Beleodaq 500mg, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso

Não tome Beleodaq^®:

• Se tem alergia ao belinostate ou a qualquer outro componente deste medicamento.

• Beleodaq^® será administrado em você através de infusão intravenosa (IV) nas veias, usualmente durante 30 minutos; 
• Beleodaq^® será administrado uma vez ao dia nos Dias 1 até 5 de um ciclo de 21 dias de tratamento.
• Exames de sangue devem ser feitos regularmente antes e durante o tratamento com Beleodaq^®;
• Seu médico pode alterar a dose do Beleodaq^®, quando você receber seu tratamento, ou parar o tratamento se você apresentar algumas reações adversas enquanto estiver tomando Beleodaq^®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Beleodaq^® deve ser administrado somente por um profissional de saúde (médico ou enfermeiro). No entanto, se uma dose for esquecida, por favor, informe o profissional de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o tratamento com Beleodaq^®, fale com seu médico sobre todo seu quadro clínico, isto inclui se você:

• Tem uma infecção;
• Fez alguma quimioterapia;
• Tem problema renal ou no fígado;
• Apresentar náuseas, vômito ou diarreia.

Gravidez

Se estiver grávida, se acha que está grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento. Beleodaq^® pode causar algum dano ao bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Não há dados disponíveis se Beleodaq^® passa para o leite materno. Você e seu médico devem decidir se você pode fazer o tratamento com Beleodaq^® ou amamentar. Você não deve fazer ambos.

Crianças e adolescentes

Não há dados disponíveis sobre o uso de Beleodaq^® em crianças.

Beleodaq^® pode causar reações adversas graves que incluem:

• Diminuição da contagem de células do sangue.
  Seu médico deve fazer exames de sangue em você para verificar a contagem sanguínea durante todo o tratamento com Beleodaq^®:
  • Diminuição da contagem de plaquetas, que pode causar sangramento inesperado ou hematomas em sua pele;
  • Diminuição da contagem dos glóbulos vermelhos, que pode levar a fraqueza, cansaço, ou se sentir cansaço facilmente, palidez ou sentir falta de ar;
  • Diminuição na contagem dos glóbulos brancos podendo levar a infecção, o que pode ser grave.
• Infecções graves:
  • Pacientes em tratamento com Beleodaq^® podem desenvolver infecções graves que podem as vezes levar a morte. Você pode ter um maior risco para a vida se você já fez quimioterapia no passado. Converse com seu médico imediatamente se você tiver algum dos seguintes sinais ou sintomas de uma infecção: febre, sintomas gripais, tosse, falta de ar, ardor ao urinar, dores musculares ou piora dos problemas da pele.
• Problemas no fígado:
  • Beleodaq^® pode causar problemas no fígado o que pode levar a morte. Seu médico fará exames de sangue durante o seu tratamento com Beleodaq^® para verificar problemas no fígado. Converse com seu médico imediatamente se você tiver algum dos seguintes sinais ou sintomas de problemas no fígado: pele ou parte branca dos seus olhos amarelada (icterícia), urina escura, coceira, ou dores na região do estômago do lado direito.
• Síndrome de Lise Tumoral (SLT). A SLT é causada pela rápida destruição das células cancerígenas. Seu médico deverá avaliar você para SLT durante o tratamento com Beleodaq^®.
• Náuseas, vômito e diarreia são comuns com Beleodaq^® e podem algumas vezes ser grave. Fale com seu médico se você apresentar náusea, vômito ou diarreia.

Reações Adversas comuns

• Fadiga, febre e diminuição da contagem de glóbulos vermelhos do sangue.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para solução Injetável 500 mg

Cartucho contendo 1 frasco-ampola de 30 mL contendo pó liofilizado para solução injetável.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de 30 mL contém:

500 mg de belinostate.

Excipiente: l-arginina.

Em caso de administração de uma quantidade de medicamento maior do que a prescrita, você deve contatar imediatamente o médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Fale com seu médico sobre todos os medicamentos que você estiver tomando, isto inclui medicamentos com prescrição, sem prescrição, vitaminas e fitoterápicos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Linfoma de células T periférico (PTCL) refratário ou recidivado

Em um estudo internacional aberto, braço único, não randomizado, conduzido em 62 centros, 129 pacientes com PTCL refratário ou recidivado foram tratados com Belinostate 1000 mg/m², administrado por 30 minutos via infusão intravenosa, uma vez ao dia, nos dias 1-5 de um ciclo de 21 dias. 120 pacientes apresentaram PTCL histologicamente confirmado pela revisão central avaliável para eficácia. Os pacientes foram tratados em ciclos repetidos a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade não aceitável.

A eficácia foi mensurada usando a taxa de resposta (resposta completa ou parcial) avaliada por um comitê revisor independente (CRI) usando um Critério de Trabalho Internacional (International Workshop Criteria - IWC) (Cheson 2007). As avaliações das repostas foram analisadas a cada 6 semanas nos primeiros 12 meses, e então a cada 12 semanas até 2 anos após o início do tratamento do estudo. A duração da resposta foi medida desde o primeiro dia de resposta documentada à progressão da doença ou morte. A resposta e progressão da doença foram avaliadas pelo CRI usando o IWC.

Tabela 1: Características iniciais dos pacientes (População PTCL)

Características	Pacientes avaliados (N=120)
Idade (anos)
Mediana (intervalo)	64 (29-81)
Sexo, %
Masculino	52
Feminino	48
Raça, %
Branco	88
Negro	6
Asiático	3
Latino	3
Outros	2
Subtipo PTCL baseado no diagnóstico Central, %
PTCL não especificado (NOS)	64
Linfoma de células T angioimunoblástico (AITL)	18
Linfoma anaplásico de células grandes ALK-1 negativo (ALCL)	11
Outros	7
Contagem inicial de plaquetas, %
≥100.000/µL	83
<100.000/µL	17
Escala de Performance ECOG, %
0	34
1	43
2	22
3	1
Tempo médio (meses) desde o diagnóstico inicial de PTCL (intervalo)	12 (2,6 – 266,4)
Número médio de Terapias Sistêmicas Anteriores (intervalo)	2 (1-8)

Em todos os pacientes avaliados (N=120) tratados com Belinostate, a taxa de resposta global pela revisão central usando IWC foi 25,8% (n=31) (tabela 2) com taxas de 23,4% para PTCL, PTCL não especificado e 45,5% para Linfoma de células T angioimunoblástico, os dois maiores subtipos recrutados.

Tabela 2: Análise da resposta pela Avaliação Central usando IWC em pacientes com PTCL recidivado ou refratário

	Pacientes Avaliados (N=120)
Taxa de resposta	n (%)	(95% IC)
RC + RP	31 (25,8)	18,3-34,6
RC	13 (10,8)	5,9-17,8
RP	18 (15,0)	9,1 – 22,7

RC = resposta completa.
RP = reposta parcial.
IC = intervalo de confiança.

A duração mediana da resposta baseada nos primeiros dados de reposta à progressão da doença ou morte foi 8,4 meses (IC 95%: 4,5 – 29,4). Dos respondedores, o tempo mediano de resposta foi de 5,6 semanas (intervalo 4,3 – 50,4 semanas). Nove pacientes (7,5%) foram capazes de prosseguir para um transplante de células tronco após tratamento com Belinostate.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Belinostate é um inibidor de histona deacetilase (HDAC). HDACs catalisam a remoção dos grupos acetil dos resíduos de lisina das histonas e algumas proteínas não histonas. In vitro, Belinostate causou acúmulo das histonas acetiladas e outras proteínas, induzindo a inibição do ciclo celular e/ou apoptose de algumas células transformadas. O Belinostate mostrou citotoxicidade preferencialmente em relação às células tumorais quando comparado às células normais. Belinostate inibiu a atividade enzimática das histonas deacetilases nas concentrações nanomolares (<250 nM).

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia cardíaca

Estudos clínicos múltiplos foram conduzidos com Belinostate, em muitos dos quais dados do eletrocardiograma foram coletados e analisados por um laboratório central. Análises dos eletrocardiogramas clínicos e dados da concentração plasmática do Belinostate demonstraram nenhum efeito significativo de Belinostate na repolarização cardíaca. Nenhuma das pesquisas mostrou qualquer alteração clinicamente significativa causada pelo Belinostate na frequência cardíaca, duração PR ou QRS como medida do estado autônomo, condução átrio-ventricular ou depolarização; não há nenhum caso de Torsades de Pointes.

Farmacocinética

As características farmacocinéticas do Belinostate foram analisadas de um pool de dados dos estudos clínicos fase1/2 que usaram doses de Belinostate de 150 a 1200 mg/m2 . O clearance plasmático médio total e a meia vida de eliminação foram 1240 mL/min e 1,1 horas, respectivamente. O clearance total aproximase da média do fluxo hepático sanguíneo (1500 mL/min), sugerindo alta extração hepática (clearance dependente do fluxo).

Distribuição

O volume médio de distribuição do Belinostate aproxima-se da água corporal total, indicando que o Belinostate tem limitada distribuição dos tecidos do corpo. Estudos plasmáticos in vitro mostraram que entre 92,9% e 95,8% de Belinostate está ligado à proteína em um ensaio de diálise de equilíbrio, e foi independente das concentrações plasmáticas de 500 a 25.000 ng/mL.

Eliminação

Metabolismo

O Belinostate é primeiramente metabolizado pela UGT1A1 hepática. Espera-se que potentes inibidores de UGT1A1 aumentem a exposição do Belinostate. O Belinostate também sofre metabolismo hepático pelas enzimas do CYP2A6, CYP2C9 e CYP3A4 para formar Belinostate amida e Belinostate ácido. As enzimas responsáveis pela formação do metil Belinostate e ácido 3-(anilino sulfonil)-benzenocarboxílico, (3-ASBA) não são conhecidas.

Excreção

Após um dose única de Belinostate marcado com [ 14C] (100µCi, 1500 mg) administrada por infusão intravenosa por 30 minutos em pacientes com malignidade recorrente ou progressiva (N=6), a excreção fetal foi responsável por uma média (±DP) de 9,7% (± 6,5%) da dose de Belinostate radioativo administrada durante 168 horas. A média (±DP) da dose de Belinostate radioativo administrada que foi excretada na urina durante 168 horas foi de 84,8% (± 9,8%), dos quais o Belinostate não alterado representou somente 1,7%.

Estudos de interação do fármaco

Estudos in vitro demonstraram que o Belinostate e seus metabólitos (incluindo Belinostate glucuronida, Belinostate amida, metil Belinostate) inibiram atividades metabólicas de CYP2C8 e CYP2C9. Outros metabólitos (3-ASBA e Belinostate ácido) inibiram CYP2C8.

Em pacientes oncológicos, a administração concomitante de Belinostate (1.000 mg/m²) e varfarina (5 mg), um substrato conhecido de CYP2C9, não aumentou o AUC ou C_max da varfarina R- ou S-.

O Belinostate é provavelmente um substrato da glicoproteína (P-gp), mas é improvável que iniba a P-gp.

Farmacogenômica

A atividade UGT1A1 é reduzida em indivíduos com polimorfismo genético que leva a redução da atividade enzimática, como o polimorfismo UGT1A1*28. Aproximadamente 20% da população negra, 10% branca, e 2% asiática são homozigotos para o alelo UGT1A1*28. Adicionalmente a redução da função dos alelos pode ser mais prevalente em populações específicas.

Uma vez que o Belinostate é primeiramente (80-90%) metabolizado pela UGT1A1, o clearance do Belinostate pode ser diminuído em pacientes que tem atividade de UGT1A1 reduzida (por exemplo, pacientes com alelo UGT1A1*28). Reduzir a dose inicial de Belinostate para 750 mg/m2 em pacientes conhecidos por serem homozigotos para o alelo UGT1A1*28, para minimizar as toxicidades limitantes da dose.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Danos na Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com Belinostate.

O Belinostate foi genotóxico no ensaio de mutação reversa bacteriana (Ensaio Ames), ensaio mutagênico in vitro em linfomas de camundongo e ensaio in vivo em micronúcleos de rato.

Belinostate pode prejudicar a fertilidade masculina. Não foram conduzidos estudos de fertilidade usando Belinostate. Entretanto, os efeitos de Belinostate nos órgãos reprodutores masculinos observados durante 24 semanas de doses repetidas em estudo toxicológico em cachorros incluíram redução de peso dos órgãos dos testículos/epidídimos que se correlacionou com um atraso da maturação testicular.

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (Temperatura até 25°C). Proteger da luz.

Manter na embalagem original até o momento do uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Beleodaq^® é apresentado em frascos-ampola contendo um pó liofilizado amarelo contendo 500 mg de belinostate.

Beleodaq^® é destinado à administração intravenosa após reconstituição com 9 mL de água para injeção. A solução reconstituída é ainda dissolvida em 250 mL de cloreto de sódio 0,9% antes da infusão.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S – 1.3900.0002

Farm. Resp.:
Cintia Sakaguti
CRF – SP n⸰ 31875

Fabricado por:
Cenexi – Laboratoires Thissen SA
Braine L’Alleud – Bélgica

Embalado por:
AndersonBrecon Inc.
dba PCI of Illinois EUA

Importado por:
Pint Pharma Produtos Medico-Hospitalares e Farmacêuticos Ltda
Rua Trindade, 125, Bloco 03, Jardim Margarida
CEP 06730-000, Vargem Grande Paulista – SP
CNPJ nº 21.896.000/0001-91

SAC
0800 306 06 86
sac.brasil@pint-pharma.com

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.