Bula do Burosumabe

Burosumabe é indicado para o tratamento de hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X; sigla em inglês XLH, X-linked hypophosphatemia) em pacientes adultos e pediátricos a partir de 1 ano de idade.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

Burosumabe deve ser administrado apenas por via subcutânea.

XLH pediátrica

• A dose inicial é de 0,8 mg/kg de peso corporal, arredondado para o múltiplo de 10 mg mais próximo, administrada a cada duas semanas. A dose mínima inicial é de 10 mg até a dose máxima de 90 mg. A dose pode ser ajustada para manter o fósforo sérico dentro do intervalo de referência para a idade. Consulte a bula para mais informações.

XLH em adultos

• O regime posológico é de 1 mg/kg de peso corporal, arredondado para o múltiplo de 10 mg mais próximo, até uma dose máxima de 90 mg, administrado a cada quatro semanas. A dose pode ser ajustada para manter o fósforo sérico dentro do intervalo de referência para a idade.

Reações adversas relatadas em participantes pediátricos com XLH

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Burosumabe em 65 participantes pediátricos com XLH que incluíram 52 expostos por, pelo menos, 64 semanas (Estudo UX023- CL201) e 13 expostos por pelo menos 40 semanas (Estudo UX023-CL205). No geral, participantes pediátricos com XLH foram expostos ao Burosumabe por uma duração média de 108 semanas (mín. 40,9, máx. 150,0). O Burosumabe foi analisado em dois estudos pediátricos abertos de fase 2 (UX023-CL201, idades de 5 a 12 anos, n = 52; UX023-CL205, idades ≥ 1 a < 5 anos, n = 13). No geral, a população de participantes tinha de 1 a 12 anos (idade média de 7,4 anos), 51% do sexo masculino e 89% brancos/caucasianos e diagnosticados com XLH. No estudo UX023-CL201, 26 dos participantes receberam Burosumabe em uma dose média de 1,05 mg/kg (intervalo de 0,4 a 2,0 mg/kg) a cada 2 semanas na semana 64; os outros 26 participantes receberam Burosumabe a cada 4 semanas. No estudo UX023-CL205, os participantes receberam Burosumabe em uma dose média de 0,89 mg/kg (intervalo de 0,8 – 1,2 mg/kg) a cada 2 semanas na semana 40. As reações adversas relatadas nos participantes pediátricos tratados com Burosumabe estão apresentadas na Tabela 6.

As reações medicamentosas adversas mais comuns relatadas em participantes pediátricos durante os estudos clínicos foram reações no local da injeção (57%), dor de cabeça (54%), dor na extremidade (42%), diminuição da vitamina D (28%), erupção cutânea (23%), dor de dente (18%), abcesso dentário (14%), mialgia (14%) e tontura (11%).

As reações adversas estão presentes por classe de sistema orgânico, termo preferencial e frequência.

As frequências são definidas como:

• Muito comuns (≥ 1/10);
• Comuns (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000).

Tabela 6: Reações adversas relatadas em participantes pediátricos com XLH

Classe de sistema orgânico do MedDRA	Categoria de frequência	Reações adversas
Infecções e infestações	Muito comum	Abscessos dentários
Distúrbios do sistema nervoso	Muito comum	Dor de cabeça, tontura
Problemas gastrointestinais	Muito comum	Dor de dente
Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo	Muito comum	Erupção cutânea
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo	Muito comum	Mialgia, dor em membro
Distúrbios gerais e afecções no local de aplicação	Muito comum	Reações no local da injeção
Achados Laboratoriais	Muito comum	Vitamina D reduzida

Descrição de outras reações adversas

Reações no local da injeção

Aproximadamente 58% dos participantes tiveram reação no local da injeção. As reações no local da injeção foram, de modo geral, leves em termos de gravidade, ocorreram um dia após a injeção do medicamento, duraram cerca de 1 a 3 dias, não necessitaram de tratamento e foram resolvidas em quase todos os casos.

Reações de hipersensibilidade

As reações potenciais de hipersensibilidade mais frequentes foram erupção cutânea (22%), erupção no local da injeção (6%) e urticária (5%). Os eventos leves ou moderados em termos de gravidade.

Imunogenicidade

Consulte a Seção Imunogenética potencial.

Reações adversas em participantes adultos com XLH

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Burosumabe em 68 participantes adultos com XLH, de 20 a 63 anos de idade (idade média de 41 anos), dos quais a maioria era branca/caucasiana (81%) e do sexo feminino (65%). O Burosumabe foi estudado principalmente em um estudo randomizado de fase 3 duplo cego e controlado por placebo em adultos com XLH (estudo UX023-CL303: Burosumabe = 68, placebo = 66), em que os participantes receberam Burosumabe em uma dose média de 0,95 mg/kg (intervalo de 0,3 a 1,2 mg/kg) por via subcutânea a cada 4 semanas na semana 24. As reações adversas em mais de 5% dos participantes tratados com Burosumabe e 2 participantes ou mais do que com placebo da porção controlada por placebo de 24 semanas do UX023-CL303 são apresentadas na Tabela 7.

As reações adversas medicamentosas mais comuns relatadas em participantes adultos durante os estudos clínicos foram dor nas costas (15%), dor de cabeça (13%), infecção dentária (13%), síndrome das pernas inquietas (12%), diminuição da vitamina D (12%) e tontura (10%)

Tabela 7: Reações adversas em participantes adultos com XLH

Classe de sistema orgânico do MedDRA	Categoria de frequência	Reações adversas
Distúrbios do sistema nervoso	Muito comum	Dor de cabeça, tontura, síndrome das pernas inquietas
Alterações musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo	Muito comum	Dor nas costas
	Comum	Espasmos musculares
Infecções e infestações	Muito comum	Infecção dentária
Problemas gastrointestinais	Comum	Constipação
Achados laboratoriais	Muito comum	Redução da vitamina D
	Comum	Aumento do fósforo sérico

Descrição de outras reações adversas

Reações no local da injeção

A frequência de reações no local da injeção foi de 12% nos grupos de tratamento com Burosumabe e placebo (reação no local da injeção, eritema, erupção cutânea, manchas roxas, dor, prurido e hematoma). As reações no local da injeção foram, de modo geral, leves em termos de gravidade, ocorreram um dia após a injeção do medicamento, duraram cerca de 1 a 3 dias, não necessitaram de tratamento e foram resolvidas em quase todos os casos.

Reações de hipersensibilidade

A incidência das possíveis reações de hipersensibilidade foi semelhante nos grupos tratados com Burosumabe e com placebo. Os eventos foram leves ou moderados em termos de gravidade.

Hiperfosfatemia

No período duplo-cego do estudo UX023-CL303, 7% dos participantes no grupo de tratamento do Burosumabe sofreram hiperfosfatemia que atende aos critérios específicos do protocolo para redução da dose (seja um único fósforo sérico maior que 5,0 mg/dl ou fósforo sérico maior que 4,5 mg/dl [o limite superior da normalidade] em duas ocasiões). A hiperfosfatemia foi controlada com redução da dose. A dose para todos os participantes que atendem aos critérios especificados no protocolo foi reduzida em 50%. Um único participante necessitou de uma segunda redução da dose para hiperfosfatemia persistente.

Síndrome das pernas inquietas

Aproximadamente 12% do grupo de tratamento com Burosumabe e 8% no grupo do placebo tiveram piora da síndrome das pernas inquietas desde a avaliação inicial ou novo surgimento da síndrome das pernas inquietas de leve a moderada em termos de gravidade.

Estenose espinhal

Estenose espinhal é comum em adultos com XLH e foi relatada compressão da medula espinhal.

Nos estudos de fase 2 e fase 3 de Burosumabe em adultos com XLH (N total = 176), um total de seis participantes foi submetido a cirurgia da coluna. A maioria destes casos pareceu envolver progressão de uma estenose espinhal preexistente. Não se sabe se a terapia com Burosumabe exacerba a estenose espinhal ou a compressão da medula vertebral.

Imunogenicidade

Imunogenética potencial

Assim como com todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e da especificidade do ensaio. Além disso, a positividade da incidência observada de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manuseio de amostras, momento da coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos a Burosumabe nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou a outros produtos pode ser enganosa.

A pré-existência de anticorpos antifármaco (ADA) foi detectada em até 10% dos participantes em estudos clínicos. O ADA não foi detectado em participantes que eram negativos para anticorpos no início do tratamento. No entanto, o ensaio utilizado para medir o ADA está sujeito à interferência causada pelo Burosumabe sérico, possivelmente resultando em uma subestimação da incidência de formação de anticorpos. Devido à limitação das condições do ensaio, o impacto clínico potencial de anticorpos ao Burosumabe não é conhecido.

Não foram realizados estudos de interação droga-droga. O Burosumabe é uma proteína humana recombinante e não se espera que interaja com outros produtos medicamentosos.

Nenhuma diferença clínica significativa na farmacocinética do Burosumabe foi observada nas diferentes idades avaliadas. Os estudos clínicos de Burosumabe não incluíram número suficiente de participantes com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos mais jovens. Contudo, a experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre participantes idosos e mais jovens.

O efeito do comprometimento renal ou hepático sobre a farmacocinética do Burosumabe é desconhecido.

Resultados de Eficácia

---

Tanto em crianças quanto em adultos, a XLH é caracterizada por níveis excessivos de FGF23 circulante que levam ao aumento da excreção urinária de fosfato, à redução de 1,25(OH)2D circulante, e subsequente hipofosfatemia, resultando em mineralização óssea defeituosa e impactos musculoesqueléticos adicionais.

O plano de desenvolvimento clínico pesquisou uma ampla faixa etária de participantes (1 a 69 anos de idade), que é representativa da maioria da população com XLH. Condizentemente com a hereditariedade dominante ligada ao X da XLH, em que os indivíduos do sexo feminino são duas vezes mais propensos a terem a doença do que os do sexo masculino (2 cromossomos X versus 1), foram incluídos mais indivíduos do sexo feminino do que do sexo masculino nos estudos clínicos (54% a 70% dos participantes eram do sexo feminino, exceto no estudo UX023-CL205, no qual 31% eram do sexo feminino); os critérios de inclusão em todos os estudos garantiram uma amostra representativa de ambos os sexos. Nos estudos, 81 a 96% dos participantes eram brancos.

Os dados de eficácia foram avaliados separadamente em cada estudo; os dados não foram agrupados entre as populações (devido aos diferentes desfechos de eficácia nas populações pediátricas e adultas) ou entre estudos (por causa de diferentes desenhos, controlados por placebo versus em caráter aberto, e regimes de administração e duração dos estudos). Todos os estudos avaliaram as alterações nos níveis de fósforo sérico.

Resumo da eficácia em estudos pediátricos

Burosumabe foi avaliado em 65 sujeitos pediátricos com XLH.

O estudo UX023-CL201 é um estudo aberto randomizado em 52 participantes na pré-puberdade com XLH, de 5 a 12 anos de idade, que comparou o tratamento com Burosumabe administrado a cada 2 semanas versus a cada 4 semanas. Seguindo uma fase inicial de titulação de dose de 16 semanas, os participantes concluíram 48 semanas de tratamento com Burosumabe a cada 2 semanas. Os 52 participantes do estudo completaram pelo menos 64 semanas do estudo; nenhum deles foi descontinuado. A dose de Burosumabe foi ajustada para atingir uma concentração de fósforo sérico em jejum de 3,5 a 5,0 mg/dl, com base no nível de fósforo em jejum no dia da dosagem. Vinte e seis dos 52 participantes receberam Burosumabe a cada duas semanas até uma dose máxima de 2 mg/kg. A dose média foi de 0,73 mg/kg (intervalo: 0,3, a 1,5) na semana 16, 0,98 mg/kg (intervalo: 0,4, a 2,0) na semana 40 e 1,04 mg/kg (intervalo: 0,4, a 2,0) na semana 60.

Os 26 participantes restantes receberam Burosumabe a cada quatro semanas. Na inclusão do estudo, a idade média dos participantes foi de 8,5 anos e 46% eram do sexo masculino. Noventa e seis por cento tinham recebido fosfato oral e análogos da vitamina D ativa por uma duração média (DP [desvio padrão]) de 7 (2,4) anos. O fosfato oral e os análogos da vitamina D ativa foram descontinuados antes da inclusão no estudo. Noventa e quatro por cento dos participantes tiveram evidência diagnóstica de raquitismo na avaliação inicial.

O estudo UX023-CL205 é um estudo aberto de 64 semanas em 13 participantes pediátricos com XLH, de 1 a 4 anos de idade. Os participantes receberam Burosumabe na dose de 0,8 mg/kg a cada duas semanas com titulação de até 1,2 mg/kg com base nas mensurações de fósforo sérico. Todos os participantes concluíram pelo menos 40 semanas do estudo; nenhum deles foi descontinuado.

Na inclusão do estudo, a idade média dos participantes foi de 2,9 anos e 69% eram do sexo masculino. Todos os participantes tiveram evidência radiográfica de raquitismo na avaliação inicial e receberam fosfato oral e análogos da vitamina D ativa, com duração média (DP) de 16,9 (13,9) meses. O fosfato oral e os análogos da vitamina D ativa foram descontinuados antes da inclusão no estudo.

Fósforo sérico

No estudo UX023-CL201, o Burosumabe aumentou a média (DP) dos níveis de fósforo sérico de 2,4 (0,40) na avaliação inicial para 3,3 (0,40) e 3,4 (0,45) mg/dl na semana 40 e semana 64 nos participantes que receberam Burosumabe a cada 2 semanas (Figura 1). A razão de TmP/TFG [taxa máxima de reabsorção tubular renal de fosfato por taxa de filtração glomerular] aumentou nesses participantes da média (DP) de 2,2 (0,49) na avaliação inicial para 3,3 (0,60) e 3,4 (0,53) mg/dl na semana 40 e na semana 64.

No estudo UX023-CL205, o Burosumabe aumentou a média (DP) dos níveis de fósforo sérico de 2,5 (0,28) mg/dl na avaliação inicial para 3,5 (0,49) mg/dl na semana 40.

Figura 1: Níveis séricos de fósforo (mg/dl) ao longo do tempo em crianças de 5 a 12 anos que receberam Burosumabe a cada 2 semanas no estudo UX023-CL201^a

^a Nível de fósforo sérico (mg/dl) (média ± DP) em participantes que receberam Burosumabe a cada 2 semanas. A linha pontilhada representa o limite inferior da normalidade (3,2 mg/dl) de participantes do estudo UX023-CL201.

Avaliação radiográfica de raquitismo

Radiografias de 52 participantes com XLH tratados com Burosumabe do estudo UX023-CL201 e 13 participantes do estudo UX023-CL205 foram examinados para avaliar o raquitismo relacionado à XLH usando a Pontuação de gravidade de raquitismo (Rickets Severity Score, RSS) de Thacher de 10 pontos e a Impressão de alteração radiográfica global (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) de 7 pontos. A pontuação RSS é escolhida com base em imagens exclusivas do pulso e joelho de um ponto no tempo específico, com pontuações mais altas indicando maior gravidade de raquitismo. A pontuação RGI-C é escolhida com base nas comparações diretas de radiografias do pulso e joelho de dois pontos no tempo com pontuações maiores indicando maior melhora no raquitismo. Uma pontuação de RGI-C de +2,0 foi definida como evidência radiográfica de recuperação substancial.

No estudo UX023-CL201, a pontuação total de RSS da média (DP) da avaliação inicial foi de 1,9 (1,17) em participantes que receberam Burosumabe a cada duas semanas. Após 40 semanas de tratamento com Burosumabe, a média total da RSS diminuiu de 1,9 para 0,8 (consulte a Tabela 1). Após 40 semanas de tratamento com Burosumabe, a média da pontuação global da RGI-C foi +1,7 em participantes que receberam Burosumabe a cada duas semanas. Dezoito dos 26 participantes atingiram uma pontuação de RGI-C ≥ +2,0. Esses achados foram mantidos na semana 64, conforme mostrado na Tabela 1.

Tabela 1: Resposta ao raquitismo em crianças de 1 a 12 anos que recebem Burosumabe a cada 2 semanas nos estudos UX023-CL201 e UX023-CL205

Desfecho Ponto no tempo	Burosumabe a cada 2 semanas
	UX023-CL201 (N = 26)	UX023-CL205 (N=13)
Pontuação total da RSS
Média (DP) na avaliação inicial	1,9 (1,17)	2,9 (1,37)
Alteração da média dos MQ [mínimos quadrados] desde a avaliação inicial na pontuação totala (a redução indica melhora) com IC (intervalo de confiança) de 95%
Semana 40	-1,1 (-1,28, -0,85)	-1,7 (-2,03, -1,44)
Semana 64	-1,0 (-1,22, -0,79)	-
Pontuação global da RGI-C
Média dos MQ da pontuação a (positiva indica recuperação) com IC de 95%
Semana 40	+1,7 (+1,48, +1,84)	+2,3 (+2,16, +2,51)
Semana 64	+1,6 (+1,34, +1,78)	-

^a As estimativas das médias dos MQ e IC (intervalo de confiança) de 95% advêm do modelo de contagem da equação da estimativa generalizada para a RSS da avaliação inicial, visitas e regime e sua interação para o UX023-CL201 e da contagem do modelo ANCOVA para idade e RSS da avaliação inicial. Pontuação reduzida da RSS indica melhora na gravidade do raquitismo.

Atividade de fosfatase alcalina sérica

No estudo UX023-CL201, a média (DP) de atividade da fosfatase alcalina sérica foi de 462 (110) U/l na avaliação inicial e diminuiu para 354 (73) U/l na semana 64 (-23%, p < 0,0001) nos participantes que receberam Burosumabe a cada 2 semanas.

No estudo UX023-CL205, a média (DP) de atividade da fosfatase alcalina sérica foi de 549 (194) U/L na avaliação inicial e diminuiu para 335 (88) U/L na semana 40 (alteração média: - 36%).

Crescimento

No estudo UX023-CL201, o tratamento com Burosumabe por 64 semanas aumentou a média da pontuação Z (DP) de altura de -1,72 (1,03) na avaliação inicial para -1,54 (1,13) nos participantes que receberam Burosumabe a cada duas semanas (alteração da média dos MQ [EP] de +0,19 (0,05) (IC de 95%: 0,09 a 0,29).

Resumo da eficácia do Burosumabe em adultos

O UX023-CL303 é um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 134 participantes adultos com XLH. O estudo compreende um período de tratamento controlado por placebo de 24 semanas, seguido de um período em caráter aberto de 24 semanas no qual os participantes randomizados para placebo mudaram para Burosumabe; todos os participantes permaneceram em caráter cego em relação ao tratamento inicial atribuído. Um participante do grupo Burosumabe descontinuou o tratamento durante o período de tratamento controlado por placebo de 24 semanas, sete participantes descontinuaram durante o segundo período de 24 semanas e 126 concluíram as 48 semanas de tratamento. O Burosumabe foi administrado na dose de 1 mg/kg a cada quatro semanas. Na admissão no estudo, a idade média dos participantes foi de 40 anos (intervalo de 19 a 66 anos) e 35% eram do sexo masculino. A concentração média (DP) de fósforo sérico na avaliação inicial estava abaixo do limite inferior da normalidade de 1,98 (0,31) mg/dl. Não foram permitidos fósforo e análogos ativos da vitamina D por via oral durante o estudo.

O UX023-CL304 é um estudo de 48 semanas, em caráter aberto e grupo único com catorze participantes adultos com XLH para avaliar os efeitos de Burosumabe sobre a melhora da osteomalácia, determinado pela avaliação histológica e histomorfométrica de biópsias do osso da crista ilíaca. Os participantes receberam 1 mg/kg de Burosumabe a cada quatro semanas. Na admissão no estudo, a idade média dos participantes foi de 40 anos (intervalo de 25 a 52 anos) e 43% eram do sexo masculino. Não foram permitidos fósforo e análogos ativos da vitamina D por via oral durante o estudo.

Fósforo sérico

Na avaliação inicial do estudo UX023-CL303, a média (DP) do fósforo sérico foi de 1,9 (0,32) e 2,0 (0,30) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe, respectivamente. Durante as primeiras 24 semanas de tratamento, a média (DP) de fósforo sérico nos pontos intermediários de intervalos de dose (2 semanas pós-dose) foi de 2,1 (0,30) e 3,2 (0,53) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe, e a média (DP) de fósforo sérico nos fins de intervalos de dose foi de 2,1 (0,30) e 2,7 (0,45) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe.

Um total de 94% de participantes tratados com Burosumabe atingiu um nível de fósforo sérico acima do LIN (limite inferior da normalidade) comparado com 8% no grupo de placebo durante a semana 24 (Tabela 2).

Tabela 2: Proporção de participantes adultos que atingem a média dos níveis de fósforo sérico acima do LIN no ponto intermediário do intervalo de dose no período de 24 semanas controlado por placebo do estudo UX023-CL303

	Placebo (N = 66)	Burosumabe (N = 68)
Média de fósforo sérico atingida > LIN nos pontos intermediários dos intervalos de dose até a semana 24 - n (%)	5 (8%)	64 (94%)
IC de 95% valor-pa	(3,3, 16,5)	(85,8, 97,7) < 0,0001

Os ICs de 95% são calculados usando o método de pontuação de Wilson.
^a O valor de p é do teste de CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) para associação entre alcançar o desfecho primário e o grupo de tratamento, com ajuste para a estratificação na randomização.

No grupo inicial do Burosumabe, a média das concentrações de fósforo sérico permaneceram no LIN ou acima dele durante as 48 semanas de tratamento. Em participantes que mudaram do placebo para o Burosumabe na semana 24, a média das concentrações de fósforo sérico aumentaram acima do LIN na primeira visita após a primeira administração do Burosumabe (semana 26) e permaneceram no LIN ou acima dele durante todo o tratamento com Burosumabe (Figura 2).

Figura 2: Concentrações máximas médias (± EP) de fósforo sérico (mg/dl) no estudo UX023-CL303

Na avaliação inicial, a média (DP) do TmP/GFR foi de 1,6 (0,37) e 1,7 (0,40) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe, respectivamente. Na semana 22 (ponto intermediário de um intervalo de dose), a média (DP) de TmP/TFG foi de 1,7 (0,37) e 2,7 (0,75) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe. Na semana 24 (fim de um intervalo de dose), a média (DP) de TmP/TFG foi de 1,7 (0,42) e 2,2 (0,48) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe. Na semana 48, a média (DP) de TmP/TFG foi de 2,2 (0,518) mg/dl no grupo Burosumabe inicial e 2,2 (0,593) mg/dl) em participantes que passaram do placebo para o tratamento com Burosumabe.

Dor associada à XLH

O estudo UX023-CL303 investigou o Burosumabe para o controle da dor associada à XLH. A dor foi medida por um inventário breve de dor (Brief Pain Inventory, BPI). As pontuações no BPI variaram de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após as primeiras 24 semanas, a média (DP) das pontuações de pior dor diminuíram de 6,5 (1,43) para 6,1 (2,01) no grupo placebo e de 6,8 (1,31) para 5,8 (1,92) no grupo Burosumabe (Tabela 3). Na semana 48, a média (DP) das pontuações de pior dor diminuiu desde a avaliação inicial para 4,9 (2,13) nos participantes que mudaram do placebo, os MQ (EP) médios diminuíram de 1,53 (0,23) (p<0,0001) e desde a avaliação inicial para 5,6 (1,9) no grupo de Burosumabe inicial, os MQ (EP) médios diminuíram de 1,09 (0,22) (p<0,0001).

Tabela 3: Alterações na dor associada à XLH com Burosumabe no estudo UX023-CL303 na semana 24

		Placebo (N = 66)	Burosumabe (N = 68)
Alteração na pontuação de pior dora	Média (DP) na avaliação inicial	6,54 (1,433)	6,81 (1,308)
	Média (DP) na semana 24b	6,09 (2,013)	5,82 (1,916)
	Alteração na média dos MQ (EP)	-0,32 (0,222)	-0,79 (0,211)
	Diferença na média dos MQ (EP)c	-	-0,46 (0,275) Valor de p: 0,0919

^a As estimativas das médias dos MQ e valores de p são do modelo de estimativa generalizada para o valor da avaliação inicial, região, visitas e tratamento e sua interação.
^b n = 65 placebo, 67 Burosumabe.
^c diferença Burosumabe-placebo.

Rigidez associada à XLH e função física

O estudo UX023-CL303 investigou o Burosumabe para o controle de rigidez associada à XLH e função física medida pelo Índice de Osteoartrite das Universidades do Oeste de Ontário e McMaster (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis, WOMAC). As pontuações de cada domínio do índice estão normalizadas para variar de 0 a 100, com uma pontuação maior indicando funcionamento pior. Na semana 24 a média (DP) da pontuação de rigidez de WOMAC diminuiu de 61,4 (20,77) para 60,4 (21,83) no grupo placebo e de 64,7 (20,25) para 53,7 (20,76) no grupo Burosumabe (Tabela 44). Na semana 48 a média (DP) da pontuação de rigidez de WOMAC diminuiu da avaliação inicial para 44,7 (22,47) nos participantes que mudaram do placebo, uma diminuição de 15,3 (3,54) (p<0,0001) e para 45,3 (21,90) no grupo do Burosumabe inicial, uma diminuição de 16,03 (3,32), (p<0,0001). Na semana 24 a média (DP) da pontuação de função física de WOMAC diminuiu de 43,9 (19,94) para 42,65 (22,76) no grupo placebo e de 50,8 (19,66) para 43,4 (19,5) no grupo Burosumabe (p=0,0478) (Tabela 4). Na semana 48 a média (DP) da pontuação de rigidez de WOMAC diminuiu da avaliação inicial para 34,74 (22,62) nos participantes que passaram do placebo, uma diminuição de 6,4 (2,85) (p=0,026) e para 38,4 (18,61) no grupo do Burosumabe inicial, uma diminuição de 7,76 (2,15), (p=0,0003).

Tabela 4: Alterações na rigidez e função física com Burosumabe no estudo UX023-CL303 na semana 24

		Placebo (N = 66)	Burosumabe (N = 68)
Alteração na pontuação de rigideza	Média (DP) na avaliação inicial	61,36 (20,770)	64,71 (20,253)
	Média (DP) na semana 24b	60,38 (21,827)	53,73 (20,759)
	Alteração na média dos MQ (EP)	0,46 (3,139)	-7,85 (3,034)
	Diferença na média dos MQ (EP)c	-	-8,31 (3,251) Valor de p: 0,0106e
Alteração na pontuação da função físicaa	Média (DP) na avaliação inicial	43,89 (19,938)	50,79 (19,660)
	Média (DP) na semana 24d	42,65 (22,760)	43,43 (19,507)
	Alteração na média dos MQ (EP)b	-1.79 (2.722)	-3,11 (2,553)
	Diferença na média dos MQ (EP)c	-	-4,90 (2,479) Valor de p: 0,0478

^a As estimativas das médias dos MQ e valores de p são do modelo de estimativa generalizada para o valor da avaliação inicial, estratificações de randomização, região, visitas e tratamento e sua interação.
^b n = 65 placebo, 67 Burosumabe.
^c diferença Burosumabe-placebo.
^d n = 65 placebo, 66 Burosumabe.
^e O valor de p é estatisticamente significativo após o ajuste de multiplicidade (método de Hochberg).

Avaliação radiográfica da osteomalácia

No estudo UX023-CL303, uma avaliação óssea foi conduzida na avaliação inicial para identificar fraturas e pseudofraturas relacionadas à osteomalácia. Fraturas relacionadas à osteomalácia são definidas como radiolucências atraumáticas que se estendem pelos dois córtex do osso e pseudofraturas são definidas como radiolucências atraumáticas que se estendem por um córtex.

Na avaliação inicial, 52% dos participantes tiveram fraturas ativas (não cicatrizadas) (12%) ou pseudofraturas ativas (47%). Fraturas ativas e pseudofraturas foram predominantemente localizadas no fêmur, tíbia/fíbula e metatarsos do pé. A avaliação dessas fraturas/pseudofraturas ativas na semana 24 mostrou uma taxa maior de cicatrização completa no grupo Burosumabe comparado ao placebo, conforme mostrado na Tabela 5. Durante o período aberto em que todos os participantes receberam Burosumabe, os participantes que continuaram recebendo Burosumabe tiveram cicatrização adicional, enquanto que os participantes que começaram recebendo Burosumabe no período aberto tiveram maior taxa de cicatrização completa comparado com quando aqueles que receberam o placebo, como mostrado na Tabela 5.

Tabela 5: Comparação de cicatrização de fraturas com Burosumabe versus placebo no UX023-CL303

	Fraturas ativas		Pseudofraturas ativas		Fraturas totais
	Placebo n (%)	Burosumabe n (%)	Placebo n (%)	Burosumabe n (%)	Placebo n (%)	Burosumabe n (%)
N.º de fraturas na avaliação inicial	13	14	78	51	91	91
Cicatrizada na semana 24a	0 (0%)	7 (50,0%)	7 (9,0%)	21 (41,2%)	7 (7,7%)	28 (43,1%)
	Placebo → Burosumabeb n (%)	Burosumabe n (%)	Placebo → Burosumabeb n (%)	Burosumabe n (%)	Placebo → Burosumabeb n (%)	Burosumabe n (%)
Cicatrizada na semana 48b	6 (46,2%)	8 (57,1%)	26 (33,3%)	33 (64,7%)	32 (35,2%)	41 (63,1%)

^a Porcentagem com base na avaliação inicial.
^b Da semana 24 à 48, todos os participantes receberam Burosumabe.

Histomorfométrica óssea

No estudo UX023-CL304, após 48 semanas de tratamento, a cicatrização da osteomalácia foi observada em dez participantes, conforme demonstrado pelas diminuições no volume osteoide/volume ósseo (Osteoid volume/Bone volume, OV/BV) de uma pontuação média (DP) de 26,1% (12,4) na avaliação inicial para 11,2% (6,5), uma redução de 57%. A espessura osteoide (osteoid thickness, O.Th) diminuiu em onze participantes de uma média (DP) de 17,2 (4,1) micrômetros para 11,6 (3,1) micrômetros, uma redução de 33%. O tempo de atraso da mineralização (mineralization lag time, MLt) diminuiu em 6 participantes de uma média (DP) de 594 (675) para 156 (77) dias, uma redução de 74%.

Características Farmacológicas

---

O Burosumabe é um tratamento específico desenvolvido para hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (XLH), uma doença óssea rara, permanente, cronicamente incapacitante e que causa deformidades esqueléticas, que tem um profundo impacto sobre as atividades cotidianas, com início ainda muito jovem. A hipofosfatemia crônica na XLH leva à mineralização óssea deficiente, que se manifesta como raquitismo e osteomalácia, com subsequente arqueamento da perna, deficiência física e diminuição da altura. A XLH também está associada a dor, rigidez, fadiga e limitações funcionais. O Burosumabe destina-se à fisiopatologia subjacente da XLH e a necessidade médica não atendida com a terapia convencional.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos a seguir foram observados em participantes com XLH que receberam a dose inicial aprovada e recomendada com base em um participante com 70 kg, a menos que especificado de outra forma.

O Burosumabe exibiu farmacocinética linear após injeções subcutâneas (SC) no intervalo de dose de 0,1 a 1 mg/kg (0,08 a 0,8 vezes a dose máxima recomendada e aprovada com base em um participante de 70 kg).

O estado estacionário da concentração média (± DP) mínima do Burosumabe foi de 5,8 (± 3,4) mcg/ml em participantes adultos.

Absorção

Os valores de tmáx média do Burosumabe variaram de 8 a 11 dias.

Distribuição

O volume de distribuição aparente de Burosumabe é de 8 L.

Eliminação

A depuração aparente é de 0,290 L/dia. A meia-vida estimada do Burosumabe foi de aproximadamente 19 dias.

Metabolismo

A via de metabolismo exata do Burosumabe não foi definida. Estima-se que o Burosumabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos por meio de vias catabólicas.

Análise de farmacologia clínica

O Burosumabe foi administrado a mais de 200 participantes adultos e pediátricos com XLH em estudos de doses únicas e múltiplas com duração de tratamento de até 184 semanas para permitir uma avaliação robusta da farmacologia clínica. Os dados de farmacocinética e farmacodinâmica do Burosumabe foram avaliados em 6 estudos clínicos em adultos e 2 estudos clínicos em crianças.

Farmacodinâmica

Após a administração subcutânea de Burosumabe em participantes com XLH, as concentrações maiores foram associadas a maior aumento dos níveis séricos de fósforo. O aumento do fósforo sérico foi reversível e chegou ao valor basal com a eliminação sistêmica de Burosumabe.

A razão entre TmP/GFR mostrou aumentos dependentes da dose em comparação ao valor basal.

O aumento do FGF23 sérico total foi observado após o início do tratamento com Burosumabe; no entanto, a implicação clínica é desconhecida.

• Parecer Público do Medicamento Crysvita.

Hipofosfatemia, Raquitismo