Bula do Betagalsidase

Betagalsidase é indicado para o uso no tratamento de longo prazo da reposição enzimática em pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Fabry.

O tratamento com Betagalsidase é contraindicado se houver evidência clínica de hipersensibilidade (anafilaxia) à beta-agalsidase ou a qualquer outro componente da fórmula.

Condições Especiais de Manuseio:

O concentrado em pó para solução de infusão deve ser reconstituído com água estéril para injeção, diluído com solução intravenosa de cloreto de sódio 0,9% e, em seguida, administrado por via intravenosa.

A exposição prolongada de Betagalsidase à interface ar / líquido, quer através do tempo ou por agitação, pode causar a formação de partículas de proteínas. Estudos de estresse de manuseio e de formação forçada de partículas foram realizados para avaliar o impacto de um filtro em linha sobre o 9 medicamento e sobre a dose, na presença de tais partículas. Após a mistura de Betagalsidase nas bolsas de infusão de cloreto de sódio 0,9% e indução de partículas, a utilização de um filtro em linha de 0,2 µm de baixa ligação proteica levou à remoção das partículas visíveis sem perda detectável de proteínas ou atividade.

Cada frasco de Betagalsidase é destinado ao uso único.

Reconstituição e diluição (Utilizando técnica asséptica):

1. Os frascos de Betagalsidase e de diluente devem ser deixados à temperatura ambiente (23 ºC - 27 ºC) antes da reconstituição (aproximadamente 30 minutos). O número de frascos é baseado no peso corporal do paciente (kg) e na dose recomendada de 1,0 mg/kg.
2. Reconstituir cada frasco de Betagalsidase 35 mg injetando lentamente 7,2 mL de água estéril para injeção, USP/EP, deixando a água cair pela parede interior de cada frasco e não diretamente sobre o pó liofilizado. Girar e inclinar suavemente cada frasco. Não inverter ou agitar o frasco. Cada frasco produzirá uma solução límpida e incolor de 5,0 mg/mL (a dose total extraível por frasco é de 35 mg, 7,0 mL).
3. Inspecionar visualmente os frascos reconstituídos quanto à presença de partículas e alteração de cor. Não utilizar a solução reconstituída se houver partículas em suspensão ou alteração de cor.
4. Após a reconstituição, recomenda-se diluir prontamente os frascos. Se os frascos não forem diluídos prontamente poderá ocorrer a formação de partículas.
5. Betagalsidase reconstituído deve ser diluído em solução para infusão de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), imediatamente após a reconstituição, para uma concentração final entre 0,05 mg/mL e 0,7 mg/mL. Determinar o volume total de solução para infusão de cloreto de sódio 0,9% (entre 50 e 500 mL), com base na dose individual. Para doses menores que 35 mg usar um mínimo de 50 mL, para doses de 35 a 70 mg utilizar um mínimo de 100 mL, para doses de 70 a 100 mg utilizar um mínimo de 250 mL e para doses maiores que 100 mg utilizar apenas 500 mL. Para minimizar a interface ar / líquido, eliminar o espaço de ar dentro da bolsa de infusão antes de adicionar Betagalsidase reconstituído. Certificar-se de que a solução reconstituída de Betagalsidase foi injetada diretamente na solução de cloreto de sódio 0,9%. Descartar qualquer frasco com solução reconstituída não utilizada.
6. Inverter suavemente ou massagear levemente a bolsa de infusão para misturar a solução, evitando agitação vigorosa.
7. Betagalsidase não deve ser administrado na mesma linha intravenosa com outros produtos.
8. A solução diluída pode ser filtrada durante a administração através de um filtro em linha de 0,2 µm de baixa ligação proteica.

Posologia

A dose recomendada de Betagalsidase é de 1,0 mg / kg de peso corporal, administrada a cada 2 semanas como uma infusão intravenosa (IV).

Em estudos clínicos, a velocidade de infusão inicial IV foi administrada a uma taxa não superior a 0,25 mg / min. ou 15 mg / hora. A velocidade de infusão pode ser reduzida, em caso de ocorrência de reações associadas à infusão. Após ter sido estabelecida a tolerância do paciente, a velocidade de infusão pode ser aumentada gradualmente nas infusões subsequentes, conforme tolerado.

Para controlar os sintomas da doença de Fabry é recomendado que o tratamento com Betagalsidase seja contínuo.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:

A segurança e a eficácia de Betagalsidase não foram estabelecidas em pacientes com menos de 16 anos e com mais de 65 anos e sendo assim, não se pode recomendar um regime posológico para esses pacientes.

Não são necessárias alterações na dose para pacientes com insuficiência renal. Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.

A tabela a seguir apresenta a incidência de reações adversas relacionadas com Betagalsidase, num total de 181 pacientes tratados em estudo de fase II no Japão, estudo de extensão de fase I e II, estudos de extensão aberto / duplo-cego de fase III, estudos de extensão aberto / duplo-cego de fase IV e estudo pediátrico de fase II para um mínimo de uma infusão por no máximo 5 anos.

Os eventos adversos estão listados por frequência e de acordo com os termos da Classe de Sistema de Órgãos do Dicionário Médico de Atividades Regulatórias (MedDRA). A maioria destes eventos adversos relacionados ao produto foi avaliada como leve ou moderada em intensidade.

Incidência de reações adversas no tratamento com Betagalsidase nos estudos de fase II no Japão, estudos de extensão fase I e II, fase III duplo-cego, fase III de extensão, fase IV duplocego, fase IV de extensão e fase II pediátrico

Sistema e/ou Orgãos	> 10% dos pacientes (Reações muito comuns)	≥ 1% até 10 % dos pacientes a (Reações Comuns)
Distúrbios cardíacos	-	Taquicardia, palpitações
Distúrbios oculares	-	Lacrimejamento aumentado
Distúrbios gastrointestinais	Náusea, vômito	Dor abdominal, dor abdominal superior, desconforto abdominal, desconforto gástrico, hipoestesia oral
Distúrbios gerais e condições no local de administração	Calafrios, pirexia, sensação de frio	Fadiga, desconforto torácico, sensação de calor, edema periférico, dor, astenia, dor torácica, mal-estar, edema facial, hipertermia
Exames	-	Aumento da pressão arterial, aumento da temperatura corporal, aumento da frequência cardíaca, diminuição da pressão arterial
Distúrbios musculoesqueléticas e do tecido conectivo	-	Dor nas extremidades, mialgia, dor nas costas, espasmos musculares, artralgia, tensão muscular, rigidez musculoesquelética
Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia, parestesia	Tonturas, sonolência, hipoestesia, sensação de queimação, letargia
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	-	Dispnéia, congestão nasal, aperto na garganta, sibilância, tosse, dispneia exacerbada
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	-	Prurido, urticária, rash cutâneo, eritema, prurido generalizado, edema angioneurótico, edema facia
Distúrbios vasculares	-	Rubor, hipertensão arterial, palidez, hipotensão arterial, onda de calor

^a Para o propósito desta tabela, ≥1% é definido como eventos que ocorrem em 2 ou mais pacientes.

A ocorrência de sonolência pode ser atribuída ao pré-tratamento com anti-histamínicos especificado no estudo clínico.

As reações associadas à infusão, definidas como eventos adversos relacionados ao produto ocorridos no mesmo dia da infusão, foram os eventos adversos mais frequentemente relatados nos estudos de fase II no Japão, fase I e II de extensão, fase III duplo-cego, fase III de extensão, fase IV duplo-cego, fase IV de extensão e fase II pediátrico. Estas reações associadas à infusão incluíram eventos de calafrios, febre (pirexia / temperatura corporal aumentada / hipertermia), sensação de mudança de temperatura (sensação de frio / sensação de calor), hipertensão (pressão arterial aumentada), náuseas, vômitos, rubor (onda de calor), parestesia (sensação de queimação), fadiga (letargia / mal-estar / 12 astenia), dor (dor nas extremidades), cefaleias, dor torácica (desconforto no peito), prurido (prurido generalizado), urticária, dispneia (dispneia exacerbada), tonturas, sonolência e taquicardia.

Na maioria dos pacientes, os eventos adversos associados às infusões de Betagalsidase foram controlados com sucesso usando-se as práticas médicas padrão, como a redução na velocidade de infusão e / ou pré-medicação ou administração adicional de medicamentos anti-inflamatórios nãoesteroidais, antipiréticos, anti-histamínicos e / ou corticosteroides.

Os dados atualmente disponíveis demonstram que o número total de pacientes tratados com Betagalsidase que sofrem qualquer evento adverso no mesmo dia da infusão diminuiu ao longo do tempo.

A maioria destas reações associadas à infusão, acredita-se que estejam relacionadas com a formação de anticorpos IgG e/ou ativação de complemento. A maioria dos pacientes desenvolveu anticorpos IgG contra a beta-agalsidase (r-hαGAL), o que não é inesperado. O tempo médio para soroconversão ficou dentro de 3 meses da primeira infusão de Betagalsidase. A maioria dos pacientes soropositivos em estudos clínicos apresentou títulos consistentemente baixos ou títulos em declínio ao longo do tempo: pacientes com resposta baixa (maior valor do título foi ≤ 800), tolerantes (sem anticorpos detectáveis por radioimunoprecipitação [RIP]), ou tendência decrescente (com base em uma redução de ≥ 4 vezes no título da medida do pico para a última medição). Não houve nenhuma evidência de que a soroconversão de IgG tivesse qualquer impacto sobre a eficácia de Betagalsidase.

Durante o período pós-comercialização, o perfil de reações adversas ao medicamento foi geralmente semelhante ao observado durante os estudos clínicos. As reações adversas observadas durante o período pós-comercialização incluíram: sensação de calor e frio, mal-estar, dor musculoesquelética, edema, rinite, rinorreia e diminuição da saturação de oxigênio/hipóxia. Foram observadas reações no local da infusão, mas não inesperadas considerando a via de administração. Um paciente relatou um caso de vasculite leucocitoclástica. Foi relatado um caso de glomerulonefrite membranosa.

Um pequeno número de pacientes sofreu reações anafilactoides que, em alguns casos, foram consideradas de risco de vida. Os sinais e sintomas de possíveis reações anafilactoides incluíram eventos de angioedema localizado, urticária generalizada, broncospasmo e hipotensão.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-medicamento, e medicamentoplanta medicinal.

Não foram realizados estudos de metabolismo in vitro.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-exame laboratorial e não laboratorial.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-doenças.

Na ausência de estudos de compatibilidade, Betagalsidase não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma infusão.

Gerais

Como acontece com qualquer produto proteico administrado por via intravenosa, os pacientes podem desenvolver anticorpos contra a proteína e reações imunomediadas são possíveis. A maioria dos pacientes desenvolvem anticorpos IgG contra Betagalsidase. Os pacientes com anticorpos contra a beta-agalsidase (r-hαGAL) apresentam um risco maior de reações associadas à infusão.

Os pacientes tratados com Betagalsidase podem desenvolver reações associadas à infusão, a maioria das quais são de intensidade leve a moderada. Se uma reação associada à infusão ocorrer durante a administração de Betagalsidase, a diminuição da velocidade de infusão, a interrupção temporária e/ou a administração de antipiréticos, anti-histamínicos e/ou corticosteroides pode melhorar os sintomas. Se reações alérgicas graves ou anafilactoides ocorrerem, a interrupção imediata da administração de Betagalsidase e os padrões médicos atuais para o tratamento de emergência devem ser considerados. Os riscos e benefícios da readministração de Betagalsidase após uma reação de hipersensibilidade grave ou anafilactoide devem ser considerados.

Os pacientes que tiveram um teste cutâneo positivo ou que tiveram resultados positivos para anticorpos IgE contra r-hαGAL foram redesafiados com Betagalsidase de forma bem sucedida. A administração inicial de redesafio deve ser em uma dose baixa e em uma baixa velocidade de infusão (1/2 da dose terapêutica [0,5 mg/kg] a 1/25 da velocidade padrão inicial recomendada [0,01mg/min]). Uma vez que o paciente tolere a infusão, a dose pode ser aumentada até atingir a dose terapêutica de 1 mg/kg e a velocidade de infusão pode ser aumentada titulando-se lentamente para cima, conforme tolerado.

Testes laboratoriais úteis na monitorização dos pacientes:

Sugere-se que amostras basais de sangue sejam coletadas antes da primeira infusão, para servir como parâmetro para os títulos de anticorpos em caso de ocorrência de eventos adversos significativos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas:

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou utilizar maquinaria pesada com Betagalsidase.

Carcinogênese, mutagênese e dano à fertilidade:

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico de Betagalsidase.

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagênico de Betagalsidase.

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito potencial de Betagalsidase na fertilidade de seres humanos.

Os dados pré-clínicos não mostram riscos especiais para os seres humanos com base em estudos de segurança, farmacologia, toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida e toxicidade reprodutiva que incluíram avaliação da fertilidade e desenvolvimento embrio-fetal. Não é esperado um potencial carcinogênico ou de causar dano ao DNA.

Gravidez e Lactação:

Estudos de reprodução foram realizados em ratos com doses de até 10mg/kg/dia, no estudo de fertilidade e com doses de 30 mg/kg/dia, no estudo de desenvolvimento embrio-fetal. Estes estudos não mostraram qualquer evidência de diminuição da fertilidade ou danos para o feto decorrentes do uso de Betagalsidase.

Não existem, no entanto, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uma vez que os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser utilizado durante a gravidez somente se for evidentemente necessário. Não foram realizados estudos de toxicidade perinatal.

Não se sabe se Betagalsidase é secretado no leite humano. Como muitos medicamentos são secretados no leite humano, deve-se ter cuidado quando Betagalsidase é administrado a uma mulher lactante.

Categoria de Risco de Gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Até o momento não há informações de que Betagalsidase possa causar doping.

Não há relatos de uso abusivo ou dependência com Betagalsidase.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Betagalsidase foi avaliada em sete estudos clínicos (Fase I/II, Extensão de Fase I/II, Fase III Duplo-Cego, Extensão de Fase III, Fase II no Japão, Fase IV Duplo-Cego e Extensão de Fase IV), envolvendo um total de 165 pacientes únicos.

A eficácia de Betagalsidase foi avaliada em um estudo de determinação de dose em 15 pacientes analisados em cinco regimes de dose: 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg a cada duas semanas e 1,0 ou 3,0 mg / kg a cada dois dias. A administração de Betagalsidase conseguiu uma rápida e acentuada redução de globotriaosilceramida (GL-3) no plasma e tecidos, observada bioquimicamente e histologicamente por microscopia óptica e eletrônica, nas doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg. Os pacientes relataram diminuição da dor, aumento da capacidade de perspirar e melhoria da qualidade de vida. A dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas mostrou o perfil de segurança e eficácia mais favorável ao final deste estudo de determinação de dose. Quatorze pacientes que participaram do estudo de determinação de dose foram incluídos em um estudo aberto de extensão com Betagalsidase para receber a dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas.

A eficácia de Betagalsidase foi ainda avaliada em um estudo fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em 58 pacientes com doença de Fabry (56 homens e 2 mulheres). Os pacientes receberam a dose de 1,0 mg/kg de Betagalsidase ou placebo a cada 2 semanas durante cinco meses (20 semanas). O objetivo principal de eficácia foi a depuração das inclusões de GL-3 nas células capilares endoteliais intersticiais renais. Uma pontuação 0 (normal ou próximo do normal) de inclusão de GL-3 foi alcançada em 20 dos 29 (69%) pacientes tratados com Betagalsidase comparado a 0 (nenhum) de 29 pacientes tratados com placebo (p<0,001). Reduções similares de GL-3 foram observadas no endotélio capilar do coração e da pele.

Todos os 58 pacientes do estudo de Fase III randomizado participaram da extensão do estudo de fase III aberto de Betagalsidase na dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas, que continuou por mais 54 meses. Ao final de seis meses de tratamento do estudo aberto, a maioria dos pacientes obteve uma pontuação 0 de inclusão de GL-3 no endotélio capilar intersticial renal (Ver tabela a seguir). A GL-3 foi reduzida para níveis normais ou quase normais em células mesangiais, endotélio glomerular, células intersticiais e endotélio não-capilar. A deposição de GL-3 ainda ficou presente nas células do músculo liso vascular, epitélio tubular e podócitos, em níveis reduzidos de forma variável. Em 54 meses, uma pontuação zero foi atingida no endotélio capilar, células mesangiais, endotélio glomerular, endotélio não-capilar e túbulos convolutos distais (epitélio tubular) em todos os pacientes testados.

Redução das Inclusões de GL-3 a níveis normais ou quase normais (Pontuação 0) no endotélio capilar do rim, coração e pele

* Resultados relatados quando as biópsias eram disponíveis.
** As biópsias após os 54 meses de estudo foram opcionais.

A função renal, medida através da taxa de filtração glomerular estimada e a creatinina sérica, mantiveram-se estáveis e normais até 54 meses, na maioria dos pacientes. No entanto, o efeito do tratamento com Betagalsidase sobre a função renal foi limitado em alguns pacientes com doença renal avançada. Os níveis plasmáticos médios de GL-3 mostraram uma rápida diminuição e retorno aos níveis normais (ou seja, ≤ 7,03 µg / mL) dentro de 6 meses (ou seja, primeiro período testado) de tratamento com Betagalsidase. Importante ressaltar que os níveis plasmáticos médios de GL-3 permaneceram normais por 54 meses.

A eficácia de Betagalsidase também foi avaliada em um estudo aberto de fase II com 13 pacientes japoneses que foram tratados com 1 mg / kg de Betagalsidase a cada duas semanas por 20 semanas. Os resultados do estudo de Fase II no Japão foram semelhantes aos resultados do estudo duplo-cego de fase III.

A eficácia clínica de Betagalsidase foi avaliada em um estudo randomizado (2:1), de fase IV, duplocego e controlado por placebo, de 82 pacientes com doença de Fabry (72 homens e 10 mulheres). Os pacientes receberam 1,0 mg / kg de Betagalsidase ou placebo a cada duas semanas por até um máximo de 35 meses. O parâmetro principal de eficácia foi o tempo para a progressão clinicamente significativa da combinação de resultados renais, cardíacos e doença vascular cerebral e/ou de morte e foi avaliado por um teste log-rank comparando os grupos tratados com Betagalsidase e placebo. Entre os 82 pacientes incluídos, 13 pacientes (42%) do grupo placebo e 14 pacientes (27%) do grupo Betagalsidase satisfizeram o ponto final clínico pré-definido (progressão dos sintomas clínicos).

Para corrigir um desequilíbrio na proteinúria basal entre os grupos Betagalsidase e placebo, um modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado, com o grupo de tratamento e a proteinúria basal como covariável no modelo. Esta análise demonstrou uma redução do risco de 53% para a população com intenção de tratar (ITT) (Risco relativo 0,47, IC 95% 0,21, 1,03, p = 0,0577) (ver a Figura 1). Na população por protocolo (PP) (n = 74), Betagalsidase demonstrou uma redução de risco de 61% (Risco relativo 0,39; IC 95% 0,16, 0,93, p = 0,0341).

Figura 1: Proporção de Proteinúria - Probabilidade Prevista Ajustada de um Ponto Final Principal: População com intenção de tratar

Os resultados deste estudo demonstram que a terapia com Betagalsidase administrada na dose de 1mg/kg diminui a taxa de progressão clínica da doença de Fabry, conforme evidenciado pelos resultados renais, cardíacos e cerebrovasculares. Um total de 67 pacientes que participaram do estudo duplo-cego de Fase IV foram incluídos em uma extensão de estudo aberto de Betagalsidase, para receber 1,0 mg/kg a cada duas semanas por mais 18 meses. Embora tenha sido demonstrado benefício em pacientes com diferentes gravidades da doença, o benefício mais pronunciado foi observado entre os pacientes que apresentam doença renal menos grave no início do estudo.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A doença de Fabry é caracterizada pela deficiência da α-galactosidase A, uma hidrolase lisossômica que catalisa a hidrólise dos glicoesfingolipídeos, especialmente do globotriaosilceramida (GL-3), em galactose terminal e ceramida di-hexosídeo. A atividade reduzida ou ausente da α-galactosidase resulta no acúmulo de GL-3 em muitos tipos de células, incluindo as células endoteliais e parenquimais. A base racional para a terapêutica de reposição enzimática é restabelecer um nível de atividade enzimática suficiente para hidrolisar o substrato acumulado. Após a infusão intravenosa, Betagalsidase é rapidamente removido da circulação e captado pelo endotélio vascular e pelas células parenquimais para o interior dos lisossomos, provavelmente através dos receptores da manose- 6-fosfato, da manose e da asialoglicoproteína.

Propriedades farmacocinéticas

Os perfis plasmáticos de Betagalsidase foram estudados nas doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg em 15 pacientes adultos com doença de Fabry. A área sob a curva (AUC) de tempo versus concentração plasmática e a depuração (clearance) não aumentaram proporcionalmente com o aumento das doses, demonstrando que a enzima segue um padrão farmacocinético não-linear. A meia-vida terminal foi independente da dose e variou entre 45 e 102 minutos.

A farmacocinética de Betagalsidase foi avaliada em 11 pacientes adultos com doença de Fabry na Europa. Após uma infusão intravenosa de 1 mg/kg de Betagalsidase por um período médio de 280 a 300 minutos, as médias das concentrações plasmáticas máximas (C_max) variaram de 2,09 a 3,49 µg/mL. A AUC média variou de 372 a 784 µg/mL•min. O volume médio de distribuição (Vz) foi de 0,23 a 0,49 L/kg e o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio (steady state - Vss) variou 6 de 0,12 a 0,57 L/kg. A depuração plasmática média variou de 1,75 a 4,87 mL/min/kg e a meia-vida de eliminação média (t ½) variou de 82,3 a 119 minutos.

A farmacocinética de Betagalsidase também foi avaliada em 13 pacientes com a doença de Fabry no Japão. Os resultados desta avaliação mostraram que a farmacocinética de Betagalsidase é comparável em pacientes caucasianos e japoneses com doença de Fabry.

Interações com alimentos e bebidas são improváveis. Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-alimento.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-substância química (álcool e nicotina).