Bula do Austedo

Austedo^® (deutetrabenazina) é indicado para o tratamento de coreia associada à doença de Huntington e discinesia tardia em adultos.

O mecanismo preciso pelo qual Austedo^® (deutetrabenazina) exerce seus efeitos no tratamento da coreia em pacientes com doença de Huntington e na discinesia tardia é desconhecido, mas acredita-se estar relacionado ao seu efeito como um depletor reversível de monoaminas (como dopamina, serotonina, norepinefrina e histamina) a partir dos terminais nervosos.

Austedo^® (deutetrabenazina) não é recomendado caso você apresente alguma das seguintes condições:

• Em pacientes com doença de Huntington que apresentam pensamentos suicidas recorrentes ou depressão não tratada ou inadequadamente tratada.
• Disfunção hepática (problemas de fígado).
• Se estiver tomando reserpina. No mínimo, 20 dias devem se passar após interromper reserpina antes de iniciar o uso de Austedo^®.
• Se estiver tomando inibidores da monoamina oxidase (inibidores da MAO). Austedo^® não deve ser usado em combinação com um inibidor da MAO ou dentro de 14 dias da descontinuação da terapia com um inibidor da MAO.
• Se estiver tomando tetrabenazina ou valbenazina.

Não utilize Austedo^® se você for alérgico a deutetrabenazina ou a qualquer componente da formulação.

Austedo^® não é recomendado para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, porque não foi estudado neste grupo etário.

Sempre utilize Austedo^® (deutetrabenazina) exatamente conforme seu médico orientar. Você deve consultar seu médico ou farmacêutico em caso de dúvidas.

A dose de Austedo^® é determinada individualmente para cada paciente com base na redução da coreia ou da discinesia tardia e tolerabilidade. A dose inicial recomendada de Austedo^® é de 6 mg, administrada oralmente, uma vez ao dia para pacientes com doença de Huntington e 12 mg por dia (6 mg duas vezes ao dia) para pacientes com discinesia tardia.

• A dose de Austedo^® pode ser elevada em intervalos semanais em incrementos de 6 mg ao dia a uma dosagem diária máxima recomendada de 48 mg, tanto em pacientes com doença de Huntington, quanto em pacientes com discinesia tardia.
• Quando administrar dosagens diárias totais de 12 mg ou acima, dividir em duas doses diárias.
• Administrar Austedo^® com alimentos.
• Engolir Austedo^® inteiro. Não mastigar, moer ou quebrar os comprimidos.

Populações especiais 

Uso em idosos

A seleção de dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa.

Comprometimento renal

Não há dados disponíveis sobre a influência de Austedo^® em pacientes com comprometimento renal.

Comprometimento hepático

O uso de Austedo^® é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso se esqueça de tomar uma dose do medicamento, tome a próxima dose no horário habitual. Não dobre a dose para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Pacientes com doença de Huntington podem ter risco aumentado de depressão, pensamentos recorrentes de suicídio ou comportamento suicida. O uso de Austedo^® deve ser evitado neste perfil de pacientes. Informe seu médico se você ou sua família/cuidador notar que você está desenvolvendo sintomas de depressão e/ou aumento ou surgimento de pensamentos recorrentes de suicídio. O tratamento com Austedo^® deve ser interrompido imediatamente.

A doença de Huntington é um transtorno progressivo caracterizado por alterações de humor, cognição, rigidez e capacidade funcional com o tempo. Austedo^® pode causar uma piora no humor, na cognição, na rigidez e na capacidade funcional. Informe seu médico caso você ou algum familiar/cuidador note aumento de algum dos sintomas mencionados.

Um complexo de sintomas potencialmente fatal, algumas vezes referido como Síndrome Neuroléptica Maligna (NMS), foi relatado em associação com medicamentos da classe de Austedo^®.

Informe seu médico se você ou algum familiar/cuidador notar sintomas como:

• Hiperpirexia (febre alta), rigidez muscular, confusão mental e evidência de instabilidade autonômica (pulsação ou pressão arterial irregular, taquicardia, transpiração excessiva e disritmia cardíaca). Caso seu médico diagnostique NMS, o tratamento com Austedo^® deve ser interrompido imediatamente.

Austedo^® pode aumentar o risco de acatisia (sensação de inquietação e dificuldade de permanecer parado), agitação e inquietação em pacientes com doença de Huntington e discinesia tardia.

Se você notar algum destes sintomas, informe seu médico. A dose de Austedo^® deve ser reduzida e em alguns casos, interromper o tratamento.

Austedo^® pode causar parkinsonismo (tremor, lentificação nos movimentos, rigidez e instabilidade postural) em pacientes com doença de Huntington e discinesia tardia.

Devido ao fato de rigidez poder se desenvolver como parte do processo de doença subjacente na doença de Huntington, o médico deverá ser informado caso você ou algum familiar/cuidador note algum destes sintomas para que seja feito o diagnóstico correto. Se for confirmado o diagnóstico de parkinsonismo causado por Austedo^®, a dose deve ser diminuída ou interrompida.

Austedo^® pode causar sonolência e episódio incontrolável de sono durante atividades diárias. Para sua segurança, não operar maquinário ou veículo motorizado até que a dose de Austedo^® esteja ajustada.

Hiperprolactinemia (níveis de prolactina elevados no sangue) pode estar associada a pacientes utilizando medicamentos da classe de Austedo^®. O aumento contínuo nos níveis de prolactina no sangue pode estar associado com níveis baixos de estrogênio e risco elevado de osteoporose. Neste caso, seu médico pode ajustar ou interromper o tratamento com Austedo^®.

Austedo^® aumenta sua chance de ter certas mudanças na atividade elétrica em seu coração. Tenha cautela ao utilizar com outros medicamentos que possam causar um aumento no intervalo QTc.

Gravidez, lactação e fertilidade

Caso esteja grávida ou amamentando, acredite estar grávida ou planeje engravidar, informe o seu médico ou farmacêutico antes de iniciar o tratamento com Austedo^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Crianças e adolescentes

Este medicamento não é destinado para uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos de idade, porque não foi estudado neste grupo etário.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Converse com o seu médico para orientação antes de dirigir e/ou operar máquinas, já que o tratamento com Austedo^® pode influenciar a sua capacidade para tal.

Austedo^® pode fazer com que você sinta sonolência. Tal efeito pode ser potencializado caso você tome outros medicamentos que causem sonolência ou caso ingira álcool durante o tratamento com Austedo^®.

Caso já tenha apresentado sonolência e/ou episódios incontroláveis de sono, ou apresente os mesmos durante o tratamento com Austedo^®, você não deve dirigir ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Austedo^® (deutetrabenazina) pode causar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem.

As reações adversas descritas foram relatadas durante o período de estudos clínicos com Austedo^® (deutetrabenazina).

Pacientes com doença de Huntington

Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sonolência.

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Depressão.
• Acatisia (sensação de inquietação e dificuldade de permanecer parado) / Agitação / Inquietação.
• Diarreia.
• Boca seca.
• Fadiga (cansaço).
• Infecção do trato urinário.
• Insônia.
• Ansiedade.
• Constipação (prisão de ventre).
• Contusão.
• Tontura.

Pacientes com discinesia tardia

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Nasofaringite (inflamação do nariz e garganta).
• Insônia.
• Depressão/ transtorno depressivo persistente.
• Acatisia (sensação de inquietação e dificuldade de permanecer parado).
• Agitação.
• Inquietação.

Experiência pós-comercialização

• Além das reações adversas mencionadas anteriormente, foram reportados casos de parkinsonismo (tremor, lentificação nos movimentos, rigidez e instabilidade postural).

Casos de parkinsonismo foram reportadas espontaneamente no período de pós-comercialização, por este motivo, a frequência desta reação não foi determinada.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos de liberação prolongada de 6 mg, 9 mg ou 12 mg

Em embalagens contendo 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 6 mg de Austedo^® (deutetrabenezina) contém:

6 mg de deutetrabenazina.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corantes azul de indigotina 132 laca de alumínio e vermelho allura 129, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.

Cada comprimido revestido de 9 mg de Austedo^® (deutetrabenezina) contém:

9 mg de deutetrabenazina.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corante azul de indigotina 132 laca de alumínio, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.

Cada comprimido revestido de 12 mg de Austedo^® (deutetrabenezina) contém:

12 mg de deutetrabenazina.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corantes azul de indigotina 132 laca de alumínio, amarelo crepúsculo, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.

As seguintes reações adversas ocorreram com a sobredosagem:

• Distonia aguda, crise oculogírica, náuseas e vômitos, sudorese, sedação, hipotensão, confusão, diarreia, alucinações, rubor e tremor.

Em caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorado em relação a quaisquer sinais ou sintomas de efeitos adversos e que seja administrado tratamento sintomático adequado, se necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico caso esteja tomando ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo os medicamentos isentos de prescrição médica.

Para os medicamentos listados abaixo é especialmente importante que você informe o seu médico o uso antes de iniciar Austedo^®:

• Inibidores fortes de CYP2D6 (como fluoxetina, paroxetina, bupropiona).
• Medicamentos que causam prolongamento do intervalo QTc.
• Reserpina.
• Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO).
• Medicamentos Neurolépticos.
• Álcool.
• Medicamentos sedativos.
• Tetrabenazina ou valbenazina.

Austedop ^® deve ser iniciado no dia após a descontinuação de tetrabenazina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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No programa de desenvolvimento clínico do TEV-50717, um total de 390 pacientes com discinesia tardia (DT) e um total de 23 pacientes com Síndrome de Tourette (ST) foram tratados com Deutetrabenazina (TEV-50717). Um total de 178 voluntários adultos saudáveis nos estudos de Fase 1 e um total de 136 indivíduos nos 3 estudos de biodisponibilidade/bioequivalência de Fase 1 recebeu doses únicas e/ou repetidas do TEV-50717. Um total de 121 pacientes com coreia associada com DH recebeu TEV-50717 nos estudos de Fase 3.

A evidência primária para suportar o benefício clínico do TEV-50717 é fornecida pelos resultados de 2 estudos de Fase 3:

O Estudo SD-809-C-15 (posteriormente referido como Estudo C-15 [Primeiro-DH]), um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de Fase 3 em pacientes adultos com coreia associada com DH e o Estudo SD-809-C-16 (posteriormente referido como Estudo C-16 [ARC-DH]), um estudo aberto, de 2 coortes, de segurança de longo prazo, de Fase 3 em pacientes adultos com coreia associada com DH.

Estudos de dose-resposta

Com base no programa de desenvolvimento clínico geral, incluindo segurança do paciente e farmacocinética, as recomendações de dose são conforme segue:

• A dose inicial é de 6 mg, uma vez ao dia e pode ser titulada ascendentemente semanalmente em incrementos de 6 mg por dia a uma dose diária máxima de 48 mg. A dose única máxima recomendada é de 24 mg.
• Doses diárias de 12 mg e maiores devem ser administradas em 2 doses divididas.
• TEV-50717 deve ser administrado com alimentos.
• A dose diária máxima de 48 mg de TEV-50717 é adequada para aqueles com CYPD6 funcional, bem como aqueles com função comprometida de CYP2D6, com base no impacto limitado da inibição de CYPD6.
• Estima-se que a concentração de pico mediana nos indivíduos com CYP2D6 comprometido recebendo TEV-50717 a 48 mg por dia produza um efeito no QTc que é abaixo de 10 ms.
• Prolongamento de QT clinicamente relevante pode ocorrer em alguns pacientes tratados com TEV-50717 que são metabolizadores fracos de CYP2D6 ou recebem a coadministração de um forte inibidor de CYP2D6.

Os estudos de dose única e de dose repetida no programa de farmacologia clínica de TEV-50717 demonstram que exposição equiparada por AUC a (α+β)-HTBZ total pode ser atingida com uma dose diária total de TEV-50717 que é aproximadamente metade da dose diária total de tetrabenazina. Dessa forma, uma dose de 12 mg de TEV-50717 fornece exposição (α+β)-HTBZ total que é comparável com aquela fornecida por tetrabenazina a 25 mg, conforme determinado a partir de modelos de regressão de valores de AUC de dose única e em estado estacionário. Com base nos dados combinados, a variação de dose proposta de TEV-50717 para tratamento da coreia associada com DH é de 6 mg a 48 mg por dia, administrados em até 2 doses divididas (máximo de 24 mg por dose) por dia.

Modelagem farmacocinética prevê adicionalmente que a exposição sistêmcia a (α+β)-HTBZ total após doses de TEV-50717 de < 48 mg por dia em indivíduos com um fenótipo de EM ou IM de CYP2D6 permanecerá dentro da variação de exposições aos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ correspondentes, fornecidos por tetrabenazina a 100 mg por dia. Devido ao efeito limitado de fenótipo comprometido de CYP2D6 no metabolismo de TEV-50717, com relação à tetrabenazina, a exposição aos metabólitos (α+β)-HTBZ total de TEV-50717 na dose diária de 48 mg também se enquadrará na variação de exposições de indivíduos com CYP2D6 comprometido, recebendo 100 mg de tetrabenazina por dia.

Estudo principal

SD-809-C-15 (First-HD)

Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado com Placebo, de SD-809 de Liberação Prolongada, para o Tratamento de Coreia Associada à Doença de Huntington.

Metodologia

Estudo de fase III randomizado, duplo cego, controlado com placebo, com grupos paralelos para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de SD-809 em pacientes adultos com Coreia Associada à Doença de Huntington. Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber SD-908 ou placebo. A randomização foi estratificada pela exposição prévia à tetrabenazina (anteriormente exposto versus não exposto anteriormente à tetrabenazina). Os pacientes foram titulados para uma dose ideal do medicamento do estudo durante uma fase de titulação de 8 semanas (durante a qual os ajustes de dose podem ser feitos até e incluindo a Semana 7) seguida por uma fase de manutenção de 4 semanas.

• Fase de Titulação (8 semanas): dose do medicamento do estudo ajustada semanalmente com incrementos de 6 mg/dia, com base no controle da coreia e na tolerabilidade; dose diária máxima total de 48 mg/dia (24 mg duas vezes por dia) em pacientes não administrados com um inibidor potente do CYP2D6, 36 mg/dia (18 mg duas vezes ao dia) em pacientes administrados com um inibidor potente do CYP2D6.
• Fase de Manutenção (4 semanas): continuação da dose de manutenção do medicamento do estudo; reduções de dose permitidas para eventos adversos.

Todos os pacientes e cuidadores interagiram semanalmente com o local clínico durante a fase de titulação, a fim de avaliar a segurança e estabelecer uma dose do medicamento do estudo que controlasse adequadamente a coreia e que fosse bem tolerada. O investigador, em consulta com o paciente e com o cuidador, determinava quando um nível adequado de controle da coreia era obtido e a dose de TEV-50717 pode ser aumentada semanalmente até que houvesse controle da coreia, até que o paciente apresentasse um evento adverso “clinicamente significativo” definido pelo protocolo ou até que a dose máxima permitida fosse obtida. Os pacientes continuaram recebendo esta dose ótima durante a fase de manutenção, com reduções de dose permitidas em caso de eventos adversos.

Os regimes de tratamento foram administrados uma vez ou duas vezes por dia, durante as refeições, com intervalos de aproximadamente 10 horas. A dose inicial foi TEV-50717 6 mg ou placebo. A dose diária máxima total de TEV-50717 foi de 48 mg por dia (24 mg duas vezes ao dia), exceto se o paciente estivesse recebendo um inibidor potente do CYP2D6 (por exemplo, paroxetina), caso em que a dose diária máxima total foi de 36 mg (18 mg duas vezes por dia). A dose do medicamento do estudo teria de ser ajustada semanalmente em incrementos de 6 mg por dia (TEV-50717 ou placebo) durante a fase de titulação e níveis de dose diária total de 12 mg e superiores foram administrados em duas doses divididas. O período de tratamento geral foi de 12 semanas. O período de tratamento foi seguido por uma suspensão de 1 semanas antes de uma visita de acompanhamento de segurança na semana 13.

• País(es) onde o estudo foi conduzido:
• O estudo foi conduzido em 34 centros localizados nos Estados Unidos e no Canadá.

Dosagem e via de administração do produto investigacional

Todos os regimes de tratamento foram administrados oralmente com alimentos. Uma dose diária de 6 mg de SD-809 foi administrada uma vez por dia pela manhã e doses diárias de SD-809 12 mg e superiores foram administradas duas vezes ao dia, com aproximadamente 10 horas de intervalo durante o dia.

Resultados

• Disposição dos Pacientes:
  • Ao todo, foram randomizados 90 pacientes entre os grupos de tratamento com TEV-50717 (N=45) ou placebo (N=45). A taxa de conclusão foi muito alta, sendo que 44 (97,8%) pacientes do grupo sob TEV-50717 e 43 (95,6%) pacientes do grupo tratado com placebo completaram a participação no estudo. Um paciente do grupo tratado com TEV-50717 foi retirado do estudo devido a um evento adverso. No grupo sob placebo, um paciente foi retirado do estudo devido a um evento adverso e um paciente foi retirado por decisão do Investigador (falta de eficácia).
• Desfecho Primário:
  • Mudança no Escore de Coreia Máxima Total (TMC) da Avaliação Basal até a Terapia de Manutenção. O desfecho primário de eficácia foi a mudança média no escore TMC da avaliação basal (média dos valores da triagem e dia 0) até a terapia de manutenção (média dos valores da semana 9 e semana 12). O escore de Coreia Máxima Total (TMC) é determinado a partir do Item 12 do Escore Motor Total da UHDRS (TMS) (a ser referido como TMS) e quantifica a coreia com base nas avaliações da face, área buco-oral-lingual, tronco e as 4 extremidades. O escore TMC é a soma dos escores de coreia nas sete regiões do corpo. O escore TMC é uma avaliação quantitativa da coreia, avaliada pelo médico, em que escores mais altos representam mais coreia.

O tratamento com TEV-50717 resultou em maior melhora estatisticamente significativa no escore TMC em comparação com placebo. Na análise de eficácia primária, a mudança média (DP) no escore TMC da avaliação basal até a terapia de manutenção foi de -4,42 (2,953) no grupo sob TEV-50717 comparado a - 1,93 (2,666) no grupo sob placebo (p<0,0001), uma diferença nas médias de -2,49 (intervalo de confiança [IC] 95%: -3,69, -1,29). Uma análise de apoio, com base na abordagem MMRM, também demonstrou significância estatística (p<0,0001). Aproximadamente 33% dos pacientes do grupo sob TEV-50717 apresentaram uma melhora no escore TMC de 6 unidades ou mais da avaliação basal até a terapia de manutenção, em comparação com 2% dos pacientes do grupo sob placebo.

A mudança para a esquerda da curva (em direção a uma melhoria maior) para os indivíduos no grupo SD-809 indica maior grau de melhora na pontuação da coreia nesses indivíduos em comparação com os indivíduos que receberam placebo.

• A eficácia demonstrada no desfecho primário foi apoiada pela eficácia dos três desfechos motores pré-especificados (análise exploratória):
  • TEV-50717 demonstrou melhora significativa no TMS, com uma melhora de 4,0 unidades em comparação com placebo (valor p nominal = 0,0023).
  • TEV-50717 demonstrou uma redução absoluta no TMC de 21 pontos percentuais com relação a placebo (valor p nominal <0,0001).
  • TEV-50717 demonstrou melhora significativa no TMC em uma avaliação da coreia por vídeo, avaliada de maneira independente, com uma melhora no TMC de 1,9 unidades em comparação com placebo (valor p nominal = 0,0005), apresentado no Estudo C-15 (First-HD).
• Mudança no Escore de Coreia Máxima Total ao Longo do Tempo:
  • A separação dos grupos começou na semana 4 e a diferença entre os grupos na mudança média a partir da avaliação basal foi significativa na semana 9 (valor p nominal = 0,0001) e na semana 12 (valor p nominal = 0,0041). O escore TMC retornou aos valores basais após a descontinuação do medicamento do estudo na semana 12. Não houve evidência de efeito rebote na coreia.
• Mudança Percentual no Escore de Coreia Máxima Total:
  • Os resultados desta análise de eficácia exploratória pré-especificada adicional são consistentes com os resultados da análise primária, uma vez que o grupo sob TEV-50717 teve uma melhora percentual significativamente maior no escore TMC em comparação com o grupo sob placebo. A mudança percentual média (DP) no escore TMC da avaliação basal até a terapia de manutenção foi de -36,97% (25,704) no grupo sob TEV-50717 comparado a -16,17% (19,646) no grupo sob placebo, uma diferença nas médias de -20,80 (IC 95%: [-30,47, -11,13], valor p nominal <0,0001).

Desfechos Secundários

Os desfechos secundários de eficácia foram analisados utilizando um procedimento de teste hierárquico. Se a análise primária fosse estatisticamente significativa (p<0,05), então o primeiro desfecho secundário chave teria de ser analisado, também ao nível de 5% de significância (bilateral). Se o primeiro desfecho secundário chave fosse estatisticamente significativo, então o segundo desfecho secundário chave teria de ser analisado da mesma maneira e assim por diante. Para qualquer análise que não fosse estatisticamente significativa, todas as análises subsequentes dos desfechos secundários chave eram exploratórios em vez de confirmatórios e os valores p eram nominais.

Proporção de Pacientes com Sucesso no Tratamento ao Final da Terapia conforme Avaliado pela Impressão Global de Mudança do Paciente

O PGIC é um questionário com um único item que pede ao paciente para avaliar os seus sintomas gerais da DH em visitas específicas após o início da terapia, utilizando uma Escala de Likert de 7 pontos, com respostas que variam de muitíssimo pior (-3) a muitíssimo melhor (+3), a fim de avaliar a resposta geral à terapia. Os pacientes foram perguntados, “Com relação aos seus sintomas gerais da doença de Huntington, como você se descreveria em comparação a imediatamente antes de iniciar o medicamento do estudo?” O sucesso do tratamento, de acordo com essa escala, foi definido como uma classificação de muito melhor ou muitíssimo melhor na semana 12. Os pacientes que tiveram resposta na semana 12 foram considerados como falhas no tratamento.

Um percentual maior estatística e clinicamente significativo de pacientes reportou sucesso no tratamento com TEV-50717 do que com placebo de acordo com o PGIC. O total de 23 (51,1%) pacientes do grupo sob TEV-50717 reportou sucesso no tratamento em comparação com 9 (20,0%) pacientes do grupo sob placebo (p=0,0020).

A separação entre os grupos de tratamento começou na semana 4 e obteve valor p nominal <0,05 na semana 9 (p=0,0008) que persistiu na semana 12 (p=0,0002).

Proporção de Pacientes com Sucesso no Tratamento ao Final da Terapia conforme avaliado pela Impressão Clínica Global de Mudança

O CGIC é um questionário com um único item que pede ao Investigador para avaliar os sintomas gerais da DH de um paciente em visitas específicas após o início da terapia, utilizando uma Escala de Likert de 7 pontos, com respostas que variam de muitíssimo pior (-3) a muitíssimo melhor (+3), a fim de avaliar a resposta geral à terapia. Os médicos foram perguntados, “Com relação aos sintomas gerais da doença de Huntington do paciente, como você descreveria o paciente em comparação a imediatamente antes de iniciar o medicamento do estudo?” O sucesso do tratamento, de acordo com essa escala, foi definido como uma classificação de muito melhor ou muitíssimo melhor na semana 12. Os pacientes para os quais não havia resposta CGIC na semana 12 foram considerados como falhas no tratamento.

Assim como para o PGIC, um percentual maior estatística e clinicamente significativo de pacientes reportou sucesso no tratamento com TEV-50717 do que com placebo de acordo com o CGIC. Os Investigadores avaliaram 19 (42,2%) pacientes do grupo sob TEV-50717 como tendo obtido sucesso no tratamento em comparação com 6 (13,3%) pacientes do grupo sob placebo (p=0,0022).

Mudança no Teste de Equilíbrio de Berg

Escores BBT mais altos indicam melhor equilíbrio. O BBT melhorou numericamente com TEV-50717 em comparação com placebo, embora a diferença não tenha sido clinicamente significativa (diferença nas médias 1,0, p=0,1415). Uma análise do BBT com base no escore TMC basal revelou que pacientes com coreia mais grave na avaliação basal tiveram uma melhora numericamente maior no BBT, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa (diferença nas médias 1,9, valor p nominal = 0,0789, Estudo C-15 [First-HD].

• Escore Motor Total: Eficácia Exploratória: O desfecho primário de eficácia, a mudança na coreia máxima, é um desfecho motor e os desfechos secundários de eficácia foram selecionados a fim de confirmar a relevância clínica da mudança na coreia. Três pontos finais motores adicionais também foram préespecificados. O TMS é o mais importante desses desfechos de eficácia adicionais porque os sintomas motores são uma característica central da DH e o comprometimento motor pode afetar adversamente a função. O TMS tem 31 itens que avaliam todos os domínios da disfunção motora em HD, incluindo coreia, distonia, início do movimento voluntário, marcha e equilíbrio. Os outros dois pontos finais de eficácia adicionais são baseados em coreia e incluem a mudança percentual da linha de base na coreia e a mudança absoluta na coreia com base em uma classificação de vídeo independente. O último foi feito para avaliar a coreia independente do viés potencial no local clínico, como o conhecimento dos eventos adversos ou eficácia de um sujeito.
• Mudança no Escore Motor Total da Avaliação Basal até a Terapia de Manutenção: O TMS diminuiu em ambos os grupos, com uma melhora significativamente maior com TEV-50717 em comparação com placebo. A mudança média (DP) no TMS da avaliação basal (média [DP] TEV- 50717: 34,06 [13,174]; placebo: 38,82 [15,162]) até a terapia de manutenção na População ITT foi de -7,35 (6,344) no grupo sob TEV-50717 em comparação com -3,36 (5,469) no grupo sob placebo (diferença nas médias de -3,99, valor p nominal = 0,0023). Em uma análise de apoio, com base na abordagem MMRM, o valor p nominal foi de 0,0014.
• Mudança nos Componentes Individuais do Escore Motor Total: O escore TMC é um subcomponente do TMS. A melhora no TMS (aproximadamente 4,0 unidades foi maior em magnitude do que a melhora de 2,5 unidades no escore de coreia. Para entender melhor a eficácia de TEV-50717 sobre esses sintomas motores, foi conduzida uma análise dos componentes individuais do TMS. Valores negativos indicam melhores resultados com TEV-50717.
• Título e código: Estudo SD-809-C-16, Estudo de Fase 3, Aberto, de Segurança em Longo Prazo, em Pacientes com Coreia Associada à Doença de Huntington.
• Metodologia: O Estudo C-16 (ARC-HD) foi um estudo de fase III, aberto, de braço único, concebido para avaliar a segurança e tolerabilidade em longo prazo de TEV-50717 em pacientes com coreia associada à DH.

Foram incluídas duas coortes no estudo, Rollover e Switch.

Coorte Rollover

Na Coorte Rollover os pacientes que completaram com sucesso o Estudo C-15 (First-HD), em que metade recebeu placebo e metade recebeu TEV-50717, e permaneceram para o tratamento aberto com TEV-50717 no Estudo C-16. Foi realizado um período de suspensão de uma semana do medicamento do estudo, com isso foi observado um retorno ao controle da coreia basal no Estudo C-15 (First-HD) após um período de suspensão de uma semana da terapia (semana 13). Dessa forma, os pacientes foram titulados de maneira orientada por resposta para uma dose ótima de TEV- 50717, começando com uma dose inicial de TEV-50717 de 6 mg administrada de manhã. A titulação da dose foi permitida até a semana 8 para obter a otimização da dose. Foram conduzidos ajustes adicionais da dose após a semana 8, se indicado clinicamente.

• Coorte Switch/Coorte de Transferência: Nesta coorte os pacientes estavam recebendo anteriormente doses estáveis de Xenazine^® e foram transferidos durante a noite para um regime de administração de TEV-50717 no Estudo C-16.

O objetivo da conversão da dose nos pacientes Switch foi avaliar a capacidade de TEV-50717 de manter o controle da coreia após a troca da terapia com Xenazine^®. No programa de desenvolvimento de Xenazine^®, a retirada de Xenazine® levou ao reaparecimento da coreia, tipicamente dentro de 3 dias (Frank et al., 2008). Se o controle da coreia não fosse mantido após a retirada de Xenazine^® e a introdução de TEV-50717 no dia 1 simultaneamente, era esperado que os escores de coreia aumentassem até o dia 3. Os pacientes incluídos na Coorte Switch teriam de estar em um regime estável de Xenazine^® que fornecesse benefício terapêutico para controle da coreia por pelo menos 8 semanas antes da triagem. Os pacientes Switch elegíveis foram convertidos durante a noite de seus regimes existentes com Xenazine^® para um regime com TEV-50717, o qual se previa fornecer uma exposição diária comparável aos metabólitos (α+β)-HTBZ totais em relação à dose anterior de Xenazine^®. Os pacientes teriam de continuar tomando o seu regime de Xenazine^® até a meia-noite do dia 0 e serem transferidos imediatamente na manhã seguinte (dia 1) para um regime de dose com AUC previsto como correspondente de TEV-50717, com base na dose diária total anterior de Xenazine^® do paciente. Os pacientes permaneceram na dose inicial de TEV-50717 até a semana 1. Após a visita da semana 1, que incluiu avaliações da segurança, tolerabilidade e controle da coreia basal, o Investigador pode ajustar a dose até a semana 4, a fim de otimizar o controle da coreia e a tolerabilidade; foram permitidos ajustes adicionais da dose após a semana 4, a critério do Investigador, e a maioria dos pacientes continuou com ajustes da dose até a semana 8.

• País(es) onde o estudo foi conduzido: O estudo foi conduzido em 37 centros localizados nos Estados Unidos, Canadá e Austrália.

Resultados:

• Características da população estudada: Dos 87 pacientes que completaram o estudo C-15 (First-HD), 83 pacientes optaram por participar da triagem para elegibilidade para a Coorte Rollover. Na conclusão do estudo, 119 pacientes receberam TEV-50717 e foram incluídos na População de Segurança, com 82 pacientes na Coorte Rollover e 37 pacientes na Coorte Switch.

Dos 82 pacientes da Coorte Rollover, 26 (31,7%) descontinuaram o estudo. Os motivos mais comuns para retirada do estudo, de acordo com o Formulário do Relatório de Caso de Conclusão do Estudo, foram eventos adversos (11 pacientes) e retirada de consentimento do paciente (7 pacientes). Todos os outros motivos para retirada foram reportados por ≤2 pacientes. Todas as retiradas devido a eventos adversos ocorreram após pelo menos 100 dias de participação no estudo.

Dos 37 pacientes da Coorte Switch, 12 (32,4%) descontinuaram o estudo. Na Coorte Switch, 4 pacientes foram retirados devido à necessidade de tomar medicações, o que poderia interferir nas medidas do estudo. Dois pacientes foram retirados porque seus cuidadores não poderiam mais participar. Todos os outros motivos para retirada, de acordo com o Formulário de Relatório de Caso de Conclusão do Estudo, incluindo eventos adversos (após 149 dias do tratamento do estudo), foram reportados por 1 paciente.

Resultados de Eficácia na Coorte Rollover:

• Mudança na Coreia Máxima Total na Coorte Rollover: Foram observadas reduções a partir da avaliação basal no escore TMC logo na semana 2 de titulação de TEV-50717, que persistiram até a semana 171 da terapia. Esses resultados são semelhantes aos observados para TEV-50717 da semana 2 até a semana 12 no estudo randomizado controlado com placebo.
• Mudança no Escore Motor Total na Coorte Rollover: Foram observadas reduções a partir da avaliação basal no escore TMC logo na semana 2 de titulação de TEV-50717, que persistiram até a semana 80 da terapia. Esses resultados são semelhantes aos observados para TEV-50717 da semana 2 até a semana 12 no estudo randomizado controlado com placebo C-15 (First-HD).
• Resultados de Eficácia na Coorte Switch: Os pacientes da Coorte Switch tinham de estar recebendo doses estáveis de Xenazine^® para o tratamento de coreia e que tivessem uma resposta terapêutica antes da inclusão. Eles foram transferidos, durante a noite, de Xenazine^® para um regime de dosagem de TEV-50717 com AUC correspondente previsto (aproximadamente metade da dose de Xenazine^® em miligrama) e mantidos nessa dose inicial até a semana 1. Não houve ajuste de dose durante a semana 1, exceto se indicado pelo médico devido à falta de controle da coreia. Esperou-se que a conversão da dose inicialmente mantivesse e potencialmente melhorasse o controle da coreia nesses pacientes. A revisão da dosagem para pacientes individuais revelou que nenhum paciente teve ajuste da dose durante a primeira semana da terapia com TEV-50717. Após a semana 1, foi permitido que os Investigadores ajustassem a dose de TEV-50717 para otimizar o controle da coreia.
• Mudança no Escore de Coreia Máxima Total da Avaliação Basal até a Semana 1 em Pacientes Individuais da Coorte Switch: A Figura abaixo apresenta os escores TMC para pacientes individuais da Coorte Switch na avaliação basal (média dos valores disponíveis das visitas de triagem e do dia 0) e na semana 1, após a conversão inicial de Xenazine^® para um regime com TEV-50717, a qual se previa fornecer AUC comparável dos metabólitos ativos circulantes ([α+β]-HTBZ). A maioria dos pacientes apresentou mudança mínima ou diminuição do escore TMC após a conversão de Xenazine^® para TEV-50717. As mudanças observadas estão dentro da variação normal de avaliações únicas da coreia.
• Mudança na Coreia Máxima Total na Coorte Switch: Na avaliação basal com Xenazine^® (dose média de 42,06 mg), o escore TMC era de 12,46. Na semana 1, após a troca noturna de Xenazine^® para um regime de dosagem com TEV-50717 que se previa fornecer exposição comparável (dose média de TEV-50717 de 20,3 mg) no dia 1, a maioria dos pacientes não apresentou piora do controle da coreia. Na semana 1, o escore TMC médio era de 11,76, com uma redução média (DP) a partir da avaliação basal no escore TMC de 0,72 (2,586) unidades.
• Ajuste da dose de TEV-50717 foi permitido após a semana 1. Na semana 4, a dose média de TEV- 50717 foi de 29,7 mg e a mudança média (DP) a partir da avaliação basal no escore TMC foi de -0,64 (3,027) unidades. Na semana 8 (dose média de 36,5 mg), o controle da coreia melhorou em 36 pacientes que chegaram a esse ponto no tempo, uma vez que a mudança média (DP) no TMC a partir da avaliação basal foi de -2,06 (3,253) unidades. O controle da coreia foi mantido até a semana 158. Havia 2 pacientes na avaliação da semana 171.
• Mudança no Escore Motor Total na Coorte Switch: Assim como para o escore TMC, o TMS foi mantido na semana 1, após a troca noturna de Xenazine^® para TEV-50717 no dia 1. O controle motor melhorou ou permaneceu por volta do valor basal até a semana 67 antes de piorar para além da avaliação basal.

Conclusões sobre Eficácia Clínica

A eficácia de TEV-50717 no tratamento de pacientes com coreia associada à DH foi investigada em dois estudos clínicos. Os dados principais para este Pedido de Registro são baseados no Estudo SD- 809-C-15, um estudo clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de TEV-50717. Como dado suporte foi apresentado o Estudo SD-809-C-16 (Estudo C-16 [ARC-HD]), um estudo de fase 3, aberto, de segurança em longo prazo. O Estudo SD-809-C-16 inclui duas coortes de pacientes, pacientes Rollover e Switch. Os pacientes Rollover participaram do Estudo C-15 (First-HD), em que metade recebeu placebo e metade recebeu TEV-50717, e permaneceram para o tratamento aberto com TEV-50717 no Estudo C-16 (ARC-HD). Os pacientes Switch estavam recebendo anteriormente doses estáveis de Xenazine^® e foram transferidos durante a noite para um regime de administração de TEV-50717, o qual se previa fornecer exposição comparável a metabólitos ativos circulantes. Esta coorte foi designada para avaliar a segurança e a manutenção do controle da coreia em pacientes transferidos de Xenazine^® para TEV-50717.

O benefício do TEV-50717 para reduzir a coreia nos pacientes com DH foi demonstrado no Estudo de Fase 3 C-15 (Primeiro-DH) adequado e bem tolerado. Dados de eficácia, durante as 12 semanas de tratamento nesse estudo, consistentemente demonstraram o benefício do tratamento de TEV-50717 nos desfechos primário e secundários múltiplos.

Resultados do estudo de longo prazo (Estudo C-16) dos pacientes com DH demonstram que a persistência da melhoria no TMC com TEV-50717 foi observada até a semana 145 nos pacientes de Transferência e até a semana 158 nos pacientes de Mudança. A magnitude da diminuição (melhoria) no escore de TMC foi consistente com os resultados do Estudo C-15 (Primeiro-DH) nos pontos no tempo correspondentes (até a semana 12). Diminuições da avaliação basal no escore médio de TMC foram observadas logo na semana 2 da titulação de TEV-50717 e persistiram até a semana 145 de terapia.

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

Doença de Huntington é um transtorno autossômico-dominante, neurodegenerativo fatal, caracterizado por sintomas motores, cognitivos e comportamentais progressivos que causam incapacidade profunda. A neuropatologia mais significativa na DH ocorre dentro da parte estriatal dos gânglios basais, na qual atrofia macroscópica é acompanhada por perda neuronal extensiva e astrogliose; ambas pioram com a progressão da doença (Reiner et al 2011).

A DH foi descrita inicialmente no século 19 por George Huntington, que identificou as características clínicas da doença e o padrão de transmissão familiar. Contudo, foi apenas em 1993 que a mutação gênica causadora da DH foi descoberta pelo consórcio organizado pela Hereditary Disease Foundation. Este grupo identificou uma expansão instável do tripleto CAG (citosina-adeni-na-guanina), na região codificante (exão 1) do gene HD (do inglês ‘Huntington’s disease’, também designado gene IT15 ou ‘Interesting Transcript 15’), que codifica a proteína huntingtina. A mutação resulta numa expansão de resíduos de glutamina localizados no terminal amínico da proteína huntingtina. A proteína mutante é expressa de forma ubíqua, em todo o organismo, porém a morte celular surge em áreas específicas do cérebro, particularmente no estriado e no córtex. Por outro lado, a huntingtina mutante é expressa durante toda a vida, mas, na maioria dos casos, o aparecimento dos primeiros sintomas surge apenas na idade adulta, entre os 35 e 50 anos de idade. A doença progride ao longo do tempo e torna-se fatal 15 a 20 anos após o aparecimento dos primeiros sintomas. Clinicamente, a DH caracteriza-se por coreia progressiva, declínio cognitivo e perturbações psiquiátricas.

Atualmente ainda não existe cura para a Doença de Huntington nem nenhuma estratégia para impedir a sua progressão. Os objetivos do tratamento são para retardar o aparecimento dos sintomas e manter o doente autônomo e ativo durante o maior período de tempo possível. Embora não existam tratamento modificador de doença, os medicamentos farmacológicos disponíveis muitas vezes oferecem alívio significativo dos sintomas e melhoram a qualidade de vida do paciente 4-7. No Brasil, não existe nenhum medicamento aprovado para a doença.

A tetrabenazina (Xenazine^®), um inibidor oral do VMAT2 com ação central, foi inicialmente aprovada no Reino Unido há mais de 35 anos para o tratamento de coreia, sendo aprovada nos EUA, União Europeia, Canadá, Austrália, Coreia do Sul, Japão e Taiwan como tratamento para coreia associada à DH. Ao inibir o VMAT2 no sistema nervoso central, a tetrabenazina esgota as monoaminas pré-sinápticas, incluindo a dopamina, e diminui a coreia em pacientes com DH. Embora a tetrabenazina tenha demonstrado eficácia, o rápido metabolismo dos metabólitos ativos circulantes (α- e β-di-hidrotetrabenazina total [(α + β) -HTBZ]) resulta em grandes flutuações plasmáticas e na necessidade de doses frequentes. Ou seja, tetrabenazina tem tolerabilidade ruim e um perfil de efeito colateral fraco devido a sua rápida absorção e metabolismo e meia-vida curta de metabólitos ativos alfa-dihidro-tetrabenazina (α-HTBZ) e beta-dihidrotetrabenazina (β-HTBZ). Todos os 22 metabólitos do TEV-50717 estão entre os 24 metabólitos de tetrabenazina.

Com intuito de suprir as limitações da tetrabenazina, foi desenvolvido SD-809 (Deutetrabenazina; d6- tetrabenazina), um inibidor do VMAT2 estruturalmente relacionado à tetrabenazina. Dois grupos trideuterometoxi (-OCD3) são instalados nas posições 9 e 10 durante a síntese do SD-809 em vez dos dois grupos metoxi (-OCH3) nas posições correspondentes na tetrabenazina. O deutério nessas posições confere vantagens metabólicas importantes, sem alterar a farmacologia.

O benefício do TEV-50717 para reduzir a coreia nos pacientes com DH foi demonstrado no Estudo de Fase 3 C-15 (Primeiro-DH) adequado e bem tolerado. Resultados do estudo de longo prazo (Estudo C-16) dos pacientes com DH mostram que a persistência da melhoria no TMC com TEV-50717 foi observada até a semana 145 nos pacientes de Transferência e até a semana 158 nos pacientes de Mudança.

Uma análise abrangente do banco de dados de segurança em 121 pacientes com coreia associada com DH, 390 pacientes com DT, 23 pacientes com ST e 314 voluntários adultos saudáveis demonstra que TEV-50717 é bem tolerado e tem um perfil de segurança favorável na população proposta. No geral, os perfis de evento adverso nos pacientes com DT e nos pacientes com DH foram consistentes um com o outro.

Diante disso, a Anvisa conclui que os dados foram suficientes para demonstrar que o medicamento Deutetrabenazina) possui um perfil benefício/risco favorável.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O mecanismo preciso pelo qual a Deutetrabenazina exerce seus efeitos no tratamento da coreia em pacientes com doença de Huntington é desconhecido, mas acredita- se estar relacionado ao efeito como um depletor reversível de monoaminas (como dopamina, serotonina, norepinefrina e histamina) a partir dos terminais nervosos. Os principais metabólitos circulantes (α-dihidro-tetrabenazina [HTBZ] e β-HTBZ) de Deutetrabenazina são inibidores reversíveis de VMAT2, resultando na captação diminuída de monoaminas nas vesículas sinápticas e depleção dos armazenamentos de monoaminas.

Tetrabenazina é um inibidor do transportador vesicular de monoamina, tipo 2 (VMAT2) no sistema nervoso central. Ao inibir o VMAT2 no sistema nervoso central, a tetrabenazina esgota as monoaminas pré-sinápticas, incluindo a dopamina, e diminui a coreia em pacientes com DH. Embora a tetrabenazina tenha demonstrado eficácia, o rápido metabolismo dos metabólitos ativos circulantes (α- e β-di-hidrotetrabenazina total [(α + β) -HTBZ]) resulta em grandes flutuações plasmáticas e na necessidade de doses frequentes. Ou seja, tetrabenazina tem tolerabilidade ruim e um perfil de efeito colateral fraco devido a sua rápida absorção e metabolismo e meia-vida curta de metabólitos ativos alfa-dihidro-tetrabenazina (α-HTBZ) e beta-dihidrotetrabenazina (β-HTBZ). Todos os 22 metabólitos do TEV-50717 estão entre os 24 metabólitos de tetrabenazina.

Com intuito de suprir as limitações da tetrabenazina, foi desenvolvido SD-809 (Deutetrabenazina; d6- tetrabenazina), um inibidor do VMAT2 estruturalmente relacionado à tetrabenazina. Dois grupos trideuterometoxi (-OCD3) são instalados nas posições 9 e 10 durante a síntese do SD-809 em vez dos dois grupos metoxi (-OCH3) nas posições correspondentes na tetrabenazina. O deutério nessas posições confere vantagens metabólicas importantes, sem alterar a farmacologia.

Farmacocinética

Absorção

O tmáx mediano de (α+β)-HTBZ total deuterado ocorreu em 3 a 4 horas após a administração de TEV-50717

A farmacocinética de (α+β)-HTBZ total é linear e proporcional à dose de TEV-50717 após doses únicas de 6 a 24 mg e após doses repetidas de 7,5 mg a 22,5 mg BID. Após administração de doses únicas de TEV50717, AUC0-∞ média e Cmáx média dos metabólitos individuais e (α+β)-HTBZ total de TEV-50717 aumentaram em uma maneira proporcional à dose.

Após a dosagem com TEV-50717 ou tetrabenazina, concentrações plasmáticas de 10-ODM-β-HTBZ foram baixas e transitórias e concentrações plasmáticas de 10-ODM-α-HTBZ não puderam ser quantificadas em nenhum indivíduo. No geral, há menos exposição aos metabólitos de ODM detectáveis após a administração de TEV-50717 do que após a administração de tetrabenazina.

A administração de TEV-50717 após consumo de uma refeição com alto teor de gordura, alto teor de calorias resultou em valores de Cmáx maiores e mais consistentes para os metabólitos de HTBZ, em comparação com dosagem no estado em jejum, embora exposição geral (AUC) tenha sido semelhante nos estados alimentado e em jejum. Um estudo separado demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos para (α+β)- HTBZ total não são sensíveis à composição de refeição.

Distribuição

O volume de distribuição médio (Vc/F) dos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ de Deutetrabenazina é de aproximadamente 500 L e 730 L, respectivamente.

A ligação proteica in vitro de tetrabenazina, α-HTBZ e β-HTBZ foi examinada no plasma humano para concentrações variando de 50 a 200 ng/mL. A ligação de tetrabenazina variou de 82% a 85%, a ligação de α-HTBZ variou de 60% a 68% e a ligação de β-HTBZ variou de 59% a 63%.

Metabolismo

Os metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ ativos circulantes tanto de TEV-50717 quanto de tetrabenazina são metabolizados principalmente pelo citocromo P450 (CYP) 2D6 para produzir os metabólitos O-desmetilados. Como consequência da colocação do deutério no TEV-50717, a taxa na qual CYP2D6 forma os metabólitos de O-desmetil (ODM) de TEV-50717 é reduzida com relação à taxa na qual CYP2D6 forma os metabólitos de ODM não deuterados de tetrabenazina. Isso resulta nas meias-vidas circulantes mais longas (t1/2) de α-HTBZ e β-HTBZ após a administração de TEV-50717 em comparação com tetrabenzina. A t1/2 mais longa dos metabólitos de HTBZ permite que o TEV-50717 seja administrado em dose diária total menor e menos frequentemente com relação à tetrabenazina para atingir exposição sistêmica comparável e concentração máxima observada menor (Cmáx).

A deuteração não altera qualitativamente a via metabólica de TEV-50717 com relação àquela de tetrabenazina. Os 22 metabólitos identificados do TEV-50717 também estão entre os 24 metabólitos identificados de tetrabenazina.

Concentrações plasmáticas tanto de TEV-50717 quanto de tetrabenazina foram baixas e transitórias, indicando conversão rápida e extensiva do medicamento original aos metabólitos.

Eliminação

Recuperação de radioatividade total foi semelhante para [14C]-TEV-50717 a 25 mg (média de 92,2%) e [14C]-tetrabenazina a 25 mg (média de 91,4%). A maioria (> 80%) da radioatividade foi recuperada na urina, indicando que a depuração renal é a principal via de eliminação tanto para TEV-50717 quanto para tetrabenazina.

A maioria da radioatividade na urina foi recuperada dentro de 48 horas após a dosagem. Após administração de doses únicas de TEV-50717 a 7,5 mg, TEV-50717 a 15 mg ou TEV- 50717 a 22,5 mg, a t1/2 de eliminação terminal média dos metabólitos (α+β)-HTBZ total de TEV-50717 foi elevada em 29% a 50% com relação àquele de tetrabenazina a 25 mg. No estado estacionário após administração de doses únicas de TEV-50717 a 7,5 mg, TEV- 50717 a 15 mg ou TEV-50717 a 22,5 mg, a t1/2 de eliminação terminal média dos metabólitos (α+β)-HTBZ total de TEV-50717 foi elevada em 39% a 51% com relação àquele de tetrabenazina a 25 mg.

A t1/2 de eliminação terminal média dos metabólitos (α+β)-HTBZ total de TEV-50717 foi aproximadamente 30% a 50% mais longa com relação aos metabólitos (α+β)- HTBZ total de tetrabenazina (7,2 a 8,4 horas versus 5,6 horas).

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

Populações especiais

Peso corporal

Com relação ao peso corporal, os valores típicos de CL/F e volume de distribuição central aparente (Vc/F) de α-HTBZ em indivíduos com um peso corporal mediano de 80,4 kg (isto é, em pacientes com DT) foram 11% e 15% maiores, respectivamente, do que os valores típicos em indivíduos com um peso corporal 90o de 70 kg.

Aumentos nos valores típicos de CL/F e Vc/F de β-HTBZ em indivíduos com um peso corporal mediano de 80,4 kg foram semelhantes (isto é, 12% e 20%, respectivamente) àqueles observados com o metabólito α-HTBZ e 39% e 73%, respectivamente, com base no 90o percentil de peso corporal em pacientes com DT (isto é, 105,92 kg).

Diferente do peso corporal e da função de CYP2D6, nenhuma tendência foi observada entre CL/F ou Vc/F e covariantes demográficas (isto é, idade, sexo, depuração de creatinina) ou medidas de segurança (isto é, bilirrubina, tempo de protrombina). O efeito da raça nos parâmetros farmacocinéticos não pôde ser avaliado devido à homogeneidade da população.

Nos indivíduos com a função comprometida de CYP2D6, a dose diária de tetrabenazina é restrita a 50 mg por dia ou 50% da dose diária máxima recomendada, para limitar o risco de superexpressão a (α+β)-HTBZ total. Em contraste, em indivíduos com função comprometida de CYP2D6, prevê-se que TEV-50717 a 48 mg/dia (100% da dose diária máxima recomendada) produza valores de AUC0-24 medianos que se enquadram na variação de exposição de tetrabenazina a 50 mg/dia em indivíduos com função comprometida de CYP2D6 (Relatório SD-809-CLN-076).

Interação farmacocinética

Inibidor de CYP2D6 (paroxetina)

O estudo SD-809-C-08 avaliou a interação medicamentosa de SD-809 ER e doses repetidas de paroxetina (inibidor potente de CYP2D6). Este estudo incluiu pacientes com fenótipo de metabolizador extensivo (EM) ou metabolizador intermediário (IM) de CYP2D6. Observou-se que quando o TEV-50717 foi administrado na presença de paroxetina em estado estacionário (um forte inibidor de CYP2D6), exposição sistêmica (AUC) aos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ ativos foi aproximadamente 1,85 vez e 6,5 vezes maior, respectivamente. O impacto da dosagem com paroxetina foi menor com TEV-50717 do que relatado para tetrabenazina em um estudo de interação medicamentosa (DDI) de paroxetina de desenho muito semelhante (3 vezes e 9 vezes maior). A t1/2 prolongada tanto de α-HTBZ quanto β-HTBZ na presença de paroxetina em estado estacionário foi associada com exposição sistêmica média reduzida (área sob a curva de concentração plasmática-tempo do momento 0 ao momento da última concentração mensurável [AUC0-t]) aos seus metabólitos de ODM correspondentes detectáveis (diminuições de 26% a 68%). Concentrações plasmáticas de α-HTBZ e β-HTBZ foram maiores após administração concomitante do TEV-50717 e paroxetina em comparação com TEV-50717 isolado. Na presença de paroxetina, Cmáx de α-HTBZ e β-HTBZ foram 1,2 vez e 2,2 vezes maior, respectivamente.

Modelagem farmacocinética inicial previu que uma dose total máxima de TEV-50717 a 48 mg por dia, exposições a (α+β)-HTBZ total em indivíduos com um fenótipo de EM ou IM de CYP2D6 permaneceriam dentro da variação fornecida por uma dose total máxima de tetrabenazina a 100 mg por dia. A modelagem farmacocinética também previu que uma dose total de TEV-50717 a 36 mg por dia (75% da dose clínica máxima proposta) em indivíduos com um fenótipo de PM de CYP2D6 ou que estavam tomando um forte inibidor de CYP2D6 concomitante resultaria na exposição a (α+β)-HTBZ total comparável com aquela fornecida por uma dose diária total de tetrabenazina a 50 mg por dia em indivíduos com um fenótipo de PM de CYP2D6.

Farmacodinâmica

Farmacologia primária

A Deutetrabenazina sofre metabolismo hepático extensivo pela carbonil reductase. Os metabólitos de dihidro resultantes (alfa-dihidro-tetrabenazina [α-HTBZ] e beta-dihidrotetrabenazina [β-HTBZ] deuterados e não deuterados) potencialmente inibem o VMAT2 no sistema nervoso central. Essa inibição resulta na depleção de dopamina nos neurônios pré-sinápticos e, dessa forma, medeia a atividade in vivo de TEV-50717 para o tratamento de coreia associada com DH. Estudos in vitro de VMAT2, que são os alvos farmacológicos primários do TEV-50717 e tetrabenazina com relação a sua atividade terapêutica, indicaram que os metabólitos de HTBZ de ambos os compostos inibiram a ligação de VMAT2 com potência semelhante.

Farmacologia secundária

Os efeitos do TEV-50717 no intervalo QT foram avaliados em um estudo de QT usando doses de 12 mg e de 24 mg (Estudo SD-809-C-21). Para comparação, o efeito de uma dose de 50 mg de tetrabenazina, a dose mais alta avaliada no estudo de QT de tetrabenazina (Informações de Prescrição dos EUA de Xenazine^® de 2018), também foi avaliado no Estudo SD-809-C-21. Previu-se que a dose de 24 mg do TEV-50717 fornece uma exposição sistêmica comparável (AUC) com uma dose de 50 mg de tetrabenazina, mas com valores de Cmáx menores.

Neste estudo que também incluiu um grupo de tratamento com tetrabenazina e moxifloxacina como controle ativo, demonstrou que a dose de TEV-50717 máxima proposta de 24 mg não teve efeito clinicamente significativo na repolarização cardíaca (alteração ajustada por placebo, equiparada por tempo máximo média [intervalo de confiança de 90% (IC)] da avaliação basal de 4,5 [2,4, 6,5] ms) enquanto que uma dose de 50 mg equiparada por área sob a curva de concentração plasmática-tempo do momento 0 ao infinito (AUC0-∞) de tetrabenazina teve um efeito no intervalo QT corrigido com relação à frequência cardíaca (correção de Fridericia) (QTcF).

Embora não tenha havido nenhuma prolongação de QTc clinicamente significativa observada nos estudos de Fase 3 em doses maiores, os efeitos no QTc foram apenas estudados até 24 mg no estudo de Fase 1 bem controlado. Uma prolongação de QT clinicamente relevante pode ocorrer em alguns pacientes tratados com TEV-50717 que são metabolizadores fracos de CYP2D6 ou recebem a coadministração de um forte inibidor de CYP2D6.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

Os resultados combinados da farmacologia clínica e dos programas de desenvolvimento de biofarmacêutica do TEV-50717 estabelecem que a colocação do deutério no TEV-50717 resulta em um perfil farmacocinético melhorado, com concentrações de pico e flutuações de pico a nadir reduzidas, bem como uma t1/2 mais longa para os metabólitos ativos α-HTBZ e β-HTBZ.

Nenhuma prolongação do intervalo QT clinicamente significativa ou outras preocupações de segurança relacionadas à farmacocinética aparentes foi observada. Previu-se também que concentrações plasmáticas de pico médias derivadas da análise farmacocinética da população para pacientes com DH com função comprometida de CYP2D6 produzam alterações de QTcF menores do que 10 ms. Exposição sistêmica aos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ ativos de TEV-50717 aumenta na presença de paroxetina em estado estacionário (um forte inibidor de CYP2D6) com relação ao tratamento com TEV-50717 isolado, mas a uma extensão menor do que quando tetrabenazina é administrada na presença de paroxetina em estado estacionário. A deuteração, dessa forma, reduz o impacto da função comprometida de CYP2D6, se o comprometimento resultar de fenótipo ou do uso de um forte inibidor de CYP2D6 concomitante, eliminando a necessidade de genotipagem de CYP2D6 antes do tratamento com TEV-50717.

Conclusões sobre Segurança Clínica

A avaliação de segurança do medicamento Deutetrabenazina foi apoiada pelos dados de 121 pacientes com coreia associada com DH, 390 pacientes com DT, 23 pacientes com ST e 314 voluntários adultos saudáveis, esses dados demonstraram que TEV-50717 é bem tolerado e tem um perfil de segurança favorável na população proposta.

No Estudo pivô de DH C-15 (Primeiro-DH), a frequência dos eventos adversos gerais e eventos adversos nos sistemas corporais neurológicos e psiquiátricos foi semelhante entre TEV-50717 e placebo. Apenas sonolência, diarreia, boca seca e fadiga foram mais frequentes no grupo de TEV-50717 do que no grupo de placebo (durante os períodos de tratamento e de acompanhamento), mas a diferença do medicamentoplacebo foi pequena e esses eventos foram leves a moderados e comumente resolveram-se sem redução da dose. Apenas 6,7% dos pacientes tratados com TEV-50717 apresentaram eventos adversos levando à redução da dose no Estudo pivotal C-15 (Primeiro-DH). EAIRs permitem comparações de eventos adversos entre os estudos com diferentes períodos de exposição. Essa análise demonstrou taxas semelhantes entre o Estudo C-16 (ARC-DH; estudo de segurança de longo prazo nos pacientes com DH) e Estudo C-15 (Primeiro-DH) para eventos adversos gerais, eventos adversos graves e eventos adversos severos, bem como eventos adversos levando à redução de dose, suspensão de dose e retirada. Uma análise de EAIR também foi realizada para os eventos adversos mais comuns e eventos adversos característicos da classe farmacológica. No geral, EAIRs foram comparáveis ou menores no Estudo C-16 (ARC-DH) versus Estudo C-15 (Primeiro-DH).

As taxas de incidência geral de eventos adversos e as taxas de incidência de eventos adversos comuns relacionados à classe em pacientes com coreia associada com DH que foram tratados com TEV-50717 foram geralmente menores do que as taxas de incidência destes eventos relatadas em estudos.

Austedo^® (deutetrabenazina) deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), em sua embalagem original e protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 60 dias.

Características físicas e organolépticas

• 6 mg: comprimidos redondos, revestidos em roxo, com "SD" sobre "6" impressos em preto de um lado.
• 9 mg: comprimidos redondos, revestidos em azul, com "SD" sobre "9" impressos em preto de um lado.
• 12 mg: comprimidos redondos, revestidos em bege, com "SD" sobre "12" impressos em preto de um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia atentamente esta bula antes de começar a tomar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

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MS n°: 1.5573.0058

Farm. Resp.:
Fernanda de Carvalho Ferreira Manfredini
CRF-SP n°: 61.972

Fabricado por:
Anesta LLC
Utah - Estados Unidos.

Importado por:
Teva Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935 – Prédio B – 1º Andar
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