Resultados de Eficácia
Dados de segurança pré-clínica
Em doses elevadas, observou-se um efeito depressor do SNC e irritação do trato gastrointestinal em ratos. Não foram realizados estudos em longo prazo de carcinogenicidade e de toxicidade reprodutiva com a betaína. Uma bateria normal de testes de genotoxicidade não revela riscos específicos para o ser humano.
Eficácia e segurança clínica
Níveis plasmáticos elevados de homocisteína estão associados a acontecimentos cardiovasculares tais como trombose, osteoporose, má formação esquelética e luxação do cristalino. Em estudos observacionais, foi relatado melhoria clínica (cardiovascular e desenvolvimento neurológico) pelo médico em cerca de 75% dos pacientes medicados com betaína. A maioria destes pacientes também estava recebendo outros tratamentos, tais como vitamina B6 (piridoxina), vitamina B12 (cobalamina) e folato, com respostas bioquímicas variáveis. Na maior parte dos casos, a adição de betaína resultou numa diminuição suplementar do nível plasmático de homocisteína. É provável que devido à natureza múltipla da terapêutica (dietética, farmacêutica, de suporte) nestes pacientes, exista um elemento de avaliação exagerada dos efeitos clínicos do tratamento da betaína. A detecção tardia da homocistinúria em estado sintomático é responsável pela morbidade residual devido à dano irreversível do tecido conjuntivo (oftálmico, esquelético) que não pode ser corrigido por terapêutica posterior. Os dados clínicos disponíveis não permitem estabelecer uma correlação entre posologia e eficácia clínica. Não há evidência de desenvolvimento de tolerância
Em alguns casos, o aumento dos níveis plasmáticos de metionina foi associado a edema cerebral.
O monitoramento dos níveis plasmáticos de homocisteína demonstrou que o início da ação da betaína ocorreu dentro de alguns dias e que foi atingida uma resposta em estado estacionário após um mês.
População pediátrica
Em pacientes pediátricos com menos de 10 anos de idade, o regime posológico eficaz normal é de 100 mg/kg/dia administrado em 2 doses por dia; o aumento da frequência para mais de duas vezes por dia e/ou da dose acima de 150 mg/kg/dia não melhora o efeito de redução da homocisteína.
O monitoramento das concentrações plasmáticas de betaína não ajuda a definir a eficácia do tratamento, uma vez que essas concentrações não correspondem diretamente ao fluxo através da via citosólica da betaína-homocisteína metil transferase.
Referências Bibliográficas:
1. KOELKER S et.cols. Orphan Europe Cystadane® Surveillance Protocol in collaboration with the European network and registry for Homocystinurias and methylation Defects (E-HOD) – Final Study Report. Data on file. 2016.
2. BRACHET E. Registry of adults and paediatric patients treated with Cystadane® Homocystinuria (RoCH) (Betaine anhydrous in Europe) – Final Report. Data on file. 2014
Características Farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico: outros medicamentos que actuam no aparelho digestivo e metabolismo, código ATC: A16A A06.
Mecanismo de ação
Demonstrou-se que a betaína baixava os níveis plasmáticos de homocisteína nos três tipos de homocistinúria, isto é, na deficiência de CBS, na deficiência de MTHFR e no defeito de cbl. A extensão deste efeito dependeu do grau absoluto de hiperhomocisteinemia, sendo mais elevada na hiperhomocisteinemia grave.
Efeitos farmacodinâmicos
A betaína atua como doador do grupo metila na remetilação da homocisteína em metionina em pacientes com homocistinúria. Como resultado, os níveis plasmáticos de homocisteína devem diminuir nestes pacientes, para 20 a 30% dos níveis pré-tratamento.
A betaína demonstrou também aumentar os níveis plasmáticos de metionina e S-adenosil metionina (SAM) em pacientes com deficiência de MTHFR e defeitos de cbl. Em pacientes com deficiência de CBS sem restrição alimentar de metionina, foi observado acúmulo excessivo de metionina. A suplementação com betaína demonstrou melhorar as anormalidades metabólicas no líquido cefalorraquidiano de pacientes com homocistinúria.
Propriedades farmacocinéticas
Os dados farmacocinéticos de pacientes com homocistinúria submetidos à suplementação com betaína em longo prazo são muito similares aos dados de voluntários saudáveis. Isto demonstra que as diferenças na cinética da betaína devem-se mais provavelmente ao esgotamento da betaína na homocistinúria não tratada e que são significativas apenas para o tratamento inicial.
Absorção
A biodisponibilidade absoluta da betaína não foi determinada. Em voluntários adultos saudáveis (com idades entre 21 e 49 anos), após uma dose oral única de betaína (50 mg/kg), a absorção foi rápida (tmax = 0,9 ± 0,3 horas e uma Cmax = 0,9 ± 0,2 mM).
Após um regime de doses repetidas de 100 mg/kg/dia durante 5 dias, a cinética de absorção não foi modificada.
Distribuição
A betaína distribuiu-se rapidamente num volume relativamente grande (V/F = 1,3 l/kg).
Após um regime de doses repetidas de 100 mg/kg/dia durante 5 dias, a meia-vida de distribuição sofreu um prolongamento significativo (até 36 horas), indicando processos de transporte e de redistribuição saturáveis.
Biotransformação
A betaína é um dador do grupo metila.
Eliminação
Com uma velocidade de eliminação lenta (semi-vida média = 14 horas, depuração corporal total média, CLF = 84 ml/h/kg) e uma depuração renal insignificante (5% da depuração corporal total), presumindo-se uma biodisponibilidade de 100%.
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