ao dia, em comparação com os valores basais. O VEF1 médio observado durante seis meses de tratamento aumentou em 5,8% do estado basal no esquema de administração de 2,5 mg ao dia e 5,6% em relação ao valor basal no esquema de administração de 2,5 mg, duas vezes ao dia. Os pacientes que receberam placebo não apresentaram modificações médias significativas nas provas de função pulmonar.

Figura 1 – Alteração percentual média de VEF₁ em pacientes com idade > 5 anos e com CVF > 40% do previsto, em comparação com o valor basal:

Alfadornase também melhorou a qualidade de vida quando avaliada pela alteração do escore dos sintomas relacionados à FC, dias de internação, escore de dispneia (uma vez por dia), escore de variação de bem-estar (uma vez por dia) e os dias em casa devido a doença (uma vez por dia)³ .

Pacientes com idade entre 6-10 anos com CVF acima de 85% do previsto

Após dois anos de tratamento com Alfadornase 2,5 mg uma vez por dia, administrado através de um nebulizador Durable SideStream acoplado a um compressor PortaNeb, o benefício do tratamento observado para o VEF₁ nos pacientes tratados com Alfadornase foi de 3,2±1,2% do previsto (p = 0,006) quando comparado com placebo⁵ . Observou-se um aumento do VEF₁ até 48 semanas de tratamento. Aos 2 anos de tratamento, os pacientes que receberam Alfadornase mantiveram o VEF1 no valor basal, enquanto os pacientes no grupo controle apresentaram redução média do VEF₁ em comparação com o valor basal.

Figura 2 – Alteração absoluta média de VEF₁ em pacientes com idade entre 6 - 10 anos com CVF acima de 85% do previsto, em comparação com o valor basal:

Nessa população, um benefício maior em FEF25-75 (7,9 ± 2,3; p = 0,008) foi relatado em pacientes tratados com Alfadornase versus placebo, enquanto que a diferença nos valores de CVF (0,7±1,0; p = 0,51) não foi significativa.

O risco de exacerbações do trato respiratório diminuiu em 34% nos pacientes tratados com Alfadornase (p = 0,048). A análise dos dados não detectou nenhuma correlação entre esta resposta e a alteração no VEF₁ em 4 semanas ⁵.

Pacientes com idade inferior a 5 anos

Não foram realizados estudos clínicos de eficácia em pacientes com idade inferior a 5 anos.

Os resultados farmacocinéticos indicam que a administração de Alfadornase 2,5 mg através do nebulizador PARI BABY reutilizável acoplado ao compressor Proneb (= PariBoy) proporciona concentrações de DNase aos pulmões de pacientes com idade inferior a 5 anos semelhantes às concentrações atingidas com o nebulizador Pari LC Plus, com o mesmo compressor, aos pulmões das crianças mais velhas que têm mostrado responder a Alfadornase^{1, 2} .

A segurança nesta população é abordada no item “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Alfadornase?".

Referências bibliográficas:

1. Wagener JS et al. Aerosol delivery and safety of recombinant human deoxyribonuclease in young children with cystic fibrosis: a bronchoscopic study. J Pediatr; v. 133, p. 486-491, 1998. (CDS Vs 1.0).
2. Final Report Genentech Study No Z0644g. A phase II, multicenter, open-label pilot study to determine the safety and deposition of a single daily dose of aerosolized Pulmozyme (dornase alfa) in young cystic fibrosis patients. 25 February 1997. (CDS Vs 1.0).
3. Fuchs HJ et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med, v. 331, p. 637- 642, 1994. (CDS Vs 1.0).
4. Final Report, Genentech Study No. Z0342g/Z0343g. A phase III, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel study to evaluate the safety and efficacy of aerosolized recombinant human DNase I (rhDNase) inpatients with cystic fibrosis. February 10, 1993. (CDS Vs 1.0).
5. Quan JM et al. A two-year randomized, placebo-controlled trial of dornase alfa in young patients with cystic fibrosis with mild lung function abnormalities. J Pediatr; v. 139, p. 813-820, 2001. (CDS Vs 1.0).

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Alfadornase contém proteína recombinante humana desoxirribonuclease I (rhDNase), que é uma versão geneticamente modificada da enzima que ocorre naturalmente em humanos que cliva o DNA extracelular. Alfadornase é administrado por meio da inalação de aerossol produzido por um sistema de nebulização de ar comprimido a jato.

Em pacientes portadores de fibrose cística (FC), a retenção de secreções viscosas purulentas nas vias aéreas contribui para a redução da função pulmonar e também para a exacerbação de infecções. A secreção pulmonar purulenta contém concentrações muito elevadas de DNA extracelular, um poliânion viscoso eliminado pelos leucócitos em degeneração que se acumulam em resposta à infecção. Alfadornase , in vitro, hidrolisa o DNA existente na expectoração dos portadores de FC, reduzindo a viscoelasticidade do escarro.

Farmacocinética

Absorção

Estudos de inalação, realizados em ratos e primatas não humanos, mostraram uma baixa porcentagem de absorção sistêmica de alfadornase (< 15% para ratos e < 2% para macacos). Coerentemente com esses resultados dos estudos em animais, a alfadornase administrada a pacientes sob a forma de aerossol por inalação apresentou baixa exposição sistêmica.

A absorção da alfadornase no trato gastrintestinal, após administração oral em ratos, foi desprezível. A DNase normalmente está presente no soro humano. A inalação de até 40 mg de alfadornase, por até seis dias, não resultou em elevação significativa da concentração sérica de DNase acima dos níveis endógenos normais. Não foi observado aumento na concentração sérica de DNase acima de 10 ng/mL. Após administração de 2,5 mg de alfadornase, duas vezes ao dia, por 24 semanas, as concentrações séricas médias da DNase não foram diferentes dos valores médios basais pré-tratamento de 3,5 ± 0,1 ng/mL, sugerindo baixa absorção sistêmica ou baixo acúmulo.

Distribuição

Estudos em ratos e macacos mostraram que, após administração intravenosa, a alfadornase foi rapidamente eliminada do soro. O volume inicial de distribuição foi semelhante ao volume sérico nesses estudos. A inalação de 2,5 mg de alfadornase resulta em concentração média de, aproximadamente, 3 mcg/mL de alfadornase no escarro, dentro de 15 minutos, em pacientes com fibrose cística. As concentrações de alfadornase no escarro diminuem rapidamente após a inalação.

Metabolização

Espera-se que a alfadornase seja metabolizada por proteases presentes nos fluidos biológicos.

Eliminação

Estudos com administração intravenosa em humanos sugerem meia-vida de eliminação do soro de três a quatro horas. Estudos em ratos e macacos também têm demonstrado que, após a administração intravenosa, a DNase é eliminada rapidamente do soro.

Os estudos em ratos indicaram que, após administração do aerossol, a meia-vida de eliminação da alfadornase dos pulmões é de 11 horas.

Em humanos, os níveis de DNase no escarro diminuíram abaixo da metade daqueles detectados imediatamente após a administração dentro de duas horas, mas os efeitos na reologia do escarro persistiram por mais de 12 horas.

Farmacocinética em populações especiais

Alfadornase foi avaliado em estudo aberto de duas semanas, em 98 pacientes com fibrose cística entre 3 meses a 9 anos de idade, sendo administrado diariamente na dose de 2,5 mg por inalação (65 com idade entre 3 meses e <5 anos, 33 com idade entre 5 a <10 anos). O lavado broncoalveolar (LBA) foi coletado 90 minutos após a primeira dose. O nebulizador reutilizável PARI BABY (que usa uma máscara facial, em vez de dispositivo bucal) foi utilizado em pacientes incapazes de inalar ou exalar continuamente pela boca durante todo o período de tratamento (54/65, 83% dos pacientes mais jovens e 2/33, 6% dos pacientes mais velhos). As concentrações de DNase do LBA foram detectáveis em todos os pacientes, mas mostraram ampla faixa de variação, de 0,007 a 1,8 mcg/mL. Após uma média de 14 dias de exposição, as concentrações séricas de DNase (média±desvio padrão) aumentaram em 1,1±1,6 ng/mL para o grupo de pacientes de idade entre 3 meses e <5 anos e 0,8±1,2 ng/mL para o grupo de pacientes de idade entre 5 a <10 anos. A relação entre lavado broncoalveolar ou a concentração sérica de DNase e efeitos adversos ou resultados clínicos é desconhecida.

Não se dispõe de dados farmacológicos em animais muito jovens ou geriátricos.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Grupos de 60 ratos por sexo receberam alfadornase a 51, 101 ou 246 mcg/kg/dia para o trato respiratório inferior (TRI) por até dois anos. Dois grupos controle de mesmo tamanho receberam ar e veículo, respectivamente. A alfadornase foi bem tolerada, e não houve tipos incomuns de tumor ou aumento da incidência de tumores atribuíveis à oncogenicidade do produto em estudo no trato respiratório, outros órgãos ou tecidos no rato.

Mutagenicidade

Nenhuma evidência de potencial genotóxico foi encontrada na Prova de Ames, no teste do linfoma do camundongo, no teste de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano cultivados e no teste de micronúcleo do camundongo.

Teratogenicidade

Os estudos da alfadornase em coelhos e roedores não evidenciaram teratogenicidade.

Prejuízo da fertilidade

Os estudos da alfadornase em ratos não evidenciaram danos à fertilidade.

Outros estudos

Em um estudo realizado em macacos cynomolgus fêmeas lactantes, que receberam doses elevadas de alfadornase por via intravenosa (100 mcg/kg em bolus seguidos de 80 mg/kg/hora durante seis horas), foram detectáveis baixas concentrações no leite materno (<0,1% das concentrações observadas no soro).

Em um estudo de toxicidade por inalação, para o TRI de quatro semanas, em ratos jovens, iniciado 22 dias pós-parto com doses de 0, 51, 102 e 260 mcg/kg/dia, a alfadornase mostrou-se bem tolerada, e não foram encontradas lesões no trato respiratório.

• Bula do Profissional do Medicamento Pulmozyme^®.

Fibrose Cística, Infecção Respiratória