Bula do Betaína

Betaína é indicado para:

Tratamento adjuvante da homocistinúria, envolvendo deficiências ou defeitos em:

• Cistationina-beta-sintetase (CBS);
• 5,10-metileno-tetrahidrofolato redutase (MTHFR);
• Cofator do metabolismo da cobalamina (cbl).

Betaína pode ser utilizado como complemento a outras terapias, tais como vitamina B6 (piridoxina), vitamina B12 (cobalamina), folatos e uma dieta específica.

Betaína não deve ser administrado quando os pacientes tiverem hipersensibilidade à substância ativa.

O tratamento com Betaína deve ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento de doentes com homocistinúria.

Se o paciente estiver fazendo uso de qualquer outro medicamento, leia o item "Quais cuidados devo ter ao usar o Betaína?".

O frasco deve ser agitado ligeiramente antes da abertura. São fornecidastrês colheres-dosadoras (verde, azul e rosa) que dispensam respectivamente 100 mg, 150 mg ou 1 g de betaína anidra. Recomenda-se retirar do frasco uma colhermedida cheia e passar pelo seu topo uma superfície plana, como por exemplo a base de uma faca.

Deste modo obtêm-se as seguintes doses: a medida pequena 100 mg, a medida média 150 mg e a medida grande 1 g de betaína.

O pó deve ser misturado com água, sumo, leite, leite de fórmula ou alimentos até ficar completamente dissolvido e ser ingerido imediatamente após a mistura.

Monitoramento terapêutica

O objectivo do tratamento é o de manter os níveis plasmáticos de homocisteína abaixo de 15 µM ou tão baixos quanto possível. A resposta em estado estacionário geralmente ocorre após um mês.

Posologia do Betaína

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Crianças e Adultos

A dose diária total recomendada é 100 mg/kg/dia administrada em 2 doses diárias. No entanto, a dose deve ser be titulada individualmente de acordo com o níveis plasmáticos de homocisteína e metionina.

Em alguns doentes, foram necessárias doses superiores a 200 mg/ kg/dia para alcançar os objetivos terapêuticos. Deve ter-se cuidado com o aumenta das doses em doentes com deficiência de CBS devido ao risco de hipermetioninémia. Os níveis de metionina devem ser cuidadosamente monitorirados.

Populações especiais

Disfunção hepática ou renal

A experiência com a terapêutica com betaína anidra em doentes com insuficiência renal ou esteatose hepática não alcoólica demonstrou não ser necessário adaptar o regime posológico de Betaína.

Resumo do perfil de segurança

Em termos gerais, as reações adversas observadas na terapêutica com betaína anidra não foram consideradas graves e estão associadas principalmente ao sistema gastrintestinal. Os distúrbios gastrintestinais como diarreia, glossite, náuseas, desconforto estomacal, vómitos e distúrbios dentários podem ocorrer com pouca frequência.

A reação adversa mais frequentemente observada durante o tratamento é a metionina sanguínea aumentada. Foi observada recuperação total após suspensão do tratamento.

Quadro resumido das reações adversas

As reações adversas notificadas estão indicadas a seguir, por classe de sistema de órgãos e por frequência.

As frequências são definidas como:

• Muito comuns (≥1/10);
• Comuns (≥1/100 a <1/10);
• Incomun (≥1/1.000 a <1/100);
• Raras (≥1/10.000 a <1/1.000);
• Muito raras (<1/10.000).

Alteração nos níveis de metioninemia

• Muito comuns: aumento dos níveis de metionina no sangue*.

Perturbações do sistema nervoso

• Incomuns: edema cerebral*.

Desordens gastrointestinais

• Incomuns: diarreia, glossite, náuseas, desconforto estomacal, vômitos.

Doenças do metabolismo e da nutrição

• Incomuns: anorexia.

Perturbações psiquiátricas

• Incomuns: agitação, irritabilidade.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

• Incomuns: perda de cabelo, urticaria, odor cutâneo anormal.

Doenças renais e urinárias

• Incomuns: incontinência urinaria.

Descrição de reações adversas selecionadas

*Casos pouco frequentes de edema cerebral grave e de hipermetioninemia foram comunicados 2 semanas a 6 meses após se ter iniciado a terapêutica com betaína anidra em doentes com deficiência de CBS. Observou-se a recuperação completa após suspensão do tratamento.

Os sintomas de edema cerebral incluem dores de cabeça matinais com vómitos e/ou alterações da visão. Nestes doentes observaram-se aumentos elevados dos níveis plasmáticos de metionina num intervalo de 1.000 a 3.000 µM.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram observados casos de superdosagem.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa..

Com base em dados in vitro, a betaína anidra pode interagir com misturas de aminoácidos e com medicamentos contendo vigabatrina e análogos do GABA.

A elevação dos níveis de metionina no sangue é uma ocorrência frequente que pode, em alguns casos, levar a formação de edema cerebral.

Casos pouco frequentes de edema cerebral grave e de hipermetioninemia foram comunicados 2 (duas) semanas a 6 (seis) meses após se ter iniciado a terapia com betaína. Observou-se a recuperação completa após suspensão do tratamento.

As concentrações plasmáticas de metionina devem ser mantidas abaixo de 1000 μM. É recomendado medir o nível plasmático de metionina no início do tratamento e posteriormente anualmente ou semestralmente. Se a metionina aumentar particularmente acima do primeiro limiar de segurança de 700 μmol/L, o paciente deve ser monitorado mais freqüentemente e o seguimento da dieta deve ser verificado. A fim de reduzir os níveis de metionina, a alteração da dieta, bem como a redução da dose de Betaína ou a interrupção temporária do tratamento com Betaína deve ser considerada.

No caso de se manifestarem quaisquer sintomas de edema cerebral como cefaleias matinais com vômitos e/ou alterações visuais, deve se verificar o nível plasmático de metionina e o seguimento da dieta e interromper o tratamento com Betaína.

Se os sintomas de edema cerebral recorrerem após reintrodução do tratamento, é necessario suspender indefinidamente a terapia com betaína.

Para minimizar o risco de potenciais interações medicamentosas, é aconselhável um intervalo de 30 minutos entre a ingestão de betaína e de fórmulas de aminoácidos e/ou de medicamentos contendo vigabatrina e análogos do ácido gama-aminobutírico (GABA).

Gravidez e lactação

Gravidez (categoria C)

Os dados relativos a um número limitado de gestantes expostas não revelam quaisquer acontecimentos adversos da betaína sobre a gravidez ou a saúde do feto/recém-nascido. Até à data, não se encontram disponíveis quaisquer outros dados epidemiológicos relevantes. Não foram realizados estudos de reprodução em animais. Durante a gravidez, a administração de betaína juntamente com piridoxina, folato, anticoagulantes e dieta sob monitorização cuidadosa da homocisteína plasmática poderá ser compatível com bons resultados maternos e fetais. Contudo, Betaína não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal uso seja claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se a betaína é excretada no leite materno (embora o seu precursor metabólico, a colina, ocorra em níveis elevados no leite humano). Devido à ausência de dados, devem tomar-se precauções ao prescrever-se Betaína a mulheres que estão amamentando.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Betaína sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou insignificantes.

Resultados de Eficácia

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Dados de segurança pré-clínica

Em doses elevadas, observou-se um efeito depressor do SNC e irritação do trato gastrointestinal em ratos. Não foram realizados estudos em longo prazo de carcinogenicidade e de toxicidade reprodutiva com a betaína. Uma bateria normal de testes de genotoxicidade não revela riscos específicos para o ser humano.

Eficácia e segurança clínica

Níveis plasmáticos elevados de homocisteína estão associados a acontecimentos cardiovasculares tais como trombose, osteoporose, má formação esquelética e luxação do cristalino. Em estudos observacionais, foi relatado melhoria clínica (cardiovascular e desenvolvimento neurológico) pelo médico em cerca de 75% dos pacientes medicados com betaína. A maioria destes pacientes também estava recebendo outros tratamentos, tais como vitamina B6 (piridoxina), vitamina B12 (cobalamina) e folato, com respostas bioquímicas variáveis. Na maior parte dos casos, a adição de betaína resultou numa diminuição suplementar do nível plasmático de homocisteína. É provável que devido à natureza múltipla da terapêutica (dietética, farmacêutica, de suporte) nestes pacientes, exista um elemento de avaliação exagerada dos efeitos clínicos do tratamento da betaína. A detecção tardia da homocistinúria em estado sintomático é responsável pela morbidade residual devido à dano irreversível do tecido conjuntivo (oftálmico, esquelético) que não pode ser corrigido por terapêutica posterior. Os dados clínicos disponíveis não permitem estabelecer uma correlação entre posologia e eficácia clínica. Não há evidência de desenvolvimento de tolerância

Em alguns casos, o aumento dos níveis plasmáticos de metionina foi associado a edema cerebral.

O monitoramento dos níveis plasmáticos de homocisteína demonstrou que o início da ação da betaína ocorreu dentro de alguns dias e que foi atingida uma resposta em estado estacionário após um mês.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos com menos de 10 anos de idade, o regime posológico eficaz normal é de 100 mg/kg/dia administrado em 2 doses por dia; o aumento da frequência para mais de duas vezes por dia e/ou da dose acima de 150 mg/kg/dia não melhora o efeito de redução da homocisteína.

O monitoramento das concentrações plasmáticas de betaína não ajuda a definir a eficácia do tratamento, uma vez que essas concentrações não correspondem diretamente ao fluxo através da via citosólica da betaína-homocisteína metil transferase.

Referências Bibliográficas:

1. KOELKER S et.cols. Orphan Europe Cystadane^® Surveillance Protocol in collaboration with the European network and registry for Homocystinurias and methylation Defects (E-HOD) – Final Study Report. Data on file. 2016.
2. BRACHET E. Registry of adults and paediatric patients treated with Cystadane^® Homocystinuria (RoCH) (Betaine anhydrous in Europe) – Final Report. Data on file. 2014

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: outros medicamentos que actuam no aparelho digestivo e metabolismo, código ATC: A16A A06.

Mecanismo de ação

Demonstrou-se que a betaína baixava os níveis plasmáticos de homocisteína nos três tipos de homocistinúria, isto é, na deficiência de CBS, na deficiência de MTHFR e no defeito de cbl. A extensão deste efeito dependeu do grau absoluto de hiperhomocisteinemia, sendo mais elevada na hiperhomocisteinemia grave.

Efeitos farmacodinâmicos

A betaína atua como doador do grupo metila na remetilação da homocisteína em metionina em pacientes com homocistinúria. Como resultado, os níveis plasmáticos de homocisteína devem diminuir nestes pacientes, para 20 a 30% dos níveis pré-tratamento.

A betaína demonstrou também aumentar os níveis plasmáticos de metionina e S-adenosil metionina (SAM) em pacientes com deficiência de MTHFR e defeitos de cbl. Em pacientes com deficiência de CBS sem restrição alimentar de metionina, foi observado acúmulo excessivo de metionina. A suplementação com betaína demonstrou melhorar as anormalidades metabólicas no líquido cefalorraquidiano de pacientes com homocistinúria.

Propriedades farmacocinéticas

Os dados farmacocinéticos de pacientes com homocistinúria submetidos à suplementação com betaína em longo prazo são muito similares aos dados de voluntários saudáveis. Isto demonstra que as diferenças na cinética da betaína devem-se mais provavelmente ao esgotamento da betaína na homocistinúria não tratada e que são significativas apenas para o tratamento inicial.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da betaína não foi determinada. Em voluntários adultos saudáveis (com idades entre 21 e 49 anos), após uma dose oral única de betaína (50 mg/kg), a absorção foi rápida (tmax = 0,9 ± 0,3 horas e uma Cmax = 0,9 ± 0,2 mM).

Após um regime de doses repetidas de 100 mg/kg/dia durante 5 dias, a cinética de absorção não foi modificada.

Distribuição

A betaína distribuiu-se rapidamente num volume relativamente grande (V/F = 1,3 l/kg).

Após um regime de doses repetidas de 100 mg/kg/dia durante 5 dias, a meia-vida de distribuição sofreu um prolongamento significativo (até 36 horas), indicando processos de transporte e de redistribuição saturáveis.

Biotransformação

A betaína é um dador do grupo metila.

Eliminação

Com uma velocidade de eliminação lenta (semi-vida média = 14 horas, depuração corporal total média, CLF = 84 ml/h/kg) e uma depuração renal insignificante (5% da depuração corporal total), presumindo-se uma biodisponibilidade de 100%.

• Bula do Profissional do Medicamento Cystadane.