Bula do Anoro Ellipta

Anoro^® Ellipta^® é indicado para o tratamento de manutenção da broncodilatação de longo prazo, para aliviar os sintomas em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), incluindo bronquite crônica e enfisema.

Anoro^® Ellipta^® não deve ser usado para aliviar um ataque súbito de falta de ar ou chiado.

O brometo de umeclidínio e o trifenatato de vilanterol, substâncias ativas de Anoro^® Ellipta^®, ajudam a dilatar as vias aéreas, tornando mais fácil a entrada e a saída de ar dos pulmões. Isso alivia os sintomas da DPOC caracterizada por dificuldades respiratórias. Quando Anoro^® Ellipta^® é usado regularmente, pode auxiliar no controle dos problemas respiratórios relacionados com a sua doença, reduzir o número de crises de sintomas da DPOC e minimizar o efeito desses problemas em sua vida cotidiana.

O uso de Anoro^® Ellipta^® é contraindicado a pacientes com alergia grave à proteína do leite, bem como a pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade (alergia) ao brometo de umeclidínio, ao trifenatato de vilanterol ou a qualquer componente da fórmula.

Se você acha que qualquer uma dessas condições se aplica a você, não use Anoro^® Ellipta^® antes de consultar seu médico.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com alergia grave à proteína do leite.

Quando você usar o inalador Ellipta^® pela primeira vez, não é necessário verificar se ele está funcionando adequadamente. Você também não precisa prepará-lo para uso de um modo especial. Apenas siga as instruções abaixo.

O cartucho de Anoro^® Ellipta^® contém:

O inalador é fornecido em uma bandeja selada. Não abra a bandeja até que esteja pronto para inalar uma dose do medicamento. Quando estiver pronto para usar o inalador, remova a tampa da bandeja. A bandeja contém um sachê dessecante, cuja função é reduzir a umidade. Deve-se descartar esse dessecante. Não se deve ingerir nem inalar esse material.

Anote a data em que o inalador deve ser descartado (6 semanas após a abertura da bandeja) no rótulo do inalador.

Quando o inalador é retirado da bandeja selada, estará na posição “fechado”. Não abra o inalador até que esteja pronto para inalar uma dose do medicamento. Anote a “data de descarte” no rótulo do inalador. A data de descarte é seis semanas após a data de abertura da bandeja. Após essa data, o inalador não deverá ser utilizado.

As instruções abaixo para o inalador Ellipta^® com 30 doses também se aplicam ao dispositivo com 7 doses.

Leia as instruções a seguir antes de iniciar a inalação:

Se abrir e fechar a tampa sem inalar o medicamento, você perderá a dose.

A dose perdida será mantida com segurança dentro do inalador, porém não estará mais disponível para uso.

Não é possível em uma mesma inalação ocorrer o uso de dose dupla ou dose extra.

Como preparar a dose

1. A tampa só deve ser aberta quando você estiver pronto para inalar a dose. Não agite o inalador.
2. Deslize a tampa completamente para baixo até você ouvir um clique.
   
3. O medicamento está pronto para ser inalado. Para confirmar isso, o contador de doses mostrará que há uma dose a menos.
4. Se o contador de doses não realizar a contagem regressiva quando você ouvir o clique, o inalador não fornecerá o medicamento. Leve o inalador para o farmacêutico para aconselhamento.
5. Não agite o inalador em momento nenhum.

Como inalar o medicamento

1. Segurando o inalador longe da boca, expire confortavelmente o máximo que puder. Não expire dentro do inalador.
2. Coloque o bocal entre os lábios e feche-os firmemente ao redor do bocal. Não bloqueie a ventilação com os dedos.
   
3. Faça uma inspiração longa, constante e profunda pela boca. Segure essa inspiração por pelo menos 3 ou 4 segundos.
4. Remova o inalador Ellipta^® da boca.
5. Expire lenta e suavemente.

Mesmo quando usar o inalador Ellipta^® corretamente, poderá não sentir o gosto ou perceber o uso do medicamento.

Caso deseje limpar o bocal, use um pano seco antes de fechar a tampa.

Feche o inalador

1. Deslize a tampa para cima até fechar o bocal.
   

Posologia do Anoro Ellipta

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Adulto

Uma inalação de Anoro^® Ellipta^® 62,5/25 microgramas uma vez ao dia, sempre no mesmo horário. A dose diária não deve exceder uma inalação de 62,5/25 microgramas.

Crianças

O uso em pacientes com idade inferior a 18 anos não é relevante, considerando-se a indicação deste medicamento.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada. Anoro^® Ellipta^® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use uma dose extra para compensar uma dose perdida. Apenas use sua próxima dose no horário habitual. Se você ficar sem ar ou com chiado, use o seu medicamento de ação rápida e procure ajuda médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com o seu médico antes de usar Anoro^® Ellipta^®:

• Se você tem asma;
• Se você tem problemas cardíacos ou pressão arterial alta;
• Se você tem um problema ocular chamado glaucoma;
• Se você tem a próstata aumentada, dificuldade de urinar ou um bloqueio em sua bexiga;
• Se você tem diabetes;
• Se você sofre de epilepsia;
• Se você tem problemas na glândula tireoide;
• Se você tem problemas graves no fígado.

Anoro^® Ellipta^® ajuda a controlar os sintomas de DPOC, se usado regularmente. Se seus sintomas de DPOC (falta de ar, chiado e tosse) não melhorarem, piorarem ou se você estiver usando seu medicamento de ação rápida com maior frequência, informe seu médico o mais rápido possível.

Em caso de reações alérgicas respiratórias imediatas: procure assistência médica.

Se você sentir dor no peito, tosse, chiado ou falta de ar logo após o uso de Anoro^® Ellipta^®, suspenda o uso imediatamente e informe seu médico o mais rápido possível.

É muito importante que você use Anoro^® Ellipta^® todos os dias, como indicado pelo seu médico. Isso vai ajudar você a manter-se livre de sintomas durante todo o dia e toda a noite.

Este medicamento contém lactose.

Este medicamento pode causar doping.

Gravidez e lactação

Anoro^® Ellipta^® geralmente não é recomendado para uso durante a gravidez.

Se você está grávida, pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, não use Anoro^® Ellipta^® sem consultar o seu médico. Ele irá considerar o benefício para você e o risco para seu bebê de usar Anoro^® Ellipta^® durante a gravidez.

Não se sabe se os ingredientes de Anoro^® Ellipta^® podem passar para o leite materno. Se você estiver amamentando, fale com seu médico antes de usar Anoro^® Ellipta^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou do cirurgião-dentista.

Reações alérgicas imediatas

Se você tiver aperto no peito, tosse, chiado ou falta de ar logo após o uso de Anoro^® Ellipta^®, pare de usá-lo imediatamente e avise seu médico o mais rápido possível.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor ao urinar e aumento da frequência urinária (podem ser sinais de uma infecção urinária);
• Dor de garganta com ou sem coriza (nariz congestionado);
• Sentimento de pressão ou dor nas bochechas e testa (podem ser sinais de inflamação dos seios nasais, conhecido por sinusite);
• Tosse;
• Dor e irritação na parte de trás da boca e da garganta;
• Prisão de ventre;
• Boca seca;
• Infecção das vias aéreas superiores;
• Dor no peito.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Batimento cardíaco irregular;
• Batimento cardíaco acelerado;
• Palpitações;
• Ansiedade;
• Tremor;
• Alterações no paladar;
• Espasmos musculares (movimentos involuntários da musculatura);
• Rash (reação alérgica em que ocorre aparecimento de manchas na pele).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações alérgicas, incluindo: anafilaxia (respiração ofegante, tosse ou dificuldade em respirar, fraqueza repentina e tontura, podendo levar a colapso ou perda de consciência), angioedema (inchaço, às vezes da boca e do rosto), urticária (erupções na pele ou vermelhidão);
• Visão embaçada, redução na visão ou dor nos seus olhos (possíveis sinais de glaucoma), pressão intraocular aumentada;
• Falta de ar acompanhada de tosse incessante e dor no peito (broncoespasmo paradoxal);
• Incapacidade de urinar (retenção urinária) e sensação de dor ou ardor ao urinar (disúria);
• Rouquidão (disfonia);
• Dor de cabeça.

Reações alérgicas são incomuns. Se você tiver qualquer sintoma descrito acima, pare de usar Anoro^® Ellipta^® imediatamente e avise seu médico o mais rápido possível.

Se qualquer evento adverso se tornar grave, ou se você perceber qualquer outro evento adverso, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó inalante 62,5 mcg

Anoro^® Ellipta^® é um pó para inalação por via oral formado pela combinação de brometo de umeclidínio com trifenatato de vilanterol e acondicionado em um dispositivo plástico (Ellipta^®) que contém 7 ou 30 doses. O dispositivo Ellipta^® é embalado em uma bandeja com tampa laminada.

Cada inalação de Anoro^® Ellipta^® fornece uma dose de 55 mcg de umeclidínio e 22 mcg de vilanterol. Isto corresponde a uma dose teórica de 62,5 mcg de umeclidínio e 25 mcg de vilanterol.

Uso inalatório por via oral.

Uso adulto.

Cada dose contém:

Brometo de umeclidínio (equivalente a 62,5 mcg de umeclidínio)	74,2 mcg
Trifenatato de vilanterol (equivalente a 25 mcg de vilanterol)	40 mcg
Excipientes	1 dose

Excipientes: lactose monoidratada, estearato de magnésio.

Se você inalar acidentalmente uma dose de Anoro^® Ellipta^® maior do que a recomendada pelo seu médico, informe o ocorrido o mais rápido que puder. Se possível, mostre ao médico o inalador Anoro^® Ellipta^® que você utilizou.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Se você usa outros medicamentos, além de Anoro^® Ellipta^®:

• Informe seu médico se você está tomando, tomou recentemente ou pode vir a tomar qualquer outro medicamento, inclusive os obtidos sem prescrição médica.

Alguns medicamentos podem afetar a maneira como Anoro^® Ellipta^® age ou aumentar a possibilidade de você apresentar efeitos colaterais. Entre eles estão o cetoconazol (para tratar infecções fúngicas), betabloqueadores (para tratar pressão arterial alta ou outros problemas cardíacos), medicamentos que diminuem a quantidade de potássio no sangue, como alguns diuréticos (usados para aumentar a eliminação de urina), derivados da metilxantina (por exemplo, teofilina), corticosteroides ou outros medicamentos de ação prolongada semelhantes a Anoro^® Ellipta^®, que são usados para tratar problemas respiratórios. Informe seu médico e não use Anoro^® Ellipta^® se você usa um desses medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

A segurança e a eficácia de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol administrado uma vez ao dia foram avaliadas em oito estudos clínicos de fase III de pacientes adultos com diagnóstico clínico de DPOC. Cinco desses estudos foram de eficácia e tiveram 6 meses de duração (DB2113361, DB2113373, DB2113360, DB2113374 e ZEP117115); dois foram de resistência a exercícios durante 12 semanas (DB2114417 e DB2114418); e um (DB2113359) avaliou a segurança de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol administrado durante um período de tratamento de 12 meses. 

Na análise combinada dos estudos de eficácia primários (DB2113361, DB2113373, DB2113360, DB2113374), 46% dos indivíduos estavam em estágio GOLD II, 43% estavam em estágio GOLD III, e 11% estavam em estágio GOLD IV. Nenhum paciente em estágio GOLD I foi incluído. Os pacientes foram distribuídos de forma semelhante entre os grupos de tratamento. Com base em sintomas (pontuação mMRC) e histórico de exacerbação, 88% dos indivíduos se enquadraram na categoria GOLD B e 12% na categoria GOLD D. 31% dos indivíduos apresentaram reversibilidade ao salbutamol, tal como definido por VEF1 ≥12% e ≥200 mL acima do baseline pós-broncodilatação. Isso representa 35% dos pacientes com DPOC em estágio GOLD II e 28% dos pacientes em estágio GOLD III/IV.

Características de reversibilidade foram semelhantes entre os grupos de tratamento. 

O estudo de segurança a longo prazo (DB2113359) foi em geral semelhante em dados demográficos e características de base aos estudos de eficácia primário, embora nenhum paciente em estágio GOLD IV tenha sido inscrito, uma vez havia preocupação quanto à segurança dos pacientes com DPOC muito grave, que possivelmente receberiam tratamento com placebo durante 52 semanas. 60% dos indivíduos estavam em estágio GOLD II e 39% estavam em estágio GOLD III. 

Os dois estudos de comparação com TIO de 24 semanas de duração (DB2113360 e DB2113374) utilizaram o Teste de Avaliação de DPOC (CAT), que pode ser usado como alternativa ao mMRC para a categorização de grupos GOLD. Avaliação dos grupos GOLD com base na pontuação do CAT mostrou que a população resultante nestes dois estudos era composta de 9% GOLD A, 32% GOLD B, 7% GOLD C, e 53% dos indivíduos GOLD D, respectivamente. A definição de grupos GOLD A-D não estava disponível no momento que a análise dos outros estudos de eficácia primários individuais foi planejada, portanto, as análises de subgrupo foram baseadas em grau GOLD (I-IV). 

Foram realizadas análises adicionais, em subgrupos pré-definidos com base na limitação ao fluxo aéreo (GOLD I-II e GOLD III e IV), para os resultados de função pulmonar (VEF1 pré-dose) dos estudos de eficácia primários individuais de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol. No momento da análise, a classificação em GOLD A-D não estava disponível, portanto, as análises de subgrupo foram baseadas em estágios GOLD (I- IV).

Sendo assim, a população de pacientes estudada nos estudos de eficácia primária e de segurança de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol inclui pacientes com um amplo espectro de gravidade de DPOC (leve a muito grave) e os resultados são aplicáveis à pacientes dos diferentes graus de DPOC (GOLD A-D), em tratamento na atenção primária. Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol demonstrou ser eficaz em ampla população de pacientes com DPOC com doença clinicamente relevante. 

Os estudos incluíram Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol 62,5/25 mcg e/ou 125/25 mcg, ambos uma vez ao dia. Os resultados de eficácia para Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol 62,5/25 mcg são apresentados abaixo. 

Estudos controlados com placebo

Em um estudo de 6 meses, DB2113373, Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol 62,5/25 microgramas demonstrou uma melhora estatisticamente significativa da função pulmonar definida pela variação do VEF1 pré dose na 24ª semana, em relação ao início do estudo, em comparação a placebo. Os efeitos broncodilatadores do uso de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol, em comparação a placebo, ficaram evidentes após o primeiro dia de tratamento e se mantiveram durante todo o período de tratamento.

Tabela 1. Parâmetros de eficácia primária na 24ª semana (estudo DB2113373):

Abreviações: IC = intervalo de confiança; VEF1 = volume expiratório forçado em 1 segundo; L = litros; n = número recebendo tratamento; 1x/dia = uma vez ao dia; EP = erro padrão; DP = desvio padrão.

Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol demonstrou melhora acentuada, estatisticamente significativa, da média ponderada de VEF1 no início do estudo durante o período de 0-6 horas após a dose, na 24ª semana em comparação com o placebo (0,24 L, p<0,001).

Demonstrou-se melhora estatisticamente significativa em relação a placebo na pontuação focal do Transitional Dyspnoea Index (TDI) na semana 24 com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (1,2 unidades, p<0,001). A porcentagem de pacientes no grupo de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol que respondeu com a diferença mínima clinicamente importante (MCID) de ≥ 1,0 unidade na pontuação focal de TDI na 24ª semana foi de 58% (226 de 389) comparado a 41% (106 de 260) com placebo.

Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol melhorou significativamente a saúde relacionada à qualidade de vida (medida pelo Questionário Respiratório de St. George - SGRQ: St. George’s Respiratory Questionnaire) em comparação ao placebo na semana 24 (-5,51 unidades, p ≤ 0,001). A porcentagem de pacientes recebendo Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol que respondeu com uma redução ≥ 4 unidades a partir da linha de base (diferença mínima clinicamente importante - MCID) da pontuação total do SGRQ foi de 49% (188 de 381) em comparação a 34% (86 de 254) com placebo.

Além, disso, os pacientes tratados com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol necessitaram de um menor número de administrações de salbutamol como medicação de resgate comparados com placebo (redução média estatisticamente significativa de 0,8 dose diária de medicação de resgate; p=0,001). Em todo o estudo de 24 semanas, os pacientes tratados com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol apresentaram maior número de dias sem necessitar da medicação de resgate (em média 36,1%) em comparação com o placebo (em média 21,7%; não se realizou nenhuma análise estatística formal com esse parâmetro).

O tratamento com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol na dose de 62,5/25 microgramas resultou em um menor risco de exacerbação da DPOC comparado ao placebo (análise do tempo até a primeira exacerbação: Razão de Riscos 0,5; IC 95% 0,3 a 0,8, redução de risco 50%, p=0,004). 

Estudos Comparativos com tiotrópio

Nos estudos ZEP117115 e DB2113360, o tratamento com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol na dose de 62,5/25 proporcionou melhora estatisticamente e clinicamente significativa do VEF1 pré-dose, em comparação ao tiotrópio, na 24ª semana. No estudo DB2113374, Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol 62,5/25 mcg demonstrou uma melhora clinicamente significativa da linha de base do VEF1 pré-dose em comparação com tiotrópio na semana 24.

Tabela 2. Parâmetros de eficácia primária na 24ª semana (estudos ZEP117115, DB2113360 e DB2113374): 

Abreviações: IC = intervalo de confiança; VEF1 = volume expiratório forçado em 1 segundo; L = litro; mcg = micrograma; n = número randomizado para tratamento; 1x/dia = uma vez ao dia; EP = erro padrão; DP = desvio padrão.
*Um procedimento de análise hierárquica foi utilizado neste estudo, portanto, a significância estatística sobre esta comparação não pode ser inferida. 

Nos estudos ZEP117115 e DB2113360 Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol demonstrou melhora acentuada e estatisticamente significativa de 0,11 e 0,07 L, respectivamente da variação da média ponderada de VEF1 durante período de 0-6 horas, na 24ª semana, em relação ao início do estudo, em comparação ao tiotrópio (em ambos os casos, p=0,005). No estudo DB2113374 Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanteroldemonstrou melhora clinicamente significativa de 0,10 L da variação da média ponderada de VEF1, durante o período de 0-6 horas, na 24ª semana em relação ao início do estudo, em comparação ao tiotrópio.

Nos estudos DB2113360 e DB2113374, tanto Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol quanto o tiotrópio melhoraram a pontuação do TDI e SGRQ em comparação ao observado no início do estudo. No terceiro estudo ativo-comparador (ZEP117115), uma melhora estatisticamente significativa comparada ao tiotrópio na mudança da linha de base na pontuação total do SGRQ na semana 24 foi demonstrada para Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (-2,10 unidades, p=0,006). A porcentagem de pacientes recebendo Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol que respondeu com uma redução da linha de base de ≥ 4 unidades (MCID) na pontuação total do SGRQ deste estudo foi de 53% (237/445), em comparação com 46% (196/430) para o tiotrópio. 

Foram observadas melhoras estatisticamente significativas quanto ao uso de salbutamol como medicação de resgate nas semanas 1-24 com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol em relação ao tiotrópio nos estudos ZEP117115 (-0.5 dose por dia; p<0.001) e DB2113360 (-0,7 dose por dia, p=0,022).

Ao longo dos estudos ZEP117115, DB2113360 e DB2113374, os pacientes tratados com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol tinham, em média, uma redução maior da linha de base na proporção de dias em que nenhuma medicação de resgate era necessária (21,5%, 18,6% e 17,6%, respectivamente), em comparação com tiotrópio (13,3%, 11,7% e 13,4%, respectivamente; nenhuma análise estatística formal foi realizada neste parâmetro). 

No estudo ZEP117115, o tratamento com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol 62,5/25 microgramas resultou em um baixo risco de exacerbação de DPOC comparado com tiotrópio (análise do tempo até a primeira exacerbação: razão de risco (RR) 0,5; IC 95% 0,3 a 1,0, redução de risco de 50%, p=0,044). 

Tabela 3: Desfechos de função pulmonar, sintomáticos e de qualidade de vida relacionada à saúde na Semana 24:

^∗Um procedimento de análise hierárquica foi utilizado neste estudo, portanto, a significância estatística sobre esta comparação não pode ser inferida. 
N=número na população intenção de tratar.
mcg = microgramas.
n/e = não avaliado.
1.Média dos mínimos quadrados.
2.Dados agrupados do Estudo DB2113360 e Estudo DB2113374.
3.Diferença no número médio de puffs por dia além das Semanas 1-24.

Estudos de suporte de 3 meses para avaliação da resistência a exercícios físicos

A resistência a exercícios físicos foi avaliada em dois estudos clínicos replicados, de 12 semanas, com a realização do teste ESWT (Endurance Shuttle Walk Test), em pacientes adultos portadores de DPOC e hiperinsuflação (capacidade residual funcional [CRF] >120%). 

No primeiro estudo (DB2114418), o tratamento com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol 62,5/25 demonstrou uma melhora estatisticamente significativa, em comparação a placebo, do tempo de resistência a exercícios (TRE), obtido 3 horas após a administração do produto na Semana 12 de 69,4 segundos (p=0,003). A melhora do TRE em comparação a placebo foi observada no Dia 2 e mantida nas semanas 6 e 12. No segundo estudo (DB2114417), o tratamento com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol 62,5/25 não demonstrou uma melhora estatisticamente significativa do TRE em comparação ao placebo, (21,9 segundos; p>0,05). 

No estudo DB2114418, Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol evidenciou uma melhora estatisticamente significativa, comparado ao placebo, da variação do VEF1 pré-dose na Semana 12 de 0,24 L( p<0,001), em relação ao início do estudo. Nesse estudo também houve melhora estatisticamente significativa em comparação ao placebo da variação das medidas de volume pulmonar pré-dose e em 3 horas após a dose na Semana 12 (capacidade inspiratória de 0,24L e 0,32 L, respectivamente, volume residual de -0,47 e -0,64 L respectivamente, e capacidade residual funcional de -0,35L e 0,52 L respectivamente; em todos os casos, p<0,001).

No estudo DB2114417, Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol demonstrou uma melhora clinicamente significativa em comparação ao placebo da variação do VEF1 pré-dose na Semana 12 de 0,21 L, em relação ao início do estudo. Nesse estudo também houve melhora em comparação ao placebo da variação das medidas de volume pulmonar pré-dose e em 3 horas após a dose na Semana 12 (capacidade inspiratória 0,20 e 0,24 L, volume residual -0,29 L e - 0,35 L respectivamente e capacidade residual funcional de -0,24L e -0,30 L respectivamente). 

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O brometo de umeclidínio e o trifenatato de vilanterol representam duas classes de medicamentos (um antagonista dos receptores muscarínicos de ação prolongada e um agonista seletivo do receptor beta2 de ação prolongada). Após a inalação, os dois compostos atuam nas vias aéreas para produzir broncodilatação por mecanismos distintos. 

Umeclidínio

O umeclidínio é um antagonista dos receptores muscarínicos de longa duração (referenciado também como anticolinérgico). É um derivado da quinuclidina, que é antagonista dos receptores muscarínicos com atividade através de múltiplos subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos. O umeclidínio exerce sua atividade broncodilatadora inibindo competitivamente a ligação de acetilcolina com os receptores muscarínicos de acetilcolina na musculatura lisa das vias aéreas. Isso demonstra a lenta reversibilidade no subtipo M3 de receptores muscarínicos in vitro e a longa duração da atividade in vivo quando a administração é feita diretamente nos pulmões em modelos pré-clínicos. 

Vilanterol

O vilanterol é um agonista seletivo beta2-adrenérgico de ação prolongada (LABA). Os efeitos farmacológicos das drogas agonistas beta2-adrenérgicas, entre elas o vilanterol, são pelo menos em parte atribuíveis à estimulação da adenilato ciclase intracelular, enzima que catalisa a conversão do trifosfato de adenosina (ATP) em monofosfato de adenosina cíclico 3’,5’ (AMP cíclico). O aumento dos níveis de AMP cíclico causa relaxamento da musculatura lisa brônquica e inibição da liberação de mediadores da hipersensibilidade imediata das células, especialmente de mastócitos. 

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo de eficácia clínica controlado com placebo, Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol aumentou o VEF1 após a primeira dose do Dia 1, com melhora em comparação ao placebo de 0,11 L (p<0,001) 15 minutos após a administração. As variações, com relação ao início do estudo, do pico de VEF1 durante o período de 0-6 horas após a dose, no Dia 1 e na semana 24, foram, respectivamente, de 0,27 L e 0,32 L, enquanto com placebo as variações foram de 0,11 L (Dia 1) e 0,10 L (semana 24). 

Efeitos cardiovasculares

Avaliou-se o efeito de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol no intervalo QT em um estudo de intervalo QT controlado com moxifloxacino e placebo, envolvendo a administração de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol 125/25 mcg ou 500/100 mcg, uma vez ao dia, durante 10 dias em 103 voluntários saudáveis. A diferença média máxima nos prolongamentos do intervalo QT (corrigidos usando o método de Fridericia, QTcF) a partir do placebo após a correção da linha de base foi 4,3 (IC 90% = 2,2 a 6,4) milissegundos, vistos 10 minutos após a administração de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol 500/100 microgramas. Não se observou nenhum efeito clinicamente relevante no prolongamento do intervalo QT (corrigido para a frequência cardíaca pelo método de Fridericia). 

Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol não apresentou efeitos clinicamente significativos na frequência cardíaca durante o monitoramento com Holter em 24 horas em 281 pacientes que receberam 125/25 uma vez ao dia durante um período de até 12 meses. 

Propriedades farmacocinéticas

Quando o umeclidínio e o vilanterol foram administrados em combinação por via inalatória, a farmacocinética de cada componente foi similar à observada quando essas substâncias ativas foram administradas separadamente. Para fins farmacocinéticos, cada componente pode, portanto, ser considerado em separado. 

Absorção

Umeclidínio

Após a administração do umeclidínio por via inalatória em voluntários saudáveis, a C_máx ocorreu em 5 a 15 minutos. A biodisponibilidade absoluta do umeclidínio inalado foi em média de 13% da dose, com uma contribuição desprezível de absorção oral. Após repetição da dose inalada de umeclidínio, alcançou-se o estado de equilíbrio dentro de 7 a 10 dias, com acúmulo de 1,5 a 2 vezes.

Vilanterol

Após a administração inalada de vilanterol em voluntários saudáveis, a C_máx ocorreu em 5 a 15 minutos. A biodisponibilidade absoluta do vilanterol inalado foi de 27%, com uma contribuição desprezível de absorção oral. Após repetição da dose inalada de vilanterol, atingiu-se o estado de equilíbrio dentro de 6 dias, com um acúmulo de 2,4 vezes.

Distribuição

Umeclidínio

Após a administração intravenosa em indivíduos saudáveis, o volume médio de distribuição foi de 86 litros. A ligação às proteínas plasmáticas no plasma humano in vitro foi em média de 89%. 

Vilanterol

Após a administração intravenosa em voluntários saudáveis, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio foi de 165 litros. A ligação às proteínas plasmáticas no plasma humano in vitro foi em média de 94%. 

Metabolismo

Umeclidínio

Estudos in vitro demonstraram que o umeclidínio é metabolizado principalmente pela via do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e é um substrato da glicoproteína P (Pgp) transportadora. 

As principais vias metabólicas do umeclidínio são a oxidação (hidroxilação, O-desalquilação) e a conjugação (glicuronidação etc.), que resultam em uma gama de metabólitos com atividade farmacológica reduzida ou para os quais a atividade farmacológica não foi estabelecida. A exposição sistêmica aos metabólitos é baixa. 

Vilanterol

Estudos in vitro demonstraram que o vilanterol é metabolizado principalmente pela via do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e é um substrato da Pgp transportadora. A principal via de metabolismo é a O-desalquilação para uma gama de metabólitos com atividade significativamente reduzida de agonistas beta1 e beta2. Os perfis metabólicos plasmáticos após a administração oral de vilanterol em um estudo com radiomarcação em seres humanos foram consistentes com o metabolismo de primeira passagem elevado. A exposição sistêmica aos metabólitos é baixa. 

Interações medicamento-medicamento 

Dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes saudáveis e em pacientes com DPOC mostraram que a exposição sistêmica (C_máx e AUC) e a farmacocinética populacional prevista à exposição com vilanterol e umeclidínio não são afetadas pela administração com umeclidínio/vilanterol combinados em comparação com os componentes administrados separadamente. 

A coadministração com o cetoconazol (400 mg), um forte inibidor da CYP3A4, aumentou a média da AUC(0-t) e C_máx em 65% e 22%, respectivamente. O aumento da exposição ao vilanterol não foi associado a um aumento dos efeitos sistêmicos relacionados aos agonistas beta sobre a frequência cardíaca, potássio sérico ou intervalo QT (corrigido usando o método Fridericia). 

Tanto o umeclidínio quanto o vilanterol são substratos da glicoproteína-P (P-gp). O efeito do verapamil, um inibidor moderado do transporte de P-gp, sobre a farmacocinética em estado de equilíbrio do umeclidínio e vilanterol foi avaliado em voluntários saudáveis. Nenhum efeito do verapamil foi observado sobre a C_máx do umeclidínio ou vilanterol. Foi observado um aumento de cerca de 1,4 vezes na AUC de umeclidínio, sem efeito na AUC de vilanterol. 

Eliminação

Umeclidínio

A depuração plasmática após a administração intravenosa foi de 151 L/h. Aproximadamente 58% da dose radiomarcada administrada (ou 73% da radioatividade recuperada) foi excretada nas fezes por 192 horas após administração. A excreção urinária representou 22% da dose radiomarcada administrada (27% de radioatividade recuperada) durante 168 horas.

A excreção do material relacionado à droga nas fezes após a administração intravenosa indicou secreção na bile. Após a administração oral em indivíduos saudáveis do sexo masculino, a radioatividade foi totalmente excretada, principalmente nas fezes (92% da dose radiomarcada administrada ou 99% da radioatividade recuperada) por 168 horas após a administração.

Menos de 1% da dose administrada oralmente (1% de radioatividade recuperada) foi excretada na urina, ou seja, a absorção foi desprezível após a administração oral. A meia-vida de eliminação plasmática do umeclidínio após dose inalada durante 10 dias foi de 19 horas, com 3% a 4% da droga excretada de forma inalterada na urina no estado de equilíbrio. 

Vilanterol

A depuração plasmática do vilanterol após a administração intravenosa foi de 108 L/h. Após a administração oral do fármaco radiomarcado, o balanço de massa demonstrou 70% de excreção na urina e 30% nas fezes. A principal via de eliminação do vilanterol foi a metabólica, seguida pela excreção de metabólitos na urina e nas fezes. A meia-vida de eliminação plasmática do vilanterol após dose inalada durante 10 dias foi de 11 horas, em média. 

Idosos

Uma análise realizada nessa população demonstrou que a farmacocinética de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol é semelhante entre os pacientes com DPOC com 65 anos ou mais e aqueles com idades inferiores a 65 anos.

Insuficiência renal

Não se evidenciou aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio nem ao vilanterol (C_máx e AUC) em indivíduos com insuficiência renal grave. Também não houve evidência de alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência renal grave e voluntários saudáveis. 

Insuficiência hepática

Não se demonstrou evidência de aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio nem ao vilanterol (C_máx e AUC) em indivíduos com insuficiência hepática moderada. Também não houve evidência de alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência hepática moderada e voluntários saudáveis. O uso de umeclidínio/vilanterol em indivíduos com insuficiência hepática grave não foi avaliado. 

Outras populações

Uma análise farmacocinética demonstrou que não é necessário nenhum ajuste de dosagem do umeclidínio nem do vilanterol com base nos efeitos relacionados à idade, raça, sexo, uso de corticosteroide inalatório ou peso. Um estudo sobre os metabolizadores fracos de CYP2D6 não apresentou evidências de efeito clinicamente significativo de polimorfismo genético de CYP2D6 na exposição sistêmica ao umeclidínio. 

O produto deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Após aberto, válido por 6 semanas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas

O inalador plástico Ellipta^® é um dispositivo cinza claro, um bocal com tampa protetora vermelha e um contador de doses, acondicionado em uma bandeja de alumínio que contém um dessecante. A bandeja é vedada com tampa metálica destacável.

Esse inalador contém dois strips (tiras) de 7 ou 30 doses distribuídos de maneira regular, cada uma contendo um pó branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS: 1.0107.0318

Farm. Resp:
Ana Carolina Carotta Anacleto
CRF-RJ Nº 11580

Fabricado por:
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Ou
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Venda sob prescrição médica.