Bula do Beriate P

Beriate^® P é produzido de plasma humano (esta é a parte líquida do sangue) e contém fator VIII de coagulação. É indicado para prevenir ou interromper sangramentos causados pela falta do fator VIII de coagulação (hemofilia A) no sangue. Este produto pode ser usado no tratamento da deficiência adquirida do fator VIII de coagulação.

O fator VIII de coagulação está envolvido na coagulação sanguínea. A falta de fator VIII de coagulação significa que o sangue não coagula tão rápido quanto deveria, então há uma tendência maior a sangramentos. A reposição do fator VIII de coagulação com Beriate^® P irá reparar os mecanismos de coagulação temporariamente.

Se você possui alergia (hipersensibilidade) ao fator VIII de coagulação ou a qualquer um dos excipientes da fórmula.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da hemofilia.

Para uso intravenoso.

Reconstituir o produto como descrito no subitem Reconstituição. A preparação deve chegar à temperatura ambiente ou corporal antes da administração. A injeção ou infusão devem ser realizadas lentamente por via intravenosa a uma velocidade em que o paciente se sinta confortável. A velocidade da injeção ou da infusão não deve exceder 2 mL por minuto.

O paciente deve ser observado quanto a qualquer reação imediata. Se ocorrer alguma reação que possa estar relacionada com a administração de Beriate^® P , a velocidade de infusão deve ser reduzida ou a infusão interrompida, conforme o estado clínico do paciente.

Instruções gerais

A solução deve ser límpida ou levemente opalescente. Ocasionalmente, alguns flocos ou partículas podem aparecer no frasco. O filtro incluído no “Mix2Vial” remove estas partículas. Esta filtração não afeta os cálculos de dosagem. Após a filtração e aspiração do produto reconstituído na seringa, o produto na seringa deve ser inspecionado visualmente quanto à presença de partículas ou alteração de cor antes da aplicação. Não devem ser utilizadas soluções turvas ou que apresentem resíduos na seringa (depósitos / partículas).

Uma vez que o produto é transferido para a seringa, ele deve ser usado imediatamente. Não armazenar o produto na seringa.

A reconstituição e aspiração do produto para a seringa devem ser realizadas sob condições assépticas.

Reconstituição

Deixar o diluente atingir a temperatura ambiente (deixando o frasco à temperatura ambiente por cerca de uma hora ou mantendo-o em suas mãos por alguns minutos). Assegurar que as tampas removíveis dos frascos do produto e do diluente foram retiradas, as tampas de borracha foram tratadas com solução antisséptica e secas antes da abertura da embalagem do dispositivo de transferência (“Mix2Vial”).

1. Abra a embalagem do “Mix2Vial” retirando a tampa selo. Não remova o “Mix2Vial” da embalagem.
   
2. Coloque o frasco do diluente sobre uma superfície plana e limpa e segure o frasco firmemente. Pegue a embalagem com o “Mix2Vial” e empurre a ponta do adaptador azul diretamente para baixo através da tampa de borracha do frasco do diluente.
   
3. Retire cuidadosamente a embalagem do dispositivo “Mix2Vial”, segurando na borda e empurrando verticalmente para cima. Assegurar que somente a embalagem seja retirada e não o dispositivo “Mix2Vial”.
   
4. Coloque o frasco de Beriate^® P sobre uma superfície plana e firme. Inverta o frasco de diluente com o dispositivo “Mix2Vial” conectado e empurre o adaptador transparente diretamente para baixo através da tampa de borracha do frasco de Beriate^® P. O diluente irá fluir automaticamente para o frasco de Beriate^® P .
   
5. Com uma mão, segure a lateral do dispositivo de Beriate^® P “Mix2Vial” e com a outra, segure a lateral do frasco de diluente e desconecte o conjunto no sentido anti-horário, cuidadosamente, em duas partes. Descarte o frasco do diluente, com o adaptador azul acoplado ao “Mix2Vial”.
   
6. Misture suavemente o frasco de Beriate® P, com o adaptador transparente acoplado, até que toda a substância seja completamente dissolvida. Não agitar.
   
7. Introduza ar em uma seringa vazia e estéril. Com o frasco de Beriate^® P em pé, conecte a seringa no encaixe do “Mix2Vial”, rosqueando no sentido horário. Injete ar dentro do frasco-ampola de Beriate^® P.
   

Aspiração e aplicação

8. Enquanto a seringa estiver plugada e pressionada, inverta o sistema verticalmente para baixo e aspire a solução dentro da seringa, puxando o embolo para trás lentamente.
   
9. Agora que toda a solução foi transferida para a seringa, segure firmemente o cilindro da seringa (mantendo o êmbolo para baixo) e desconecte o adaptador transparente do “Mix2Vial” da seringa, desrosqueando no sentido anti-horário.
   

Para a injeção de Beriate^® P é recomendado o uso de seringas descartáveis de plástico uma vez que as superfícies de todas as seringas de vidro tendem a aderir soluções deste tipo.

Administrar a solução lentamente por via intravenosa (na veia), tendo o cuidado de garantir que não entre sangue na seringa com o produto. Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser eliminado de acordo com as exigências locais.

Posologia do Beriate P

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A dose e a duração da terapia de substituição dependem da gravidade da deficiência do fator VIII de coagulação, da localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do paciente.

O número de unidades de fator VIII de coagulação administrado é expresso em unidades internacionais (UI), que estão relacionadas com o atual padrão da OMS para medicamentos com fator VIII de coagulação. A atividade do fator VIII de coagulação no plasma é expressa em porcentagem (em relação ao plasma humano normal) ou em UI (relativo a um padrão internacional para o fator VIII de coagulação no plasma).

Uma UI de atividade de fator VIII de coagulação é equivalente à quantidade de fator VIII de coagulação em 1 mL de plasma humano normal.

Tratamento sob demanda

O cálculo da dose necessária de fator VIII de coagulação é baseado na constatação empírica de que 1 UI de fator VIII de coagulação por kg de peso corporal aumenta a atividade do fator VIII de coagulação plasmático em cerca de 2% da atividade normal (2 UI/dL).

A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

• Unidades necessárias = peso corporal [kg] x aumento desejado do fator VIII de coagulação [% ou UI/dL] x 0,5.

A quantidade e a frequência de administração devem ser calculadas de modo individual para cada paciente.

No caso dos seguintes eventos hemorrágicos, a atividade do fator VIII de coagulação não deve ficar abaixo do nível de atividade plasmática determinado no período correspondente (em % do normal ou UI/dL).

A tabela a seguir pode ser usada para orientar a dose em episódios hemorrágicos e cirurgias:

Grau de hemorragia / Tipo de procedimento cirúrgico	Concentração de fator VIII de coagulação necessária (% ou UI/dL)	Frequência das doses (horas) / Duração do tratamento (dias)
Hemorragia
Hemartrose precoce (sangramento nas articulações), hemorragia muscular ou hemorragia oral	20 - 40	Repetir a infusão a cada 12 a 24 horas. No mínimo 1 dia, até que o episódio de sangramento, evidenciado pela dor seja resolvido ou seja obtida a cura
Hemartrose mais extensa (sangramento nas articulações), hemorragia muscular ou hematoma	30 - 60	Repetir a infusão a cada 12 a 24 horas por 3 a 4 dias ou mais até que a dor e a incapacidade aguda sejam resolvidas
Hemorragia com risco à vida	60 - 100	Repetir a infusão a cada 8 a 24 horas até que o risco seja eliminado
Cirurgia
Cirurgias de pequeno porte, incluindo a extração de dente	30 - 60	A cada 24 horas, no mínimo 1 dia, até a cura
Cirurgias de grande porte	80 - 100 (pré e pós-operatório)	Repetir a infusão a cada 8 a 24 horas até uma adequada cicatrização da ferida, em seguida tratamento por pelo menos outros 7 dias para manter uma atividade do fator VIII de coagulação de 30% a 60% (UI/dL)

Profilaxia

Para a profilaxia a longo prazo contra hemorragia em pacientes com hemofilia A grave, as doses usuais são de 20 a 40 UI de fator VIII de coagulação por kg de peso corporal em intervalos de 2 a 3 dias. Em alguns casos, especialmente em pacientes mais jovens, intervalos mais curtos ou doses mais elevadas podem ser necessárias.

No decorrer do tratamento, a determinação da concentração do fator VIII de coagulação é recomendada para orientar a dose a ser administrada e a frequência de infusões repetidas. No caso particular de intervenções cirúrgicas de grande porte, um controle rigoroso da terapia de substituição por meio da análise da coagulação (atividade do fator VIII de coagulação plasmático) é indispensável. Individualmente, os pacientes podem ter respostas variadas ao fator VIII de coagulação, alcançando níveis diferentes de recuperação “in vivo” e demonstrando meias-vidas diferentes.

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores do fator VIII de coagulação.

Pacientes não tratados previamente

A segurança e eficácia de Beriate^® P em pacientes não tratados previamente ainda não foram estabelecidas.

População pediátrica

A posologia em crianças é baseada no peso corporal e, portanto, é geralmente baseada nas mesmas orientações para adultos. A frequência de administração deve sempre ser orientada para a eficácia clínica em cada caso individual. Há alguma experiência com relação ao tratamento de crianças com menos de 6 anos de idade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de usar Beriate^® P.

• Reações de hipersensibilidade do tipo alérgica são possíveis de ocorrer. Seu médico irá lhe informar quanto aos sinais precoces de reações de hipersensibilidade incluindo: urticária, erupção da pele generalizada, pressão no peito, chiados, pressão baixa e anafilaxia (uma reação alérgica grave que causa intensa dificuldade de respirar ou tontura). Se ocorrerem estes sintomas, interrompa o uso do produto imediatamente e consulte o médico.
• A formação de inibidores (anticorpos neutralizantes) contra o fator VIII de coagulação é uma complicação conhecida que pode ocorrer durante o tratamento com todos os medicamentos de fator VIII. Esses inibidores, especialmente em níveis elevados, interrompem o bom funcionamento do tratamento. Você será monitorado cuidadosamente quanto ao desenvolvimento de inibidores. Se seu sangramento não está sendo controlado com Beriate^® P, informe seu médico imediatamente.

Seu médico irá considerar cuidadosamente o benefício do tratamento com Beriate^® P em relação aos riscos destas complicações.

Segurança viral

Quando os medicamentos são preparados a partir de sangue ou plasma humanos, certas medidas são implementadas para prevenir a transmissão de infecções a pacientes. Estas incluem a seleção cuidadosa de doadores de sangue e plasma para garantir que os que possuem riscos de carregar estas infecções sejam excluídos, teste de cada doação e “pools” de plasma para sinais de vírus/infecções. Os fabricantes destes produtos também incluem etapas no processo produtivo que podem inativar ou remover os vírus ou outros patógenos. Apesar disto, quando os medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos são administrados, a possibilidade de transmissão de infecção não pode ser completamente excluída. Isto também se aplica a vírus desconhecidos ou emergentes e outros tipos de infecções.

As medidas tomadas são consideradas eficazes para vírus envelopados, como o vírus da imunodeficiência humana (HIV, o vírus causador da AIDS), o vírus da hepatite B e o vírus da hepatite C (inflamação no fígado) e para os vírus não-envelopados da hepatite A e parvovírus B19.

Seu médico pode recomendar que você considere a vacinação contra a hepatite A e B se você toma regularmente/repetidamente produtos derivados do plasma humano (ex. fator VIII de coagulação).

É altamente recomendável que a cada dose administrada, se anote o lote do medicamento, a data e o volume injetado no seu diário de tratamento.

Gravidez, lactação e fertilidade

• Se você está grávida ou amamentando, consulte seu médico ou farmacêutico antes de usar este medicamento.
• Beriate^® P deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação apenas se for indicado claramente.
• Não há dados disponíveis sobre fertilidade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas

Beriate^® P não exerce influência na capacidade de conduzir veículos e operar máquinas.

Beriate^® P 250 UI contém até 7 mg de sódio por 250 UI.

Beriate^® P 500 UI contém até 14 mg de sódio por 500 UI.

Beriate^® P 1000 UI contém até 28 mg de sódio por 1000 UI.

Isto deve ser levado em consideração caso sua dieta tenha controle de sódio.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

A sacarose intravenosa não aumentará os níveis de açúcar no sangue. A sacarose quando administrada por via intravenosa, não sofre alteração, sendo excretada exclusivamente inalterada pelos rins (Martindale, 2007; Rowe & Sheskey & Quinn, 2009; Zhang & Szerlip, 2000).

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora nem todos as tenham.

As seguintes categorias padrão de frequência são usadas:

• Reação muito comum: ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reação comum: ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reação incomum: ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reação rara: ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reação muito rara: ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento (incluindo casos isolados relatados).

Se ocorrer qualquer dos sintomas a seguir, consulte o médico imediatamente ou vá ao Serviço de Emergência ou Centro de Hemofilia ou ao hospital mais próximo:

• Sintomas de angioedema como:
  • Rosto, língua ou faringe inchados;
  • Dificuldade em engolir;
  • Urticária e dificuldades para respirar.
    Estas reações adversas são muito raras, e podem evoluir em alguns casos para reações alérgicas intensas (anafilaxia), incluindo o choque.
• Perda de eficácia (sangramento contínuo). Para pacientes previamente não tratados com medicamentos de fator VIII, a formação de anticorpos inibidores é muito comum (mais de 1 em 10 pacientes); no entanto, pacientes que receberam tratamento anterior com fator VIII (mais de 150 dias de tratamento) o risco é incomum (menos de 1 em 100 pacientes). Se você desenvolver anticorpos inibidores, seus medicamentos podem parar de funcionar corretamente e você pode apresentar sangramento persistente. Se isso ocorrer, é recomendado que um centro especializado em hemofilia seja consultado.

As outras reações adversas são:

• Reações alérgicas (hipersensibilidade), que podem incluir:
  • Ardência e sensação de picada no local em que a injeção ou infusão foi aplicada;
  • Tremores, vermelhidão, erupção cutânea em todo o corpo e pápulas;
  • Dor de cabeça;
  • Queda de pressão arterial, inquietação, ritmo cardíaco acelerado, aperto no peito, sibilos (chiados no peito);
  • Cansaço (letargia);
  • Náusea, vômito;
  • Formigamento.
    Estas reações adversas têm sido observadas em frequência muito rara, e podem em alguns casos, progredir para uma reação alérgica intensa (anafilaxia), incluindo choque.
• Febre é uma reação relatada em frequência muito rara.

Reações adversas em crianças e adolescentes

Espera-se que a frequência, tipo e gravidade das reações adversas em crianças sejam as mesmas que em adultos.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável

Beriate^® P 250 UI

• Embalagem com 1 frasco-ampola com 250 UI de fator VIII de coagulação em pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com 2,5 mL de água para injetáveis, 1 dispositivo de transferência com filtro, 1 seringa descartável de 5 mL e 1 kit de punção venosa.

Beriate^® P 500 UI

• Embalagem com 1 frasco-ampola com 500 UI de fator VIII de coagulação em pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com 5 mL de água para injetáveis, 1 dispositivo de transferência com filtro, 1 seringa descartável de 5 mL e 1kit de punção venosa.

Beriate^® P 1000 UI

• Embalagem com 1 frasco-ampola com 1000 UI de fator VIII de coagulação em pó liofilizado para solução injetável, 1 frasco-ampola com 10 mL de água para injetáveis, 1 dispositivo de transferência com filtro, 1 seringa descartável de 10 mL e 1 kit de punção venosa.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola contém:

250 UI, 500 UI ou 1000 UI de fator VIII de coagulação.

Excipientes: glicina, cloreto de cálcio, sacarose, cloreto de sódio e hidróxido de sódio (em pequenas quantidades para ajuste de pH.
Diluente: água para injetáveis.

A concentração da solução reconstituída de Beriate^® P é 100 UI/mL de fator VIII de coagulação.

Não são conhecidos até o momento sintomas de superdose com o fator VIII de coagulação humano.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

• Informe seu médico ou farmacêutico se você usa, usou recentemente ou pretende usar qualquer outro medicamento.
• Beriate^® P não deve ser misturado com outros medicamentos, solventes e diluentes, exceto o diluente que acompanha o medicamento.

Informe seu médico ou farmacêutico se você usa, usou recentemente ou pretende usar qualquer outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudo Original Segurança e Eficácia 069901^1,2

A segurança, eficácia hemostática, farmacocinética e imunogenicidade do Fator VIII de Coagulação foram avaliadas em um estudo aberto, duplo-cego, randomizado, cruzado, em 111 indivíduos com idade igual ou superior a 10 anos. O estudo clínico foi conduzido em indivíduos previamente tratados (PTPs com ≥ 150 dias de exposição) diagnosticados com hemofilia A moderada a grave (nível de FVIII ≤ 2% do normal) com ≥ 10 anos de idade (20 apresentaram 10 a < 13, 22 apresentaram 13 a < 16 e 69 apresentaram 16 anos ou mais). Foram excluídos os indivíduos com histórico ou nível detectável de inibidor do FVIII.

Os indivíduos autoadministraram o Fator VIII de Coagulação para profilaxia de rotina (≥ 25 UI/kg de peso corporal, 3-4 vezes por semana) e para o tratamento conforme a demanda de episódios hemorrágicos. Uma avaliação geral da eficácia foi realizada pelo indivíduo (para o tratamento residencial) ou pelo investigador do centro do estudo (para o tratamento sob supervisão médica), utilizando uma escala de excelente, boa, regular ou nenhuma, com base na qualidade do hemostase atingida com o Fator VIII de Coagulação para o tratamento de cada novo episódio hemorrágico.

Ao todo, 510 episódios hemorrágicos foram relatados, com média (± DP) de 6,1 ± 8,2 episódios hemorrágicos por indivíduo. Destes 510 episódios, 439 (86%) foram classificados como excelentes ou bons em sua resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação, 61 (12%) foram classificados como regulares, 1 (0,2%) foi classificada como sem resposta e, para 9 (2%), a resposta ao tratamento foi desconhecida. Um total de 411 (81%) episódios hemorrágicos foi tratado com uma única infusão, 62 (12%) exigiu 2 infusões, 15 (3%) exigiu 3 infusões e 22 (4%) exigiu 4 ou mais infusões de Fator VIII de Coagulação para uma resolução satisfatória. Um total de 162 (32%) episódios hemorrágicos ocorreu de forma espontânea, 228 (45%) resultou de trauma antecedente e, para 120 (24%) episódios hemorrágicos, a etiologia foi desconhecida.

Tabela 1: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069901

Endpoint	Resultados em 510 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	162 (32%) espontâneos, 228 (45%) com trauma antecedente, 120 (24%) etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	439 (86%)
	Resposta regular	61 (12%)
	Sem resposta	1 (0,2%)
	Resposta desconhecida	9 (2%)
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	411 (81%)
	Duas (2) infusões	62 (12%)
	Três (3) infusões	15 (3%)
	Quatro (4) ou mais infusões	22 (4%)

A taxa de novos episódios hemorrágicos durante o regime profiláctico de 75 dias de exposição foi calculada em função da etiologia dos episódios hemorrágicos, para 107 indivíduos avaliáveis (n = 274 episódios hemorrágicos). Essas taxas são apresentadas na Tabela 2. A taxa global de novos episódios hemorrágicos no estudo da profilaxia foi de 0,52 ± 0,71.

Tabela 2: Taxa de Novos Episódios Hemorrágicos durante a Profilaxia

Etiologia do Episódio Hemorrágico	Média (± DP) de Novos Episódios Hemorrágicos Indivíduo/ Mês
Espontâneo	0,34 ± 0,49
Pós-traumático	0,39 ± 0,46
Desconhecido	0,33 ± 0,34

Estudo de Continuação 060102^3,4

Foram coletados dados de segurança e eficácia adicionais (abertos) sobre 82 indivíduos que continuaram com o tratamento após a participação no estudo original de segurança e eficácia. Os episódios hemorrágicos foram tratados com Fator VIII de Coagulação e o resultado do tratamento foi classificado como excelente, bom, regular ou nenhum, com base na qualidade da hemostase alcançada. A análise final da eficácia foi conduzida para 81 indivíduos que autoadministraram o Fator VIII de Coagulação em um regime profilático de rotina, por um período mínimo de 75 dias de exposição.

Ao todo, houve 837 episódios hemorrágicos em 70 dos 81 indivíduos. Os outros 11 indivíduos não apresentaram nenhum episódio hemorrágico. A resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação foi classificada como excelente ou boa para 80,4% de todos os episódios hemorrágicos. A maioria (88%) dos episódios hemorrágicos exigiu apenas 1 ou 2 infusões para obter a hemostase. Entre os 837 episódios hemorrágicos, 2 (0,3%) não exigiram tratamento (0 infusões), 521 (62,2%) exigiram 1 infusão, 216 (25,8%) exigiram 2 infusões, 23 (2,7%) exigiram 3 infusões e 75 (9,0%) exigiram 4 ou mais infusões. Por etiologia, 45,3% destes eventos hemorrágicos foram secundários ao trauma e 27,7% ocorreram espontaneamente; os outros 27% apresentaram etiologia indeterminada.

Tabela 3: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 060102

Endpoint	Resultados em 837 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	232 (27,7%) espontâneos, 379 (45,3%) com trauma, 226 (27%) de etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	673 (80,4%)
	Resposta regular	140 (16,7%)
	Sem resposta	1 (0,1%)
	Resposta desconhecida	23 (2,7%)a
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	521 (62,2%)
	Duas (2) infusões	216 (25,8%)
	Três (3) infusões	23 (2,7%)
	Quatro (4) ou mais infusões	75 (9%)
	Sem tratamento	2 (0,3%)

^a Dos 23 episódios hemorrágicos na categoria "Desconhecido", 20 de 23 não apresentaram registro de tratamento ou não foi possível discernir a necessidade de tratamento, 2 de 23 em 2 indivíduos não exigiram tratamento, e 1 de 23 foi tratado, em parte, com um produto à base do fator VIII não pertencente ao estudo (agrupado como "desconhecido").

Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos 50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma e de ator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6 anos (24 dos quais possuíam < 3 anos), 430 episódios hemorrágicos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas (93,8%) a eficácia de Fator VIII de Coagulação foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis.

A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50 UI/kg, 3 – 4 x/semana) em relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368 episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes (duração de ≤ 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em 7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7 pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças tratadas.

Estudo do Tratamento Perioperatório 069902^3,5

A segurança e eficácia do Fator VIII de Coagulação para o tratamento perioperatório foram investigadas em 59 indivíduos com hemofilia A grave ou moderadamente grave (fator VIII ≤ 2%), com idades entre 7 a 65 anos (3 apresentaram 7 a < 13, 6 apresentaram 13 a < 16 e 50 apresentaram ≥ 16). Um indivíduo optou por não se submeter à cirurgia planejada. Assim, 58 indivíduos foram submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos, dentre os quais 6 indivíduos realizaram mais de 1 procedimento cada. Um sujeito foi retirado durante o período pós-operatório; portanto, 57 indivíduos concluíram o estudo. Dos 65 procedimentos, 22 em 22 indivíduos foram classificados como importante, 35 em 28 indivíduos foram classificados como menores e 8 em 8 indivíduos foram odontológicos.

Antes da cirurgia, os indivíduos receberam uma dose de ataque pré-operatória, destinada a aumentar o nível plasmático do fator VIII para 60% a 100% do normal, para os procedimentos odontológicos, ou 80% a 120% do normal, para todos os demais procedimentos cirúrgicos. Durante a cirurgia, os indivíduos receberam terapia de reposição por bolus (47 procedimentos) ou infusão contínua (18 procedimentos). Para infusão contínua, a taxa inicial foi de 4 UI/kg/h para os indivíduos com idade de > 12 anos e 5 UI/kg/h para indivíduos de 5 a 12 anos de idade. Após a alta hospitalar, os indivíduos continuaram a receber o Fator VIII de Coagulação para o controle da hemostase, conforme prescrito pelo investigador, por até 6 semanas para os procedimentos ortopédicos importantes e até 2 semanas para todos os demais procedimentos.

A eficácia intraoperatória foi classificada como excelente ou boa (a perda sanguínea intraoperatória excelente foi inferior à esperada para o tipo de procedimento realizado; a perda sanguínea intraoperatória boa foi conforme a esperada para o tipo de procedimento realizado) para 61 (93,9%) dos 65 procedimentos; a classificação não foi realizada para 3 procedimentos, sendo desconhecida para 1 procedimento. A eficácia pós-operatória foi classificada como excelente ou boa para 62 (95,4%) dos 65 procedimentos; a avaliação era desconhecida para 2 procedimentos e não foi feita para 1 procedimento. Dos 24 procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos, as avaliações da eficácia no momento da remoção do dreno foram classificadas como excelentes ou boas para 20 (83,3%) procedimentos e regulares (a perda sanguínea intraoperatória regular foi superior à esperada para o tipo de procedimento executado) para 2 (8,3%) procedimentos; a classificação foi desconhecida para 1 procedimento e não foi realizada para 1 procedimento. Ambos os procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos com classificações regulares foram cirurgias ortopédicas importantes.

Tabela 4: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069902

Endpoint	Resultados em 58 indivíduos submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos durante o tratamento com Fator VIII de Coagulação (57 indivíduos concluíram o estudo) (22 procedimentos importantes, 35 menores, 8 odontológicos)
	24 avaliações realizadas no momento da remoção do dreno
Qualidade da hemostase intra pós-operatória	Avaliação intraoperatória
	Excelente ou boa	61 de 65 (93,9%)
	Avaliação pós-operatória
	Excelente ou boa	62 de 65 (95,4%)
Controle da hemorragia no local do dreno cirúrgico no momento da remoção	Excelente ou bom	20 de 24 (83,3%)
	Regular	2 (8,3%)
	Desconhecido	1
	Nenhum	1

Estudo da Profilaxia de Rotina 060201^3,6

Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, prospectivo, randomizado, controlado, pós-comercialização do uso de Fator VIII de Coagulação em dois regimes profiláticos de tratamento, em comparação ao tratamento conforme a demanda, 53 pacientes de 7 a 65 anos de idade com hemofilia A grave a moderadamente grave (nível de FVIII < 2 UI/dL) foram analisados no grupo de acordo com o protocolo. Os indivíduos foram tratados, inicialmente, por 6 meses de terapia conforme a demanda e, em seguida, randomizados para 12 meses de um regime profilático padrão (20-40 UI/kg a cada 48 horas) ou regime profilático direcionado pela PK (20-80 UI/kg a cada 72 horas). Todos os indivíduos apresentaram histórico de, pelo menos, 8 episódios de hemorragia articular por ano ao entrar no estudo clínico. Cada sujeito do grupo de acordo com o protocolo aderiu a > 90% do número prescrito de infusões profiláticas; nenhum sujeito no estudo clínico ultrapassou o limite superior de 110% do número prescrito de infusões profiláticas.

A equação utilizada para determinar a dose do produto, ajustada pelo peso, utilizado no grupo da profilaxia direcionada pela PK, calculada a partir dos valores de recuperação incremental e meia-vida do participante individualmente, para atingir um nível mínimo ≥ 1 UI/dL no intervalo entre as administrações de 72 horas, é definida a seguir:

• Di = (2)^72/t_i / r_i (i é o indivíduo).
  • D = dose alvo de FVIII (UI/kg) que garante que um nível mínimo ≥1 IU/dL seja atingido após 72 horas;
  • r = Recuperação incremental do FVIII (UI/dL / UI/kg) determinada pela análise PK do indivíduo;
  • t = Meia-vida do FVIII (horas) determinada pela análise PK do indivíduo.

A mediana da taxa de sangramento anual durante o período de terapia conforme a demanda foi de 44 sangramentos por indivíduo por ano, em comparação a 1 sangramento por indivíduo por ano durante qualquer regime profilático, o que foi uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,0001). Vinte e dois de 53 (42%) indivíduos não apresentaram nenhum episódio de sangramento durante a profilaxia por um ano. Embora não tenha havido nenhuma diferença estatisticamente significativa na frequência de sangramento observada entre os dois regimes profiláticos estudados, o estudo clínico não apresentou poder para demonstrar equivalência na taxa de sangramento entre os dois grupos de profilaxia.

Tabela 5: Taxa de Sangramento Anual de Profilaxia em Comparação ao Tratamento Conforme a Demanda

Parâmetros Clínicos	Conforme a Demanda (n=53)	Profilaxia Padrão (n=30)	Profilaxia Direcionada pela PK (n=23)	Profilaxia Padrão ou Direcionada pela PK (n=53)
Taxa de Sangramento Anual (ABR) mediana (IQR) 1	44,0 (20,8)	1,0 (2,1)	1,0 (4,1)	1,0 (4,1)
ABR Articular Mediana (IQR) 1	38,7 (24,8)	0,5 (2,0)	1,0 (4,1)	1,0 (2,1)
ABR Não Articular Mediana (IQR) 1	4,0 (11,9)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)
ABR Espontânea Mediana (IQR) 1	32,0 (26,8)	0,0 (1,9)	0,0 (2,0)	0,0 (1,9)
ABR Traumática Mediana (IQR) 1	11,5 (17,2)	0,0 (1,0)	1,0 (1,0)	0,0 (1,0)

¹ Variação interquartis (IQR) é definida como a diferença entre o 75º percentil (3º quartil) e o 25o percentil (primeiro quartil).

As taxas de sangramento anualizadas por categoria de idade tanto durante os regimes de profilaxia sob demanda e padrão ou conduzidos por PK são mostradas na Tabela 6.

Tabela 6: Taxa de Sangramento Anualizada por Faixa Etária e Qualquer Profilaxia versus Conforme a Demanda (de Acordo com o Protocolo)

Faixa Etária	Sob Demanda
	Sob	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos
Crianças (≥7 a <12 anos de idade)	3	5,2	33%	44,0	Todos os indivíduos apresentaram sangramento durante a terapia conforme a demanda
Adolescentes (≥12 a <16 anos de idade)	4	5,0	25%	58,0
Adultos (≥16 anos de idade ou mais)	46	1,0	43%	44,7
Todos os Indivíduos	53	1,0	42%	44,0

Indução da Tolerância Imunológica

Os dados sobre a indução da tolerância imunológica (ITI) em pacientes com inibidores foram coletados em um total de 85 indivíduos. 11 PUPs pediátricos (estudo de PUP 060103), 30 indivíduos pediátricos a partir da revisão do quadro retrospectivo (estudo 060703) e 44 indivíduos pediátricos e adultos dos quais 36 concluíram a terapia de ITI (Estudo de Segurança Pós-autorização - PASS-INT-004) foram documentados com o tratamento de ITI. Nos pacientes em que a tolerância imunológica foi alcançada, os sangramentos foram prevenidos ou controlados com Fator VIII de Coagulação, e os pacientes continuaram com o tratamento profilático com Fator VIII de Coagulação como terapia da manutenção. ^7,8,9,10

Referências bibliográficas:

1. Fator VIII de Coagulação (rAHF-PFM) Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Version Date: 05 APR 17.
2. Fator VIII de Coagulação Full Clinical Study Report 069901. 05 JUN 2002.
3. Saenko E L, Ananyeva N M, Tuddenham E G D, and Kemball-Cook G; Factor VIII – Novel Insights into Form and Function. Brit J Haematol 2002; 119: 323-331.
4. ADVATE Full Clinical Study Report 060102. 15 MAR 2006
5. ADVATE Full Clinical Study Report 069902. 23 OCT 2005
6. ADVATE Full Clinical Study Report 060201. 09 DEC 2010
7. ADVATE Full Clinical Study Report 060103. 23 FEB 2011
8. ADVATE Full Clinical Study Report 060703. 22 FEB 2010
9. ADVATE Full Clinical Study Report (PASS-INT-004). 09 OCT 2015
10. ADVATE Module 2.5 Clinical Overview and Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. 05 MAR 2018

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

Fator VIII de Coagulação possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. A trombina, então, converte o fibrinogênio em fibrina e um coágulo de fibrina é formado. A hemofilia A é um distúrbio da coagulação sanguínea hereditário, ligado ao sexo, causado pela diminuição dos níveis de atividade do fator VIII e resulta em sangramento profuso em articulações, músculos ou órgãos internos, seja espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do fator VIII são aumentados pela terapia de reposição, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator e correção da tendência hemorrágica. O nível necessário para que uma hemostase adequada seja atingida varia, dependendo da localização anatômica e gravidade do insulto traumático, se presente.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Fator VIII de Coagulação contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante.

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 1.0000 UI/mg de proteína.

Fator VIII de Coagulação é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

Fator VIII de Coagulação é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280 kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea.

Propriedades Farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com Fator VIII de Coagulação foram conduzidos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII ≤ 2%).

Ao todo, 260 indivíduos forneceram os parâmetros PK que foram incluídos no conjunto total da análise PK. Deste conjunto de análise, 208 indivíduos forneceram os parâmetros PK incluídos no conjunto de análise da PK de acordo com o protocolo. As categorias destas análises para os bebês (1 mês a < 2 anos de idade), crianças (2 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 16 anos de idade) e adultos (16 anos de idade ou mais) foram utilizadas para resumir os parâmetros PK, onde a idade foi definida como a idade no momento da infusão de PK.

Tabela 7: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de Fator VIII de Coagulação por faixa etária

Parâmetro PK (média ± Desvio padrão [DP])	Crianças pequenas (1 mês até < 2 anos) n = 7	Crianças (2 até < 12 anos) n = 56	Adolescentes (12 até < 16 anos) n = 35	Adultosa (16 anos e superior) n = 162
AUC total (UI * h/dL)	1240 ± 330	1263,40 ± 470,90	1300 ± 469	1554,88 ± 507,92
Recuperação incremental ajustada na Cmax (UI/dL por UI/kg)b	2,07 ± 0,54	1,91 ± 0,50	2,05 ± 0,49	2,23 ± 0,61
Meia-vida (h)	8,67 ± 1,43	10,22 ± 2,72	12,00 ± 2,92	12,96 ± 4,02
Concentração máxima de plasma após infusão - Cmax (UI/dL)	104 ± 27	97,16 ± 27,13	103 ± 25	112,35 ± 30,27
Tempo médio de permanência (h)	10,42 ± 2,54	12,87 ± 3,70	14,89 ± 4,61	16,37 ± 5,80
Volume de distribuição no estado estacionário [Vss] (dL/kg)	0,43 ± 0,10	0,55 ± 0,15	0,60 ± 0,14	0,55 ± 0,17
Clearance (mL/kg*h)	4,26 ± 1,00	4,53 ± 1,51	4,21 ± 1,16	3,56 ± 1,21

^a Avalição de PK de 162 indivíduos. 
^b Calculada como (Cmax - fator VIII basal) dividida pela dose em UI/kg, em que C máx é a medida máxima do fator VIII pós-infusão.

Crianças

Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até <12 anos), as crianças mais velhas (5 até <12 anos) apresentaram valores mais elevados do que as crianças mais jovens (2 até < 5 anos) nos parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incremental na Cmax, t½, Cmax e tempo de retenção médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5 até < 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até < 5 anos).

A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca de 20% do que nos adultos.

Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Fator VIII de Coagulação em pacientes não tratados anteriormente.

Absorção

Consulte a tabela 7 acima para um resumo da recuperação, AUC e VSS ajustadas nas populações de crianças pequenas, crianças, adolescentes e adultos.

Distribuição

Quando infundido em um paciente hemofílico, o Fator VIII de Coagulação liga-se ao fator de von Willebrand endógeno na circulação do paciente. O complexo do fator VIII/fator de von Willebrand é distribuído primariamente no espaço intravascular.

Metabolismo

Não se aplica.

Eliminação

O clearance do fator VIII é mediado por receptores vasculares, incluindo proteínas relacionadas ao receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LPR) e proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPGs), por mecanismos que não foram totalmente elucidados.

Estudos não clínicos

Toxicologia Reprodutora

Não foram realizados estudos reprodutores em animais. Devido à resposta imunológica a proteínas heterólogas em animais, após a administração repetida e devido ao risco de reações de incompatibilidade baseadas numa reação de antígeno-anticorpo, os estudos da toxicidade reprodutora e do desenvolvimento não seriam representativos da situação em humanos.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8 °C). Manter o frasco do produto dentro da embalagem original para proteger da luz. Não congelar.

Dentro do seu prazo de validade, Beriate^® P pode ser armazenado em temperatura até 25°C, por um período cumulativo máximo de um mês. O tempo em que o medicamento ficar em temperatura ambiente deve ser documentado para controle do período máximo permitido de 1 mês.

Não exponha os frascos ao calor direto. Os frascos não devem atingir temperatura acima da temperatura corporal (37ºC).

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, quando armazenado conforme recomendado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição

A estabilidade química e física do produto reconstituído foi demonstrada durante 8 horas a 25°C. Do ponto de vista microbiológico o medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Se não for administrado imediatamente, o armazenamento no frasco não deve exceder 8 horas à temperatura ambiente. Uma vez transferido para a seringa, o produto deve ser usado imediatamente.

Características físicas e organolépticas

• Pó liofilizado: pó branco.
• Diluente: límpido e incolor.
• Solução reconstituída: clara a levemente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o médico ou farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0151.0112

Farm. Resp.:
Cristina J. Nakai
CRF – SP 14.848

Fabricado por:
CSL Behring GmbH
Marburg – Alemanha

Importado por:
CSL Behring Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda
Rua Gomes de Carvalho, 1195 – Cj. 32
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CNPJ 62.969.589/0001-98

Uso restrito a hospitais.

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.