Bula do Binav

Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) é indicado:

• Em combinação com outros medicamentos anti-HIV para tratamento da infecção pelo HIV-1 em adultos.
• Em combinação com práticas sexuais mais seguras na profilaxia pré-exposição para reduzir o risco de infecção pelo HIV-1 adquirida sexualmente em adultos e adolescentes, a partir de 15 anos e com peso corporal igual ou maior a 35 kg, de alto risco:
  • Homens HIV negativos que praticam sexo com homens, que estão sob risco elevado de contrair infecção pelo HIV-1 através do sexo.
  • Parceiros sexuais masculinos-femininos quando um dos parceiros tem infecção pelo HIV-1 e o outro não.

São indicativos de alto risco em homens que praticam sexo com homens e em homens e mulheres heterossexuais:

• Ter um parceiro sexual HIV positivo;
• DST (Doenças Sexualmente Transmissíveis) bacteriana recente;
• Alto número de parceiros sexuais;
• História de uso inconsciente ou não uso de preservativo;
• Trabalho sexual;
• Parceiro (a)(s) com situação de HIV-1 desconhecida e qualquer um dos fatores citados acima.

Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) é um tipo de medicamento conhecido como inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (ITRN) do HIV-1 (vírus da imunodeficiência humana).

Binav contém 2 princípios ativos:

Entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir DF, reunidos em um único comprimido revestido.

Uso de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para tratar a infecção pelo HIV-1

• Quando usado com outros medicamentos anti-HIV-1 para tratar infecção pelo HIV-1, BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode ajudar a:
  • Reduzir a quantidade do HIV-1 no seu sangue. Isto se chama “carga viral”.
  • Aumentar no seu sangue o número de células (T) CD4+ que ajudam a lutar contra outras infecções.

Reduzir a quantidade de HIV-1 e aumentar a de células (T) CD4+ no seu sangue pode ajudar a melhorar seu sistema imunológico. Isto pode reduzir seu risco de morte ou de infecções que possam ocorrer quando o sistema imunológico está fraco.

• Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) não cura o HIV-1 ou a AIDS. Se você tem infecção pelo HIV-1, você deve continuar tomando medicamentos anti-HIV-1 para controlar a infecção pelo HIV-1 e diminuir doenças relacionadas ao HIV.
• Não se sabe se Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) é seguro e efetivo em crianças com idade abaixo de 18 anos com infecção pelo HIV-1.

Uso do Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para reduzir o risco de infecção pelo HIV-1

Você deve ser HIV negativo para começar a tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Você deve fazer um teste para ter certeza que ainda não tem infecção pelo HIV-1. Não tome Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para reduzir o risco de contrair HIV-1 a menos que você seja comprovadamente HIV negativo.

• O Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) só funciona para reduzir o risco de contrair infecção pelo HIV-1 quando faz parte de uma estratégia completa de prevenção que inclui práticas sexuais mais seguras, como uso correto de preservativos, para reduzir o contato com o sêmen, fluídos vaginais ou sangue, e exames regulares para detecção do HIV-1 e outras doenças sexualmente transmissíveis (como sífilis e gonorreia) em você e em seu (sua) parceiro(a).
• O Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) funciona melhor na redução do risco de contrair infecção pelo HIV-1 quando os medicamentos estão na sua corrente sanguínea antes de você se expor ao HIV-1.
• Você precisa tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) todos os dias, não somente quando você pensa que foi exposto(a) ao HIV-1.
• Apenas tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode não evitar com que você contraia o HIV-1.

Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) não é sempre efetivo na prevenção de contração do HIV-1. O tempo para iniciar a ação de proteção após iniciar o uso de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) não é conhecido.

Não tome Binav se você for alérgico a Binav ou a qualquer um dos seus ingredientes. Os ingredientes ativos de Binav são a entricitabina e o tenofovir DF.

Não tome Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) se você tomar também algum dos medicamentos listados abaixo:

• Entricitabina, ou tenofovir. Estes medicamentos contêm o mesmo ingrediente ativo de BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila).
• Medicamentos que contêm lamivudina ou tenofovir alafenamida ou adefovir (Hepsera^®).

Para pessoas usando Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para profilaxia pré-exposição para reduzir o risco de contrair infecção pelo HIV-1:

Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) só pode ajudar a reduzir seu risco de contrair HIV-1 antes de você ser infectado(a). Não tome BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para profilaxia pré-exposição para ajudar a reduzir seu risco de contrair HIV-1 se:

• Você já tem infecção pelo HIV-1. Se você é HIV positivo, você precisa tomar outros medicamentos junto com Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para tratar o HIV-1. Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) por si só não é um tratamento completo para o HIV-1.
• Você não conhece a sua situação de infecção pelo HIV-1. Você pode já ser HIV positivo. Você precisa tomar outros medicamentos para HIV-1 com Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para tratar HIV-1.

Categoria B: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Uso de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para tratamento da infecção pelo HIV-1:

• Tome Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) exatamente como seu médico prescreveu. Siga a orientação de seu médico, exatamente como escrito na receita.
• A dose usual de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) é de 1 (um) comprimido revestido, 1 (uma) vez ao dia. Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) é sempre usado com outros medicamentos anti-HIV-1. Se você possui problemas renais precisará reduzir a dose de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila).
• Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode ser ingerido com ou sem alimentos. Os alimentos não interferem com a ação de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Tome Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) na mesma hora, todos os dias.
• Quando a sua reserva de comprimidos revestidos de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) ficar baixa, obtenha mais com seu médico ou farmacêutico. Isto é muito importante, pois a quantidade de vírus no sangue pode aumentar se a administração do medicamento for interrompida mesmo por um curto intervalo de tempo. O vírus pode desenvolver resistência ao Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) e tornar o tratamento mais difícil.
• Não modifique sua dose ou interrompa o tratamento com Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) sem falar primeiro com seu médico. Permaneça sob acompanhamento médico durante o tratamento com Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila).

Uso de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para reduzir seu risco de contrair HIV-1:

• Tome Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) todos os dias, não somente quando você pensar que tiver sido exposto(a) ao HIV-1. Você deve tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) todos os dias pelo tempo que você permanecer exposto ao risco de infecção pelo HIV.
• A dose usual de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) é de 1 (um) comprimido, 1 (uma) vez ao dia.
• Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode ser ingerido com ou sem alimentos. Os alimentos não interferem com a ação de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Tome Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) na mesma hora, todos os dias.
• Apenas tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode não evitar com que você contraia HIV-1. Você deve continuar a usar práticas sexuais mais seguras quando você toma Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para reduzir o seu risco de contrair HIV-1.
• Você deve se manter HIV negativo para continuar tomando Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para reduzir seu risco de infecção.
  • Saiba a sua situação sobre o HIV-1 e a situação de HIV-1 do(s) seu(s) parceiro(s).
  • Faça o teste para o HIV-1 pelo menos a cada 3 (três) meses ou quando o seu médico lhe disser.
  • Faça o teste para outras infecções transmitidas sexualmente como a sífilis e a gonorreia. Estas infecções facilitam com que o HIV-1 infecte você.
  • Se você achar que foi exposto(a) ao HIV-1, informe ao seu médico imediatamente. Ele pode querer fazer mais testes para ter certeza que você continua HIV-negativo.
  • Obtenha informação e apoio para ajudar a reduzir um comportamento sexual de risco.
  • Tenha menos parceiros sexuais.
• Se você se tornar HIV positivo, você precisará de mais medicamentos além de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para tratar o HIV-1. O Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) por si só não é um tratamento completo para o HIV-1.
  • Se você tiver o HIV-1 e tomar apenas Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) o seu HIV-1 poderá se tornar mais difícil de tratar com o tempo.
• Não perca nenhuma dose de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). A perda de doses diminui a quantidade de medicamento no seu sangue.
• Renove sua prescrição de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) antes que seu medicamento termine.
• Não modifique sua dose ou interrompa o tratamento com Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) sem falar primeiro com seu médico. Permaneça sob acompanhamento médico durante o tratamento com Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila).
• Se você tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) em excesso, entre em contato imediatamente com o seu médico ou vá até o pronto-socorro do hospital mais próximo.

Leia atentamente o item "Quais cuidados devo ter ao usar o Binav?", subitem “O que devo evitar enquanto tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila)?” e converse com o seu médico para obter mais informações sobre como prevenir a infecção pelo HIV-1.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Advertência: O uso incorreto pode causar resistência ao vírus da AIDS e falha no tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não se esqueça de tomar nenhuma dose de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). A falta de uma dose reduz a quantidade do medicamento no seu sangue.

Se você se esquecer de tomar uma dose de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila), tome 1 (um) comprimido revestido assim que se lembrar, no mesmo dia. Não tome mais do que 1 (uma) dose de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) por dia. Não tome 2 (duas) doses ao mesmo tempo para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico, ou cirurgião-dentista.

Uso no tratamento da infecção pelo HIV-1

Quando iniciar a terapia com Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para tratamento da infecção pelo HIV-1

• O uso de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) não é recomendado como parte de um regime com três análogos de nucleosídeos.
• Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) não deve ser administrado em associação com Atripla^®, Complera^®, Emtriva^®, Stribild^®, Viread^® ou produtos contendo lamivudina ou tenofovir alafenamida.
• Em pacientes já tratados, o uso de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) deve ser guiado por exames de laboratório e história de tratamento.

Uso na profilaxia pré-exposição para reduzir seu risco de infecção pelo HIV-1

Antes de tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para profilaxia pré-exposição para reduzir seu risco de contrair infecção pelo HIV-1:

• Você deve ser HIV negativo para começar a tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Você deve fazer um teste para ter certeza que ainda não tem infecção pelo HIV-1.
• Não tome Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para reduzir o risco de contrair HIV-1 a menos que você seja comprovadamente HIV negativo.
• Informe ao seu médico se você tiver tido sintomas do tipo gripal no último mês antes de começar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) ou a qualquer momento enquanto estiver tomando Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Os sintomas de uma nova infecção pelo HIV-1 incluem:
  • Cansaço.
  • Febre.
  • Dor muscular ou articular.
  • Dor de cabeça.
  • Dor de garganta.
  • Vômito ou diarreia.
  • Erupção na pele.
  • Sudorese noturna.
  • Linfonodos aumentados no pescoço ou na virilha.

Muitos testes para HIV-1 podem não detectar a infecção pelo HIV-1 em uma pessoa que se tornou infectada recentemente. Se você tiver sintomas do tipo gripal, você pode ter sido infectado(a) pelo HIV-1 recentemente.

Se você tiver sintomas clínicos compatíveis com infecção viral aguda e houver suspeita de exposições recentes (menor do que 1 mês), adie o início de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) por pelo menos um mês e reconfirme sua situação de infecção pelo HIV-1. Você pode realizar os testes disponibilizados gratuitamente nos Centros de Testagem e Aconselhamento (CTA) e em outras unidades da rede pública de saúde, incluindo um grande número de maternidades. Ligue para o Disque Saúde (136) e veja o melhor local para fazer o teste.

Antes de começar a tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila), informe ao seu médico se você:

• Tem problemas hepáticos, incluindo infecção pelo vírus da hepatite B.
• Tem problemas renais ou recebe tratamento de diálise renal.
• Tem problemas ósseos.
• Tem quaisquer outros problemas de saúde.
• Está grávida ou planeja engravidar. Não se sabe se Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode causar dano ao seu feto. Se você for do sexo feminino e estiver tomando Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para reduzir o risco de contrair infecção pelo HIV-1 e você engravidar enquanto estiver tomando Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila), fale com seu médico para decidir se você deve continuar tomando Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila).
• Está amamentando ou planeja amamentar.

Você não deve amamentar se você tem HIV-1. Há um risco que você passe o vírus HIV-1 para o seu bebê.

Não amamente se você toma Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode passar para o seu bebê através do seu leite.

Converse com seu médico para descobrir a melhor maneira de alimentar seu bebê.

Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode causar sérios efeitos colaterais, incluindo:

• Acidose láctica.

Muito ácido láctico no seu sangue (acidose láctica). Seu corpo produz ácido láctico normalmente, mas ácido láctico em excesso é uma emergência médica grave. Ela pode ser tratada, mas ela pode também levar à morte.

Informe seu médico imediatamente se você tiver estes sintomas:

• Fraqueza ou cansaço maior do que o habitual.
• Dor muscular incomum.
• Falta de ar ou respiração rápida.
• Náusea, vômito e dor na área do estômago.
• Mãos e pés frios ou azulados.
• Tontura ou vertigem.
• Batimento cardíaco rápido ou irregular.
• Problemas graves no fígado.

Problemas graves no fígado podem acontecer em pessoas que tomam Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Em alguns casos estes problemas do fígado podem levar à morte. Seu fígado pode aumentar de tamanho e se tornar doloroso. Você pode desenvolver excesso de gordura no fígado quando você toma Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila).

Informe ao seu médico imediatamente se você tiver os seguintes sintomas:

• Sua pele ou a parte branca dos seus olhos se torna amarela.
• Urina escura “cor de chá”.
• Fezes de cor clara.
• Perda de apetite por vários dias ou por mais tempo.
• Náusea.
• Dor na região do estômago.
• Sua chance de ter acidose láctica ou problemas graves no fígado pode ser maior se você for do sexo feminino, tiver bastante excesso de peso (obesidade) ou se você estiver tomando Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) por muito tempo.
• Exacerbação da infecção pelo Vírus da Hepatite B.

Se você também tiver infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) e tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila), sua hepatite B pode piorar se você parar de tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila).

• Não pare de tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) sem antes falar com seu médico.
• Não fique sem Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Renove a sua receita ou fale com seu médico antes que o seu Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) acabe.
• Se o seu médico suspender a Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila), seu médico precisará acompanhá-lo de perto por vários meses para checar sua hepatite B, ou dar a você uma medicação para tratar a hepatite B.

Informe ao seu médico sobre qualquer sintoma novo ou incomum que você possa ter após parar de tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila).

O que devo evitar enquanto tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila)?

Enquanto tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila), evite ações que aumentem seu risco de contrair HIV-1 ou de transmitir HIV-1 a outras pessoas.

• Vide seção 1 acima: “Binav, para o que é indicado e para o que serve?”
• Não compartilhe nem reutilize agulhas hipodérmicas ou outro tipo de equipamento para injeções.
• Não compartilhe artigos pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais, como escovas de dentes ou lâminas de barbear.
• Não mantenha relações sexuais, de qualquer natureza, sem proteção. Sempre mantenha relações sexuais seguras. Use preservativos de látex ou de outro material diferente do látex, exceto pele de carneiro, para reduzir o contato com sêmen, secreções vaginais ou sangue.

Pergunte ao seu médico se você tem alguma dúvida sobre como se prevenir para não adquirir HIV-1 ou para evitar transmitir HIV-1 para outras pessoas.

Outras informações importantes para pessoas que tomam Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para reduzir o risco de contrair infecção pelo HIV-1:

Categoria B: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Este medicamento está contraindicado durante a lactação, é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis ao seu bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para alimentar o seu bebê.

Este medicamento contém lactose.

Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

Uma exacerbação da infecção pelo Vírus da Hepatite B, quando a doença de repente retorna de uma maneira pior do que antes, pode ocorrer se você parar de tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Seu médico irá monitorar a sua condição por vários meses após interromper Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) se você tiver infecção tanto pelo HIV-1 quanto pelo VHB. Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) não é aprovado para o tratamento da infecção pelo Vírus da Hepatite B. Se você tem doença hepática avançada e interrompe o tratamento com Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila), a exacerbação da hepatite B pode piorar a sua função hepática.

Piora ou aparecimento de novos problemas renais, incluindo insuficiência renal. Se você teve problemas renais no passado ou se toma outros medicamentos que podem causar problemas renais, seu médico deverá realizar exames de sangue para verificar seus rins antes que você comece e enquanto você estiver tomando Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Seu médico pode dizer a você para tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) com menos frequência, ou para parar de tomar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir) se você tiver problemas renais

Problemas ósseos podem acontecer em algumas pessoas que tomam Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Os problemas ósseos incluem dor óssea, enfraquecimento ou afinamento dos ossos (que pode contribuir para fraturas). Seu médico pode precisar fazer testes para checar seus ossos.

Alterações na gordura corporal podem acontecer em pessoas que tomam medicamentos anti-HIV-1. A causa exata e os efeitos destes problemas a longo prazo sobre a saúde não são conhecidos. As alterações podem incluir:

• Aumento de gordura na parte superior das costas e no pescoço (“giba de búfalo”), nas mamas e ao redor do tronco.
• Perda de gordura das pernas, braços e na face.

Alterações no sistema imune (Síndrome da Reconstituição Imune) podem ocorrer quando uma pessoa infectada pelo HIV-1 começa a tomar medicamentos anti-HIV-1. Seu sistema imune pode se tornar mais forte, e pode então fazer com que você desenvolva inflamação em algumas áreas do seu corpo onde infecções podem ter estado escondidas por um longo tempo. Esta inflamação pode fazer com que você tenha sintomas de menor gravidade, como febre, mas a inflamação pode também ocasionar problemas sérios.

Informe ao seu médico imediatamente se você começar a ter qualquer novo sintoma após começar BINAV (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para o tratamento da infecção pelo HIV-1.

Possíveis Reações Adversas

Reações Adversas muito comuns (podem afetar mais do que 1 em 10 pessoas)

• Diarreia, enjoo (vômitos), sentir-se enjoado (náuseas).
• Tonturas, dor de cabeça.

Os exames também podem apresentar:

• Aumento da creatinoquinase.

Reações Adversas comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Dor, dor de estômago.
• Dificuldade em dormir, sonhos anormais.
• Problemas digestivos que podem resultar em desconforto após as refeições, sentindo inchado, flatulência.
• Erupções cutâneas (incluindo manchas vermelhas ou pústulas algumas vezes com bolhas e inchaço da pele), que podem ser reações alérgicas, coceira, alterações na cor da pele incluindo escurecimento da pele em manchas.
• Outras reações alérgicas, tais como dificuldade em respirar, inchaço ou sentir-se confuso.
• Sensação de fraqueza.
• Anemia (baixa quantidade de células vermelhas do sangue) em crianças.

Os exames também podem apresentar:

• Baixa contagem de glóbulos brancos (uma diminuição dos seus glóbulos brancos pode torná-lo mais sujeito à infecções).
• Aumento dos triglicérides (gordura no sangue), da bile ou do açúcar no sangue.
• Alterações no fígado e pâncreas.

Reações adversas que ocorrem, mas em uma frequência desconhecida:

• Acidose láctica.
• Gordura no fígado (esteatose).
• Pele ou olhos de cor amarelada, coceira ou dor no abdômen (barriga) causadas por inflamação do fígado.
• Dor nas costas causadas por problemas de rins.
• Inflamação do rim, aumento da quantidade de urina e sentir sede, insuficiência renal, lesão nas células tubulares do rim.
• Inchaço da face, lábios, língua ou garganta.
• Falta de ar.

Exames podem apresentar:

• Alterações na sua urina.

A lesão nas células tubulares do rim pode estar associada à perda de força muscular, perda de resistência dos ossos (com dor nos ossos e por vezes resultando em fraturas), dor muscular, fraqueza muscular e diminuição do potássio ou fosfato no sangue.

Em um estudo clínico onde adolescentes não infectados (15 a 18 anos de idade) homens que praticam sexo com outros homens receberam Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) uma vez ao dia para PrEP ao HIV1, o perfil de segurança de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) foi similar ao observado em adultos.

Informe ao médico, cirurgião-dentista, ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimido Revestido 200 mg + 300 mg

Frascos com 30 comprimidos revestidos (contendo dessecante) e em embalagens contendo 50 frascos com 30 comprimidos revestidos cada.

Uso oral.

Tratamento da infecção pelo HIV: Uso adulto.

Profilaxia Pré-Exposição: Uso adulto e pediátrico, a partir de 15 anos e com peso corporal igual ou maior a 35kg.

Cada comprimido revestido contém:

Entricitabina	200 mg
Fumarato de tenofovir desoproxila	300 mg (equivalente a 245 mg de tenofovir desoproxila)

Excipientes: os comprimidos revestidos também possuem os seguintes ingredientes inativos: croscarmelose sódica, amido, lactose monoidratada, celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e azul de idigotina.

Informações gerais sobre Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila):

Às vezes, medicamentos são prescritos para finalidades diferentes das mencionadas nas bulas para os pacientes. Não use Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para uma condição para o qual não foi receitado. Não dê Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) para outras pessoas, mesmo se apresentarem os mesmos sintomas que você. Isto pode ser prejudicial à saúde delas.

Esta bula resume as informações mais importantes sobre Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila). Se desejar mais informações, fale com seu médico. Você pode pedir ao seu médico ou farmacêutico as informações sobre Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) redigidas para os profissionais de saúde.

Não use Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) caso o selo de proteção da embalagem esteja violado ou faltante.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, inclusive medicamentos comprados com ou sem receita médica, vitaminas e fitoterápicos. Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) pode interagir com outros medicamentos.

Em especial, informe ao seu médico se você toma:

• Didanosina – seu médico deve fazer um monitoramento bem próximo para as reações adversas associadas ao uso conjunto com didanosina;
• Atazanavir, darunavir, lopinavir/ritonavir: o uso concomitante pode aumentar a quantidade de tenofovir em seu sangue. Seu médico deve fazer um monitoramento bem próximo para as reações adversas associadas ao uso conjunto com tenofovir;
• Ledipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir: o uso concomitante pode aumentar a quantidade de tenofovir em seu sangue. Seu médico deve fazer um monitoramento bem próximo para as reações adversas associadas ao uso conjunto com tenofovir;

Seu médico pode precisar avaliar você com mais frequência ou mudar sua dose se você toma algum destes medicamentos e Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila).

Saiba os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista deles para mostrar para o seu médico ou farmacêutico quando você iniciar um novo medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

O Estudo clínico 934 embasa o uso de comprimidos de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila para o tratamento da infecção pelo HIV-1. Dados adicionais que embasam o uso do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila são encontrados no Estudo clínico 903, onde a lamivudina e o fumarato de tenofovir desoproxila foram usados em conjunto em pacientes não tratados previamente, e no Estudo clínico 303 onde a entricitabina e a lamivudina demonstraram eficácia, segurança e padrões de resistência comparáveis como parte de regimes multimedicamentosos. Para obter informações adicionais sobre estes ensaios, consulte as Bulas do profissional de saúde do fumarato de tenofovir desoproxila e da entricitabina. O estudo iPrEx e o estudo Partners PrEP embasam o uso de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila para ajudar na redução do risco de adquirir HIV-1.

Estudo 934

Dados obtidos em 144 semanas são relatados no Estudo 934, um ensaio randomizado, aberto, multicêntrico, com controle ativo comparando entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila administrados em associação com efavirenz versus uma combinação de dose fixa zidovudina/lamivudina administrada em combinação com efavirenz em 511 sujeitos não tratados previamente com antirretrovirais. Da 96ª à 144ª semana do ensaio, os sujeitos receberam Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila com efavirenz no lugar de entricitabina + tenofovir DF com efavirenz. Os sujeitos apresentavam uma média de idade de 38 anos (idade 18 – 80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A contagem CD4+ basal média era de 245 células/mm3 (faixa 2 – 1191) e a mediana basal de ARN do HIV-1 plasmático era 5,01 log10 cópias/mL (faixa 3,56-6,54). Os sujeitos foram estratificados por contagem de CD4+ basal (< ou ≥200 células/mm3); 41% apresentavam contagens de células CD4+ <200 células/mm3 e 51% dos sujeitos apresentavam cargas virais basais >100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento durante 48 e 144 semanas para aqueles sujeitos que não apresentaram resistência ao efavirenz no basal são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados do Tratamento Randomizado na 48ªe 144ª Semana (Estudo 934)

^a Sujeitos que responderam na 48ª ou 96ª semana (ARN do HIV-1 <400 cópias/mL) mas não concordaram em continuar o ensaio após a 48ª ou 96ª semana foram excluídos da análise.
^b Sujeitos que atingiram e mantiveram ARN do HIV-1 <400 cópias/mL confirmado durante as 48ª e 144ª semanas.
^c Inclui rebote viral confirmado e falha em atingir uma carga viral <400 cópias/mL durante as 48ª e 144ª semanas.
^d Inclui perda de acompanhamento, saída de paciente, não aderência ao tratamento, violação de protocolo e outras razões.

Durante a 48ª semana, 84% e 73% dos sujeitos no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN do HIV-1 <400 cópias/mL (71% e 58% durante a 144ª semana). A diferença na proporção de sujeitos que atingiram e mantiveram ARN do HIV-1 <400 cópias/mL durante 48 semanas em grande parte resulta do maior número de descontinuações devido a eventos adversos e outras razões no grupo recebendo zidovudina/lamivudina, neste ensaio aberto. Além disso, durante a 48ª semana, 80% e 70% dos sujeitos no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN do HIV-1 <50 cópias/mL (64% e 56% durante a 144ª semana). O aumento médio a partir do basal na contagem de células CD4 + foi de 190 células/mm3 no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 158 células/mm3 no grupo zidovudina/lamivudina na 48ª semana (312 e 271 células/mm3 na 144ª semana).

Durante 48 semanas, 7 sujeitos do grupo entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 5 sujeitos do grupo zidovudina/lamivudina apresentaram um novo evento da Classe C do CDC (10 e 6 sujeitos, respectivamente, durante 144 semanas).

Ensaio iPrEx

O ensaio iPrEx foi um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado e multinacional avaliando Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila em 2499 homens soronegativos para o HIV ou mulheres transexuais que praticam sexo com homens e com evidência de comportamento de alto risco para infecção pelo HIV-1.

Evidência de comportamento de alto risco incluiu qualquer um dos seguintes, relatados como tendo ocorrido até seis meses antes da triagem do estudo:

Não uso de preservativo durante sexo anal com um parceiro HIV-1 positivo ou um parceiro com situação desconhecida sobre o HIV; sexo anal com mais de 3 parceiros sexuais; troca de dinheiro, presentes, abrigo ou drogas por sexo anal; sexo com parceiro masculino e diagnóstico de infecção transmitida sexualmente; uso inconsistente de preservativos com parceiro sexual conhecidamente HIV-1 positivo.

Todos os sujeitos foram testados mensalmente para o HIV-1 e receberam aconselhamento para redução de risco, preservativos e manejo de infecções sexualmente transmitidas. Dos 2499 incluídos no estudo, 1251 receberam Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e 1248 receberam placebo. A média de idade dos sujeitos foi 27 anos, 5% eram asiáticos, 9% negros, 18% brancos, e 72% hispânicos/latinos.

Os sujeitos foram acompanhados por 4237 pessoas-ano. A medida de desfecho primário para o estudo foi a incidência de soroconversão documentada para o HIV.

Ao final do tratamento, soroconversão emergente para HIV-1 foi observada em 131 sujeitos, dos quais 48 ocorreram no grupo do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e 83 ocorreram no grupo placebo, indicando uma redução de risco de 42% (IC 95%: 18% a 60%). A redução de risco foi maior (53%; IC 95%: 34 a 72%) entre sujeitos que relataram relação sexual anal prévia sem proteção (RSAPSP) durante a triagem (732 e 753 sujeitos relataram RSAPSP nos 12 meses anteriores durante a triagem nos grupos do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e placebo, respectivamente). Em um estudo post hoc caso-controle dos níveis plasmáticos e intracelulares do fármaco em aproximadamente 10% dos sujeitos do estudo, a redução de risco pareceu ser máxima em sujeitos com tenofovir intracelular detectável. A eficácia, portanto, correlacionou fortemente com a adesão.

Ensaio Partners PrEP

O ensaio Partners PrEP foi um ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de três braços, conduzido com 4758 casais heterossexuais sorodiscordantes no Quênia e em Uganda para avaliar a eficácia e segurança de fumarato de tenofovir desoproxila (TDF, N=1589) e entricitabina/TDF (FTC/TDF, N=1583) versus (comparação paralela) placebo (N=1586), na prevenção da aquisição de HIV-1 pelo parceiro não infectado.

Todos os sujeitos foram testados mensalmente para o HIV-1 e foram avaliados quanto a adesão, comportamento sexual e segurança. As mulheres também foram testadas mensalmente para gravidez. As mulheres que engravidaram durante o ensaio tiveram o medicamento do estudo interrompido pela duração da gestação e durante a amamentação. Os sujeitos parceiros não infectados eram predominantemente homens (61-64% ao longo dos grupos de medicamento do estudo), e tinham uma média de idade de 33-34 anos.

Após um seguimento de 7827 pessoas-ano, 82 soroconversões emergentes de HIV-1 foram reportadas, com uma taxa geral de soroincidência de 1,05 por 100 pessoas-ano. Das 82 soroconversões, 13 e 52 ocorreram nos parceiros de sujeitos randomizados para Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e placebo, respectivamente. Duas das 13 soroconversões no grupo do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e 3 das 52 soroconversões no grupo placebo ocorreram em mulheres durante interrupção do tratamento por gestação. A redução de risco com Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila em relação ao placebo foi de 75% (IC 95%: 55% a 87%). Em um estudo post hoc caso-controle dos níveis plasmáticos do medicamento em aproximadamente 10% dos sujeitos do estudo, a redução de risco pareceu ser máxima em sujeitos com tenofovir plasmático detectável. A eficácia, portanto, correlacionou fortemente com a adesão.

Características Farmacológicas

Descrição

Os comprimidos de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila contêm entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila em dose fixa. EMTRIVA é o nome comercial da entricitabina, um análogo nucleosídeo sintético da citidina. O fumarato de tenofovir desoproxila é convertido in vivo em tenofovir, um fosfonato do nucleosídeo acíclico (nucleotídeo) análogo da adenosina 5'-monofosfato. Ambos, a entricitabina e o tenofovir possuem atividade inibitória contra a transcriptase reversa do HIV-1.

Entricitabina:

O nome químico da entricitabina é 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina. Entricitabina é o (-) enantiômero de um análogo -tio da citidina, cujo diferencial dos outros análogos da citidina reside em possuir fluor na posição 5.

Sua fórmula molecular é C8H10FN3O3S e o peso molecular é 247,24. Possui a seguinte fórmula estrutural:

Entricitabina é um pó cristalino branco ou esbranquiçado, com solubilidade aquosa de aproximadamente 112 mg/mL, a 25 °C. O coeficiente de partição (log p) da entricitabina é -0,43 e o pKa é 2,65.

Fumarato de tenofovir desoproxila:

Fumarato de tenofovir desoproxila é o sal do ácido fumárico do éster de bis-isopropoxicarboniloximetil do tenofovir. O nome químico do fumarato de tenofovir desoproxila é fumarato de 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxi-carbonil)oxi]metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1).

Sua fórmula molecular é C19H30N5O10P • C4H4O4 e o peso molecular é 635,52. Possui a seguinte fórmula estrutural:

Fumarato de tenofovir desoproxila é um pó cristalino branco ou esbranquiçado, com solubilidade aquosa de aproximadamente 13,4 mg/mL, a 25 °C. O coeficiente de partição (log p) do tenofovir desoproxila é 1,25 e o pKa é 3,75. Salvo indicação em contrário, todas as dosagens são expressas em termos de fumarato de tenofovir desoproxila.

Microbiologia

Mecanismo de ação

Os comprimidos de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila contêm uma associação dos medicamentos antivirais, entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila em dose fixa.

Entricitabina:

A entricitabina, um análogo nucleosídeo sintético da citidina, é fosforilado por enzimas celulares para formar entricitabina 5'-trifosfato. Entricitabina 5'-trifosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 competindo com o substrato natural desoxicitidina 5'-trifosfato e por se incorporar na cadeia do ADN viral nascente,causando a terminação da cadeia do ADN. A entricitabina 5′-trifosfato é um fraco inibidor das polimerases α, β, ε do ADN dos mamíferos e da polimerase γ do ADN mitocondrial.

Fumarato de tenofovir desoproxila:

O fumarato de tenofovir desoproxila é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico análogo da adenosina monofosfato. O fumarato de tenofovir desoproxila requer uma hidrólise inicial do diéster para conversão em tenofovir, e fosforilações subsequentes por enzimas celulares para formar tenofovir difosfato. O tenofovir difosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 competindo com o substrato natural desoxiadenosina 5'-trifosfato e, após incorporação no DNA, causa a terminação da cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das polimerases do DNA dos mamíferos α, β, e da polimerase do DNA mitocondrial γ.

Atividade antiviral

Entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila: Em estudos da combinação da entricitabina e do tenofovir juntos para avaliar a atividade antiviral em cultura de células, foram observados efeitos antivirais sinergísticos.

Entricitabina:

Avaliou-se a atividade antiviral da entricitabina contra isolados clínicos e laboratoriais de diversas cepas de HIV-1 em cultura de linhagens de células linfoblastóides, em células MAGI-CCR5 e em células mononucleares de sangue periférico. Os valores da concentração efetiva 50% (CE50) para a entricitabina ficam dentro da faixa de 0,0013–0,64 μM (0,0003–0,158 μg/mL). Nos estudos de combinação medicamentosa da entricitabina com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), foram observados efeitos antivirais aditivos e sinérgicos. A entricitabina demonstra atividade antiviral em cultura celular contra os subtipos A, B, C, D, E, F, e G do HIV-1 com valores CE50 variando entre 0,007–0,075 μM), e demonstra atividade específica contra HIV-2 (com uma CE50 de 0,007–1,5 μM).

Fumarato de tenofovir desoproxila:

A atividade antiviral do tenofovir contra isolados clínicos e laboratoriais de HIV-1 foi avaliada em culturas de linhagens de células linfoblastóides, em monócitos/macrófagos e em linfócitos de sangue periférico. Os valores CE50 do tenofovir situaram-se no intervalo de 0,04–8,5 μM. Em estudos de associação farmacológica do tenofovir com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), observaram-se efeitos aditivos e sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral na cultura celular contra os subtipos A, B, C, D, E, F, e G do HIV-1 (Valores CE50 variando entre 0,5–2,2 μM) e demonstrou atividade específica contra o HIV-2 (Valores CE50 variando entre 1,6 μM a 5,5 μM).

Atividade Profilática em um Modelo Primata Não Humano de Transmissão do HIV

Encitrabina e Fumarato de Tenofovir Desoproxila

A atividade profilática da combinação de encitrabina oral diária (FTC) e fumarato de tenofovir desoproxila (TDF) foi avaliada em um estudo controlado de primatas do gênero Macaca inoculados uma vez por semana por 14 semanas com o vírus quimérico SIV/HIV-1 (SHIV) aplicado à superfície retal. Dos 18 animais de controle, 17 se tornaram infectados após uma mediana de 2 semanas. Por outro lado, 4 dos 6 animais tratados diariamente com FTC e TDF por via oral permaneceram não infectados e as duas infecções que ocorreram atrasaram significativamente até 9 a 12 semanas e exibiram viremia reduzida. Uma variante FTC resistente com expressão de M184I emergiu em 1 dos 2 primatas após 3 semanas de exposição medicamentosa contínua.

Resistência

Entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila:

Foram selecionadas em cultura de células cepas de HIV-1 com susceptibilidade reduzida à combinação de entricitabina e tenofovir. Análises genotípicas destes isolados identificaram as mutações M184V/I e/ou K65R na transcriptase reversa viral.

Em um ensaio clínico com sujeitos não tratados previamente, uma análise de resistência foi realizada em isolados do HIV-1 de todos os sujeitos com falha virológica confirmada com ARN do HIV-1 mais que 400 cópias/mL na 144ª semana ou descontinuação precoce. O desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efiravenz ocorreram mais frequentemente e foram similares entre os dois braços de tratamento. A mutação de aminoácido M184V, associada à resistência a EMTRIVA e lamivudina, foi observada em 2/19 dos isolados de sujeitos analisados no grupo EMTRIVA + VIREAD e em 10/29 dos isolados de sujeitos analisados no grupo recebendo zidovudina/lamivudina. Durante 144 semanas do Estudo 934, nenhum sujeito desenvolveu uma mutação K65R detectável no seu HIV-1 conforme observado através de análises genotípicas padrão.

Entricitabina:

Isolados do HIV-1 resistentes à entricitabina foram selecionados em cultura de células e in vivo. Análises genotípicas destes isolados mostraram que a susceptibilidade reduzida à entricitabina estava associada com uma substituição no gene da transcriptase reversa do HIV-1 no códon 184 que resultou na substituição de aminoácido da metionina por valina ou isoleucina (M184V/I).

Fumarato de tenofovir desoproxila:

Foram selecionadas de culturas de células cepas de HIV-1 com susceptibilidade reduzida ao tenofovir. Esses vírus expressaram uma mutação K65R na transcriptase reversa e evidenciaram uma susceptibilidade 2–4 vezes menor ao tenofovir.

Em sujeitos não tratados previamente, foi observado o desenvolvimento da mutação K65R em 8/47 (17%) dos isolados de sujeitos analisados, no grupo recebendo VIREAD até a 144a semanas; 7 ocorreram durante as primeiras 48 semanas de tratamento e 1 na 96ª semana. Em sujeitos previamente tratados, observou-se que 14/304 (5%) dos isolados de sujeitos analisados que não responderam ao VIREAD até a 96ª semana, mostraram uma redução na suscetibilidade ao tenofovir maior que 1,4 vezes (mediana 2,7). Análise genotípica dos isolados resistentes demonstrou uma substituição no gene da transcriptase reversa do HIV-1 resultando na mutação do aminoácido K65R.

Ensaio iPrEx:

Em um estudo clínico com sujeitos soronegativos para o HIV-1, não foi detectada nenhuma substituição de aminoácidos associada com resistência à entricitabina ou tenofovir no momento da soroconversão em 48 sujeitos no grupo do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e 83 sujeitos no grupo placebo que se tornaram infectados com HIV-1 durante o ensaio. Dez sujeitos estavam infectados pelo HIV-1 no momento da inclusão no estudo. As substituições M184V/I associadas com resistência à entricitabina foram observadas em 3 dos 10 sujeitos (2 de 2 no grupo do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e 1 de 8 no grupo placebo). Na inclusão do estudo, um dos dois sujeitos no grupo do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila era portador vírus do tipo selvagem e desenvolveu a substituição M184V 4 semanas após a inclusão. O outro sujeito apresentava resistência indeterminada também na inclusão do estudo, mas foi identificado como tendo a substituição M184I 4 semanas após a inclusão.

Ensaio Partners PrEP:

Em um estudo clínico com sujeitos soronegativos para o HIV-1, nenhuma variante expressando substituições de aminoácido associadas com resistência à entricitabina ou tenofovir foi detectada no momento da soroconversão em 12 sujeitos no grupo do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila, 15 sujeitos no grupo do VIREAD, e 51 sujeitos no grupo placebo. Catorze sujeitos foram identificados como infectados pelo HIV-1 no momento da inclusão no estudo (3 no grupo do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila, 5 no grupo do VIREAD, e 6 no grupo placebo). Um dos três sujeitos no grupo do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila que estava infectado com vírus do tipo selvagem na inclusão selecionou um vírus expressando M184V pela 12a. semana. Dois dos cinco sujeitos no grupo VIREAD tinham vírus resistente ao tenofovir no momento da soroconversão; um sujeito infectado com vírus to tipo selvagem na inclusão do estudo havia desenvolvido uma substituição K65R na 16a. semana, ao passo que o segundo sujeito tinha vírus expressando uma combinação de substituições D67N e K7OR no momento da soroconversão na 60a. semana. No entanto, o vírus não havia sido genotipado no momento basal e é incerto se a resistência emergiu ou foi transmitida.

Após a inclusão, 4 sujeitos (2 no grupo VIREAD, 1 no grupo Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila, e 1 no grupo placebo) tinham vírus expressando substituições K103N ou V106A que conferem alto nível de resistência a ITRNNs, mas não têm sido associadas com tenofovir ou entricitabina e podem ter estado presentes no vírus infectante.

Resistência cruzada

Entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila: Foi reconhecida a existência de resistência cruzada entre certos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (ITRNs).

As mutações M184V/I e/ou K65R selecionadas na cultura de células pela associação da entricitabina e tenofovir também foram observadas em alguns isolados de HIV-1 de pacientes que não responderam ao tratamento com tenofovir em associação com a lamivudina ou entricitabina, e com o abacavir ou a didanosina. Assim, a resistência cruzada entre estes medicamentos pode ocorrer em pacientes cujos vírus possuem informações para uma ou ambas destas mutações de aminoácidos.

Entricitabina:

Isolados resistentes à entricitabina (M184V/I) apresentaram resistência cruzada à lamivudina e zalcitabina mas mantiveram a susceptibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir, zidovudina e ITRNNs (delavirdina, efavirenz, e nevirapina).

Isolados do HIV-1 com a substituição K65R, selecionada in vivo pelo abacavir, didanosina, tenofovir, e zalcitabina, demonstraram susceptibilidade reduzida à inibição pela entricitabina. Vírus que albergam mutações conferindo susceptibilidade reduzida à estavudina e zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), ou didanosina (L74V) permaneceram sensíveis à entricitabina. HIV-1 contendo a mutação K103N associada com a resistência aos ITRNNs foi susceptível à entricitabina.

Fumarato de tenofovir desoproxila:

Os isolados de HIV-1 de sujeitos (N=20) cujo HIV-1 expressava uma média de 3 mutações de aminoácidos da transcriptase reversa associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) mostraram uma diminuição de 3,1 vezes na suscetibilidade ao tenofovir. Sujeitos cujos vírus expressavam uma substituição L74V sem substituições associadas a resistência à zidovudina (N=8) apresentaram resposta reduzida ao VIREAD. Dados limitados estão disponíveis para pacientes cujos vírus expressavam a substituição Y115F (N=3), substituição Q151M (N=2), ou inserção T69 (N=4), todos os quais tiveram uma resposta reduzida.

Farmacologia Clínica

Farmacocinética

Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila:

Um comprimido de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila é bioequivalente a uma cápsula de EMTRIVA (200 mg) mais um comprimido de VIREAD (300 mg) após a administração de dose única a sujeitos saudáveis em jejum (N=39).

Entricitabina:

As propriedades farmacocinéticas da entricitabina estão resumidas na Tabela 2. Após a administração oral de EMTRIVA, a entricitabina é absorvida rapidamente com picos de concentração no plasma ocorrendo em 1–2 horas após a dose. Menos de 4% da entricitabina se liga a proteínas do plasma humano in vitro e a ligação é independente da concentração na faixa de 0,02 a 200 μg/mL. Após a administração de entricitabina radiomarcada, cerca de 86% é recuperado na urina e 13% é recuperado como metabólitos. Os metabólitos de entricitabina incluem diastereômeros 3′-sulfóxido e seus conjugados de ácido glucurônico. A ntricitabina é excretada essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular ativa.

Após uma dose oral única de EMTRIVA, a meia-vida da entricitabina é de, aproximadamente, 10 horas.

Fumarato de tenofovir desoproxila:

As propriedades farmacocinéticas do fumarato de tenofovir desoproxila estão resumidas na Tabela 2. Após a administração oral de VIREAD, a concentração máxima do tenofovir no soro é obtida em 1,0 ± 0,4 horas.

Menos de 0,7% do tenofovir se liga a proteínas do plasma humano in vitro e a ligação é independente da concentração na faixa de 0,01–25 μg/mL. Aproximadamente 70– 80% da dose intravenosa de tenofovir é recuperada na urina como medicamento inalterado. O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após a administração oral da dose única do VIREAD, a meia-vida de eliminação terminal do tenofovir é de aproximadamente 17 horas.

Tabela 2 Parâmetros Farmacocinéticos da Dose Única de Entricitabina e Tenofovir em Adultosa

	Entricitabina	Tenofovir
Biodisponibilidade oral em jejumb (%)	92 (83,1–106,4)	25 (NC–45,0)
Meia-vida da eliminação terminal b (hr)	10 (7,4–18,0)	17 (12,0–25,7)
Cmáxc (μg/mL)	1,8 ± 0,72d	0,30 ± 0,09
AUCc (μg,hr/mL	10,0 ± 3,12d	2,29 ± 0,69
CL/Fc (mL/min)	302 ± 94	1043 ± 115
CLrenalc (mL/min)	213 ± 89	243 ± 33

^a NC = Não calculado.
^b Mediana (faixa).
^c Média (± DP).
^d Dados apresentados como valores em estado de equilíbrio.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila após uma refeição hipercalórica (784 kcal; 49 gramas de gordura) ou uma refeição leve (373 kcal; 8 gramas de gordura) retardou o tempo de C_máx do tenofovir em, aproximadamente, 0,75 horas. Os aumentos médios da AUC e C_máx do tenofovir foram de, aproximadamente, 35% e 15%, respectivamente, quando administrado com uma refeição hipercalórica ou leve, em comparação com a sua administração em jejum. Em ensaios de segurança e eficácia anteriores, VIREAD (tenofovir) foi administrado às refeições. As exposições sistêmicas à entricitabina (AUC e _Cmáx) não foram afetadas quando Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila foi administrado com uma refeição hipercalórica ou leve.

Populações especiais

Etnia

Entricitabina:

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas após a administração de EMTRIVA atribuídas à etnia.

Fumarato de tenofovir desoproxila:

Com exceção dos caucasianos, os números dos grupos raciais e étnicos foram insuficientes para uma determinação adequada de potenciais diferenças farmacocinéticas entre essas populações após a administração de VIREAD.

Sexo

Entricitabina e Fumarato de tenofovir desoproxila:

A farmacocinética do tenofovir e da entricitabina é idêntica nos sexos masculino e feminino.

Pacientes pediátricos e geriátricos

Não foram realizados estudos farmacocinéticos do tenofovir em pacientes pediátricos (<18 anos). A farmacocinética da entricitabina e do tenofovir não foram completamente avaliadas em idosos (65 anos ou mais).

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do tenofovir e da entricitabina é alterada em sujeitos com insuficiência renal. Em sujeitos adultos com clearance de creatinina abaixo de 50 mL/min, a C_máx e a AUC0_-∞ da entricitabina e do tenofovir aumentaram. Recomenda-se que o intervalo de administração de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila seja modificado em pacientes adultos infectados pelo HIV com clearance de creatinina estimado de 30–49 mL/min. Não há dados disponíveis para se fazer recomendações de dosagens em pacientes pediátricos com comprometimento renal. Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila não deve ser administrado a pacientes com clearance de creatinina estimado abaixo de 30 mL/min e em pacientes com doença renal terminal que requerem diálise.

Não foram conduzidos estudos clínicos com Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila para a indicação PrEP em indivíduos não infectados pelo HIV-1 com clearance de creatinina estimado abaixo de 60 mL/min. Desta forma, uma vez que não há dados disponíveis para esta população, Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila só deve ser usado se os benefícios superarem os potenciais riscos.

Se uma redução no clearance de creatinina estimado for observada em indivíduos não infectados durante uso de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila indicado para PrEP, devem-se avaliar as causas potenciais e reanalisar os riscos e benefícios potenciais relacionados à continuação do uso.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética do tenofovir após uma dose de 300 mg de VIREAD foi estudada em indivíduos não infectados pelo HIV com insuficiência hepática de moderada a grave.

Não houve alteração substancial na farmacocinética do tenofovir em sujeitos com insuficiência hepática comparado com sujeitos sem comprometimento da função hepática. A farmacocinética do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila ou da entricitabina não foi estabelecida em indivíduos com insuficiência hepática; contudo, a entricitabina não é metabolizada significativamente pelas enzimas hepáticas, pelo que o impacto da insuficiência hepática deve ser limitado.

Avaliação das interações medicamentosas

As propriedades farmacocinéticas da entricitabina e do tenofovir em estado de equilíbrio não foram afetadas quando a entricitabina e o fumarato de tenofovir desoproxila foram administrados juntos, em comparação a administração de cada fármaco em separado.

Estudos in vitro e ensaios de farmacocinética clínica de interação medicamentosa mostraram que o potencial para interações mediadas pelo CYP envolvendo a entricitabina e o tenofovir com outros medicamentos é baixo.

Não foram observadas interações medicamentosas significativas entre a entricitabina e fanciclovir, indinavir, estavudina, fumarato de tenofovir desoproxila e zidovudina (vide Tabelas 3 e 4). De forma semelhante, não foram observadas interações medicamentosas significativas entre o fumarato de tenofovir desoproxila e efavirenz, metadona, nelfinavir, contraceptivos orais ou ribavirina em ensaios realizados em voluntários saudáveis (vide Tabelas 5 e 6).

Tabela 3: Interações Medicamentosas: Alterações nos Parâmetros Farmacocinéticos da Entricitabina na Presença do Fármaco Coadministrado<sup>a


a</sup> Todos os ensaios de interação foram realizados em voluntários saudáveis.
^b ↑ = Aumento; ↓ = Redução; ⇔ = Sem efeito; NA = Não aplicável.

Tabela 4: Interações Medicamentosas: Alterações nos Parâmetros Farmacocinéticos do Fármaco Coadministrado na Presença da Entricitabina

^a Todos os ensaios de interação foram realizados em voluntários saudáveis.
^b ↑ = Aumento; ↓ = Redução; ⇔ = Sem efeito; NA = Não aplicável.

Tabela 5: Interações Medicamentosas: Alterações nos Parâmetros Farmacocinéticos do Tenofovira na Presença do Fármaco Coadministrado


^a Os sujeitos receberam VIREAD 300 mg uma vez ao dia.
^b Aumento = ↑; Redução= ↓; Sem efeito = ⇔; NC = Não calculado.
^c Reyataz – Bula do profissional de saúde.
^d Prezista – Bula do profissional de saúde.
^e Dados gerados a partir de doses simultâneas de ledipasvir/sofosbuvir. Administração escalonada (intervalos de 12 horas) para gerar resultados similares.
^f Comparação baseada na exposição quando administrados como atazanavir/ritonavir + entricitabina/ fumarato de tenofovir desoproxila.
^g Comparação baseada na exposição quando administrados como darunavir/ritonavir + entricitabina/ fumarato de tenofovir desoproxila.
^h estudo conduzido com Atripla (efavirenz/entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila) coadministrado com ledipasvir/sofosbuvir.
ⁱ estudo conduzido com Complera (entricitabina/rilpivirina/fumarato de tenofovir desoproxila) coadministrado com ledipasvir/sofosbuvir.
^j estudo conduzido com Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila (entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila) + dolutegravir coadministrado com ledipasvir/sofosbuvir.
^k estudo conduzido com Atripla (efavirenz/entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila) coadministrado com Sovaldi (sofosbuvir).
^l Comparação baseada na exposição quando administrados como atazanavir/ritonavir + entricitabina/ fumarato de tenofovir desoproxila.
^m Comparação baseada na exposição quando administrados como darunavir/ritonavir + entricitabina/ fumarato de tenofovir desoproxila.
ⁿ estudo conduzido com Atripla (efavirenz/entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila) coadministrado com velpatasvir/sofosbuvir.
^o estudo conduzido com Stribild (elvitegravir/cobicistate/entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila) coadministrado com velpatasvir/sofosbuvir.
^p Estudo conduzido com Complera coadministrado com velpatasvir/sofosbuvir.
^q Administrados como raltegravir+entricitabina/fumarato de fumarato de tenofovir desoproxila.
^r Aptivus – Bula do profissional de saúde.

Não foi observado nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos nas seguintes coadministrações dos medicamentos com Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila: abacavir, didanosina (comprimidos tamponados), entricitabina, entecavir e lamivudina.

Tabela 6: Interações Medicamentosas: Alterações nos Parâmetros Farmacocinéticos para Medicamento Coadministrado na Presença de Tenofovir

^a Aumento = ↑; Redução = ↓; Sem efeito = ⇔; NA = Não aplicável.
^b Reyataz - Informação de bula.
^c Em sujeitos infectados pelo HIV, a adição de tenofovir DF a 300 mg de atazanavir mais 100 mg de ritonavir resultou em valores AUC e Cmin de atazanavir que foram 2,3 e 4 vezes maiores que os respectivos valores observados para 400 mg de atazanavir administrados isoladamente.
^d Prezista – Bula do profissional de saúde.
^e Videx EC – Bula do profissional de saúde. Os sujeitos receberam cápsulas gastrorresistentes de didanosina.
^f 373 kcal; 8,2 g de gordura.
^g Comparado a didanosina (gastrorresistente) 400 mg administrada isoladamente em condições de jejum.
^h Não era esperado que aumentos em AUC e Cmin fossem clinicamente relevantes; portanto, nenhum ajuste de dose foi requerido quando tenofovir DF e saquinavir reforçado com ritonavir foram coadministrados.
ⁱ Aptivus – Bula do profissional de saúde.

A coadministração do fumarato de tenofovir desoproxila com a didanosina resulta em alterações na farmacocinética da didanosina que podem ser clinicamente significantes. A administração concomitante do fumarato de tenofovir desoproxila com cápsulas com revestimento gastrorresistente de didanosina aumentam significativamente a C_máx e AUC da didanosina. A administração concomitante de fumarato de tenofovir desoproxila com cápsulas de 250 mg de didanosina com revestimento gastrorresistente fez com que as exposições sistêmicas à didanosina fossem semelhantes às observadas com as cápsulas de 400 mg  com revestimento gastrorresistente quando administradas sozinhas, em jejum. O mecanismo desta interação é desconhecido.

Conservar Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Manter o recipiente bem fechado. Não use se o selo sobre abertura do frasco estiver rompido ou não estiver presente.

Depois de aberto, este medicamento pode ser utilizado em 30 dias.

Características físicas e organolépticas

Os comprimidos revestidos de Binav (entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila) possuem aspecto liso e coloração azul e estão disponíveis em frascos (contendo um dessecante e fechados com um sistema que impede a sua abertura por crianças) com 30 comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Atenção – O uso incorreto pode causar resistência ao vírus da AIDS e falha no tratamento.