Bula do Byetta

Byetta é indicado como tratamento auxiliar para a melhora do controle da taxa de glicose no sangue em pacientes com diabetes tipo 2 e que estejam tomando metformina (medicamento que ajuda a reduzir a quantidade de glicose no sangue), ou uma sulfonilureia (medicamento que reduz a quantidade de glicose no sangue) ou uma combinação de metformina e sulfonilureia, mas que não tenham atingido um controle adequado de glicose no sangue.

Byetta é indicado como tratamento auxiliar para a melhora do controle da taxa de glicose no sangue em pacientes com diabetes tipo 2 e índice de massa corporal (IMC) > 25 kg/m² e que estejam tomando uma tiazolidinediona (medicamento que ajuda a reduzir a quantidade de glicose no sangue), ou uma combinação de tiazolidinediona e metformina, mas que não tenham atingido um controle adequado de glicose no sangue.

Byetta é indicado para a melhora do controle da taxa de glicose no sangue em pacientes com diabetes tipo 2 e IMC > 25 kg/m² em combinação com uma insulina basal/longa duração com ou sem metformina e/ou uma tiazolidinediona.

Byetta melhora o controle da taxa de glicose (açúcar) no sangue em pacientes com diabetes tipo 2, aumentando a secreção de insulina pelo pâncreas (uma glândula situada perto do estômago), reduzindo a secreção inadequadamente alta de glucagon (hormônio responsável por aumentar a taxa de glicose no sangue) e tornando mais lento o esvaziamento do estômago.

Não use Byetta A caso seja alérgico a exenatida e/ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Uso da caneta

Cada caneta contém 60 doses, fornecendo 30 dias de tratamento, com injeções duas vezes ao dia. Siga corretamente as instruções de uso da caneta presentes no “Manual do Usuário” que acompanha o produto, consultando-o toda vez que a prescrição for renovada pelo médico. É importante que você receba orientação adequada sobre as instruções de uso da caneta. Portanto, é essencial ler, entender e seguir as instruções de uso da caneta injetora de Byetta.

Nunca compartilhe o uso da caneta injetora de Byetta.

Cada dose deve ser aplicada como uma injeção debaixo da pele (subcutânea) na coxa, abdome ou braço.

Não há estudos dos efeitos de Byetta subcutâneo administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via subcutânea.

As agulhas de aplicação não acompanham o produto. Portanto, os profissionais de saúde devem lhe dar orientações quanto ao comprimento e calibre corretos da agulha a ser usada na caneta, conforme descrito no “Manual do Usuário”. Não guardar a caneta injetora com a agulha encaixada. Caso contrário poderá haver vazamento do produto ou formação de bolhas de ar no cartucho.

Dosagem

O tratamento com Byetta deve ser iniciado com 5 mcg por dose, aplicado duas vezes por dia, em qualquer momento dentro do período de 60 minutos antes das refeições da manhã e da noite (ou antes das duas refeições principais do dia, com intervalo de 6 horas ou mais). Byetta não deve ser aplicado após uma refeição. A dose de Byetta poderá ser aumentada para 10 mcg, duas vezes ao dia, após 1 mês de tratamento, de acordo com as orientações do seu médico.

Quando Byetta é adicionado ao tratamento com sulfonilureia, uma diminuição na dose dessa última pode ser considerada pelo médico para diminuir o risco de hipoglicemia. Quando Byetta é adicionado a uma insulina basal/longa duração, a redução da dose desta insulina pode ser considerada. Quando Byetta for adicionado ao tratamento com metformina e/ou tiazolidinediona, a dose atual destes medicamentos pode ser mantida, uma vez que é improvável que a dose de metformina e/ou tiazolidinediona necessite de ajuste devido à ocorrência de hipoglicemia quando usadas com Byetta.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso haja o esquecimento da aplicação de uma dose, deve-se continuar o tratamento no próximo horário de dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Byetta não é um medicamento que substitui a insulina. Portanto, você não deve usar Byetta caso tenha diabetes mellitus tipo 1.

Byetta também não deve ser usado para o tratamento da cetoacidose diabética (complicação aguda característica do diabetes tipo 1, geralmente desencadeada por infecções ou pela interrupção do tratamento com insulina).

Byetta não deve ser usado em pacientes com doença renal grave ou que estiverem recebendo diálise. Byetta não é recomendado para pacientes que tiverem doença gastrointestinal grave (gastroparesia) ou que tenham problemas sérios de digestão de alimentos.

A segurança e o efeito de Byetta não foram estudados em pacientes menores de 18 anos.

Eventos raros de pancreatite (inflamação aguda do pâncreas) foram espontaneamente relatados em pacientes tratados com Byetta . Caso você apresente dor abdominal grave e persistente, procure seu médico.

Byetta pode causar perda de peso rápida. Caso isso ocorra entre em contato com o seu médico.

Se você estiver tomando Byetta em combinação com uma sulfonilureia, poderá ter um risco maior de desenvolver hipoglicemia (baixa quantidade de glicose no sangue). Nesse caso, para diminuir o risco de hipoglicemia, o médico poderá optar pela diminuição da dose da sulfonilureia ou da insulina basal.

Os sintomas de hipoglicemia são:

• Sensação de fome aguda, dificuldade para raciocinar, sensação de fraqueza com um cansaço muito grande, sudorese exagerada, tremores finos ou grosseiros de extremidades, bocejamento, sonolência, visão dupla, confusão que pode caminhar para a perda total da consciência, ou seja, coma. Converse com seu médico ou outro profissional de saúde capacitado para obter informações sobre o tratamento e condições que levam ao desenvolvimento de hipoglicemia.

Se você estiver usando Byetta e uma sulfonilureia ou uma insulina basal/longa duração, tenha cuidado para evitar a hipoglicemia enquanto estiver dirigindo carro ou operando máquinas perigosas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os pacientes devem ser alertados que o tratamento com Byetta pode resultar em uma redução no apetite, no consumo de alimento e/ou no peso corpóreo e que não há necessidade de modificação de dose devido a esses efeitos. O tratamento com Byetta também pode resultar em enjoo, particularmente no início do tratamento.

Durante os estudos do uso de Byetta com uma sulfonilureia, metformina ou ambas, os seguintes eventos adversos foram descritos:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito e hipoglicemia (diminuição exagerada da quantidade de glicose no sangue), quando utilizada em combinação com uma sulfonilureia, ou com uma combinação de sulfonilureia com metformina.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dispepsia (problemas na digestão), refluxo gastroesofágico (azia), astenia (fraqueza), nervosismo, diminuição do apetite, tontura, cefaleia (dor de cabeça) e hiperidrose (suor excessivo).

Durante os estudos do uso de Byetta com uma tiazolidinediona, os seguintes eventos adversos foram descritos:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea (vontade de vomitar) e vômito.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, dispepsia (problemas na digestão), refluxo gastroesofágico (azia) e diminuição do apetite.

Durante os estudos de Byetta com uma insulina, os seguintes eventos adversos foram descritos:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito e cefaleia (dor de cabeça).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dispepsia (problemas na digestão), refluxo gastroesofágico (azia), astenia (fraqueza) e diminuição do apetite.

Além desses efeitos observados nos estudos clínicos, desde o lançamento do produto também se observou que podem ocorrer os seguintes eventos:

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação no local da injeção.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): distensão abdominal, dor abdominal, eructação (arrotos), constipação (prisão de ventre), flatulência (gases) e disgeusia (alteração ou ausência do paladar).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): pancreatite aguda (inflamação aguda do pâncreas), desidratação, geralmente associada à náusea (vontade de vomitar), vômito e/ou diarreia, perda de peso, sonolência, coceira generalizada, angioedema (erupção cutânea), alopecia (perda de cabelos), função renal alterada, incluindo insuficiência renal aguda, piora da insuficiência renal crônica, disfunção renal e elevação da creatinina sérica (substância química derivada do metabolismo muscular).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação anafilática (reação alérgica grave).

Também foram reportados espontaneamente alguns casos de sangramento quando Byetta foi utilizado com varfarina (medicamento que diminui a coagulação do sangue).

Dor abdominal grave e persistente é um sintoma característico da pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, o tratamento com Byetta e outras drogas potencialmente suspeitas deve ser interrompido, testes confirmatórios devem ser realizados e tratamento apropriado deve ser iniciado. O retorno ao tratamento com Byetta não é recomendado se a pancreatite for confirmada.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 5 mcg e 10 mcg

Apresentado na forma farmacêutica de solução injetável isotônica, preservada e estéril, contendo 250 mcg de exenatida sintética por mL.

Byetta é apresentado nas seguintes embalagens:

• Embalagem contendo 1 caneta injetora com cartucho de vidro de 1,2 mL de exenatida (60 doses), sendo cada dose equivalente a 5 mcg de exenatida.
• Embalagem contendo 1 caneta injetora com cartucho de vidro de 2,4 mL de exenatida (60 doses), sendo cada dose equivalente a 10 mcg de exenatida.

Uso ubcutâneo.

Uso adulto.

Cada mL contém:

250 mcg de exenatida.

Excipientes: metacresol, manitol, ácido acético, acetato de sódio tri-hidratado e água para injetáveis.

Os efeitos de superdose incluem náusea grave (vontade de vomitar), vômitos graves e queda rápida da quantidade de glicose no sangue. Em caso de suspeita de superdose, procurar imediatamente o serviço de saúde mais próximo. Não tentar dar qualquer medicamento para o paciente intoxicado, pois isso pode piorar seu estado de saúde.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve informar ao seu médico todos os medicamentos que estiver usando. Byetta poderá afetar a ação dos medicamentos que são tomados oralmente e que precisam passar pelo estômago rapidamente, porque ele torna mais lento o esvaziamento do estômago. No caso de antibióticos orais, estes devem ser tomados no mínimo 1 hora antes da aplicação de Byetta . Caso esses medicamentos tenham que ser tomados com alimento, aconselha-se que você os tome junto com uma refeição ou um lanche quando a injeção de Byetta não for aplicada.

Não existem informações sobre o uso de Byetta juntamente com os seguintes medicamentos:

• Derivados da D-fenilalanina (meglitinidas), inibidores da alfa-glucosidase, amilinomiméticos e inibidores da dipeptidil peptidase-4.

Byetta deve ser administrado com cautela se você estiver sob tratamento com os medicamentos:

• Digoxina, lovastatina, varfarina, lisinopril, paracetamol e anticoncepcionais orais. Os contraceptivos orais devem ser tomados no mínimo uma hora antes da injeção de Byetta para não interferir na sua eficácia. Byetta não deve ser misturado a outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Terapia Concomitante com Agentes Hipoglicemiantes Orais

Três estudos clínicos placebo-controlados, duplo-cegos de 30 semanas foram conduzidos para avaliar a segurança e eficácia de Exenatida em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 cujo controle glicêmico tenha sido inadequado com metformina isolada, uma sulfonilureia isolada ou com metformina em combinação com uma sulfonilureia. Em um estudo clínico placebocontrolado de 16 semanas de duração, foi conduzido com Exenatida adicionado a um tratamento existente com tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona), com ou sem metformina, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com controle glicêmico inadequado.

Nos estudos de 30 semanas, após 4 semanas do período introdutório com placebo, os pacientes foram randomicamente designados para receber Exenatida 5 mcg, duas vezes ao dia, Exenatida 10 mcg, duas vezes ao dia, ou placebo, duas vezes ao dia, antes das refeições da manhã e da noite, além dos seus agentes antidiabéticos orais existentes. Todos os pacientes designados para Exenatida começaram um período de início de tratamento com 5 mcg, duas vezes ao dia, por 4 semanas. Após 4 semanas, estes pacientes continuaram a receber Exenatida 5 mcg, duas vezes ao dia, ou tiveram suas doses aumentadas para 10 mcg, duas vezes ao dia. Os pacientes designados para placebo o receberam duas vezes ao dia, durante todo o estudo. Um total de 1.446 pacientes foram randomizados em três estudos de 30 semanas: 991 (69%) eram caucasianos, 224 (16%) eram hispânicos e 174 (12%) eram negros. Os valores médios de HbA1c basal dos estudos variaram de 8,2% a 8,7%.

Em um estudo clínico placebo-controlado de 16 semanas de duração, Exenatida (n= 121) ou placebo (n= 112) foi adicionado a um tratamento existente com tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona), com ou sem metformina. A randomização para Exenatida ou placebo foi estratificada com base nos pacientes que estavam recebendo metformina. O tratamento com Exenatida foi iniciado com a dose de 5 mcg, duas vezes ao dia, por 4 semanas, e aumentado para a dose de 10 mcg, duas vezes ao dia, por mais 12 semanas. Pacientes designados para o tratamento com placebo o receberam duas vezes ao dia durante o estudo. Exenatida ou placebo foi injetado subcutaneamente antes das refeições da manhã e da noite. Setenta e nove por cento dos pacientes estavam tomando tiazolidinediona e metformina e 21% estavam tomando tiazolidinediona isoladamente. Oitenta e quatro por cento dos pacientes eram caucasianos, 8% eram hispânicos e 3% eram negros. Os valores médios basais de HbA_1c foram similares para Exenatida e placebo (7,9%).

O objetivo primário em cada estudo foi a alteração média da HbA1c do basal ao fim do estudo (ou descontinuação antes do fim do estudo). Os resultados dos estudos de 30 semanas e de 16 semanas estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados dos estudos placebo-controlados de 30 semanas e de 16 semanas de Exenatida usado em combinação com agentes antidiabéticos orais.

-	Placebo BID	Exenatida 5 mcg BID	Exenatida 10 mcg* BID
	Em combinação com Metformina (30 Semanas)
População intenção de tratar (N)	113	110	113
HbA1c (%), Média
Basal	8,2	8,3	8,2
Alteração na Semana 30†	- 0,0	- 0,5	- 0,9
Diferença de placebo† (95% IC)	-	- 0,5 [-0,7; -0,2]‡	- 0,9 [-1,1; -0,6]‡
Proporção Atingindo HbA1c < 7%	12%	32%	40%
Peso Corpóreo (kg), Média
Basal	99,9	100,0	100,9
Alteração na Semana 30†	- 0,2	- 1,3	- 2,6
Diferença de placebo† (95% IC)	-	- 1,1 [-2,2; -0,0]	- 2,4 [-3,5; -1,3]
Glicemia de Jejum§ (mg/dL), Média
Basal	169	176	168
Alteração na Semana 30†	+14	-5	-10
Diferença de placebo† (95% IC)	-	- 20 [-32; -7]	- 24 [-37; -12]
-	Em combinação com uma Sulfonilureia (30 Semanas)
População intenção de tratar (N)	123	125	129
HbA1c (%), Média
Basal	8,7	8,5	8,6
Alteração na Semana 30†	+ 0,1	- 0,5	- 0,9
Diferença de placebo† (95% IC)	-	- 0,6 [-0,9; -0,3]‡	- 1,0 [-1,3; -0,7]‡
Proporção Atingindo HbA1c < 7%	10%	25%	36%
Peso Corpóreo (kg), Média
Basal	99,1	94,9	95,2
Alteração na Semana 30†	- 0,8	- 1,1	- 1,6
Diferença de placebo† (95% IC)	-	- 0,3 [-1,1; 0,6]	- 0,9 [-1,7; -0,0]
Glicemia de Jejum§ (mg/dL), Média
Basal	194	180	178
Alteração na Semana 30†	+6	-5	-11
Diferença de placebo† (95% IC)	-	- 11 [-25; 3]	- 17 [-30; -3]
-	Em combinação com Metformina e uma Sulfonilureia (30 Semanas)
População intenção de tratar (N)	247	245	241
HbA1c (%), Média
Basal	8,5	8,5	8,5
Alteração na Semana 30†	+ 0,1	- 0,7	- 0,9
Diferença de placebo† (95% IC)	-	-0,8 [-1,0; -0,6]‡	- 1,0 [-1,2; -0,8]‡
Proporção Atingindo HbA1c < 7%	8%	25%	31%
Peso Corpóreo (kg), Média
Basal	99,1	96,9	98,4
Alteração na Semana 30†	-0,9	-1,6	-1,6
Diferença de placebo† (95% IC)	-	-0,7 [-1,2; 0,2]	-0,7 [-1,3; -0,2]
Glicemia de Jejum§ (mg/dL), Média
Basal	181	182	178
Alteração na Semana 30†	+13	-11	-12
Diferença de placebo† (95% IC)	-	- 24 [-33; -15]	- 25 [-34; -16]
-	Em combinação com uma Tiazolidinediona ou uma Tiazolidinediona com Metformina (16 semanas)
População intenção de tratar (N)	112	Dose não estudada	121
HbA1c (%), Média
Basal	7,9	Dose não estudada	7,9
Alteração na Semana 16†	+ 0,1	Dose não estudada	- 0,7
Diferença de placebo† (95% IC)	-	Dose não estudada	-0,9 [-1,1; -0,7]‡
Proporção Atingindo HbA1c < 7%	15%	Dose não estudada	51%
Peso Corpóreo (kg), Média
Basal	96,8	Dose não estudada	97,5
Alteração na Semana 16†	-0,0	Dose não estudada	-1,5
Diferença de placebo† (95% IC)	-	Dose não estudada	-1,5 [-2,2; -0,7]
Glicemia de Jejum§ (mg/dL), Média
Basal	159	Dose não estudada	164
Alteração na Semana 16†	+4	Dose não estudada	-21
Diferença de placebo† (95% IC)	-	Dose não estudada	- 25 [-33; -16]

* Exenatida 5 mcg duas vezes ao dia por 1 mês, seguido de 10 mcg BID por 6 meses para estudos de 30 semanas ou 10 mcg BID por 3 meses em estudos de 16 semanas antes das refeições da manhã e da noite.
^† Mínimo quadrado significa que são ajustados para o valor ou estrato de HbA1c basal, centro de estudo, valor basal da variável dependente (se aplicável) e experiência na terapia anti-hiperglicemiante (se aplicável).
^‡ p<0,01, tratamento versus placebo.
^§ Medidas utilizando o método da glicose hexoquinase base.
BID = duas vezes ao dia.

HbA_1c

A adição de Exenatida ao regime de metformina, uma sulfonilureia, ou ambas, resultou em reduções estatisticamente significantes na HbA1c comparado com pacientes recebendo placebo adicionado a esses agentes nos três estudos controlados (Tabela 1).

No estudo de 16 semanas de Exenatida com uma tiazolidinediona, com ou sem metformina, Exenatida resultou em reduções estatisticamente significantes da HbA1c basal comparado com pacientes recebendo placebo (Tabela 1).

Glicose Pós-prandial

Glicose pós-prandial foi medida após um teste de tolerância de refeição mista em 9,5% dos pacientes participando no estudo de 30 semanas com uma metformina, uma sulfonilureia e com uma metformina em combinação com uma sulfonilureia. Neste grupo de pacientes, Exenatida reduziu as concentrações plasmáticas de glicose pós-prandial de uma maneira dose dependente. A alteração média (DP) na concentração de glicose pós-prandial 2 h após a administração de Exenatida na semana 30, comparada com a basal, foi de – 63 (65) mg/dL para 5 mcg, duas vezes ao dia (n= 42), e -71 (73) mg/ dL para 10 mcg, duas vezes ao dia (n= 52), comparado com + 11 (69) mg/dL para placebo duas vezes ao dia (n= 44).

Combinação com insulina glargina

Um estudo com duração de 30 semanas, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido a fim de avaliar a eficácia e segurança de Exenatida (n= 137) versus placebo (n= 122), quando adicionado a insulina glargina titulada, com ou sem metformina e/ou tiazolidinediona, em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 com um controle glicêmico inadequado.

Inicialmente, todos os pacientes que participaram do estudo de Exenatida receberam 5mcg duas vezes ao dia por 4 semanas. Após essas 4 semanas, os pacientes do estudo tiveram as doses aumentadas para 10 mcg duas vezes ao dia. Os participantes que foram atribuídos ao placebo receberam placebo duas vezes ao dia durante o estudo realizado. Exenatida ou placebo foi injetado, subcutaneamente, antes das refeições das manhãs e noites. Pacientes com HbA_1c ≤ 8,0% tiveram a dose de insulina glargina (utilizada antes do estudo) diminuída em 20% e pacientes com HbA_1c ≥ 8,1% mantiveram suas doses atuais de insulina glargina. Cinco semanas após o início do tratamento randomizado, as doses de insulina foram tituladas com a orientação do investigador, a fim de pré definir os valores de glicose de jejum, de acordo com a dose da titulação algorítmica presente na Tabela 3. A maioria dos participantes (78%) eram caucasianos, 10% eram índios americanos ou nativos do Alasca, 9% eram negros, 3% eram asiáticos e 0,8% eram de origens múltiplas.

O primeiro desfecho foi a alteração da HbA1c basal até a semana 30. Comparado ao placebo, Exenatida 10 mcg BID resultou em reduções estatisticamente significante da HbA_1c basal na semana 30 (Tabela 2) em pacientes que receberam insulina glargina titulada.

Tabela 2: Estudo placebo-controlado de 30 semanas de Exenatida utilizado em combinação com insulina de longa duração com ou sem metformina e/ou tiazolidinediona.

-	Placebo BID + Insulina de Glargina Titulada	Exenatida 10 mcg* BID + Insulina Glargina Titulada
População intenção de tratar (N)	122	137
HbA1c (%), Média
Basal	8,5	8,3
Alteração na Semana 30†	-1,0	-1,7
Diferença de placebo† (95% IC)	-	-0,7 [-1,0; -0,5]¶
Proporção Atingindo HbA1c < 7%	30%	57%
Glicemia de Jejum§ (mg/ dL), Média
Basal	133	132
Alteração na Semana 30†	-16	-23
Diferença de placebo† (95% IC)	-	-7 [-18; 3]

* Exenatida 5 mcg duas vezes ao dia por 1 mês, seguido de 10 mcg BID por 5 meses para estudo de 30 semanas de duração.
^† Mínimo quadrado significa que são baseados em um modelo de ajuste de mistura para o tratamento, grupo de investigador, visita, valor da HbA1c basal e tratamento por visita, onde o individuo é tratado como um efeito aleatório.
^‡ Mínimo quadrado significa que são baseados em um modelo de ajuste de mistura para o tratamento, grupo de investigador, visita, estrato basal da HbA_1c, valor, valor basal da variável dependente (quando aplicável) e tratamento por visita, onde o individuo é tratado como um efeito aleatório. § Pacientes em ambos os grupos de dose de insulina glargina titulada para atingir a concentração ideal de glicose em jejum.
^¶ p<0,01; tratamento versus placebo.
BID = duas vezes ao dia.

Tabela 3: Dosagem algorítmica para titulação de insulina glargina*.

Valores da Glicemia de Jejum (mg/ dL)	Alteração de Dose (U)
<56†	-4
56 a 72†	-2
73 a 99†	0
100 a 119‡	+2
120 a 139‡	+4
140 a 179‡	+6
≥ 180‡	+8

Abreviações: U = unidades.
* Adaptado de Riddle et al. 2003.
^† Valor para pelo menos 1 medida de glicemia de jejum desde a última avaliação.
^‡ Baseado na média das medidas de glicemia de jejum tomadas sob a prévia de 3 a 7 dias. O aumento na dose diária total não deve ter excedido mais que 10 unidades por dia ou 10% da atual dose diária total.

Auto Monitoramento da Glicose Sanguínea

A glicose pós-prandial medida pelo Auto Monitoramento de Glicose Sanguínea foi examinada em todos os pacientes do estudo. Exenatida reduziu as alterações sanguíneas de glicose após as refeições da manhã e da noite, quando comparado com o tratamento com placebo, na semana 30. Na trigésima semana, a média de LS (SE) modificou, em 2h, as alterações de glicoses sanguíneas pós-prandial do paciente que utilizou Exenatida quando comparado com o que utilizou o placebo: -36 (4) mg/dL versus -3 (5) mg/dL após a refeição da manhã, -10 (4) mg/dL versus -5 (4) mg/dL após a refeição do meio dia e -28 (4) mg/dL versus 2 (4) mg/dL após a refeição da noite.

Características Farmacológicas

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Descrição

Exenatida melhora o controle glicêmico em pessoas com diabetes mellitus. Exenatida aumenta a secreção de insulina dependente de glicose pela célula beta pancreática, suprime a secreção inadequadamente elevada de glucagon e lentifica o esvaziamento gástrico. A exenatida difere na estrutura química e ação farmacológica da insulina, sulfonilureias (incluindo derivados da Dfenilalanina e meglitinidas), biguanidas, tiazolidinediona, inibidores de alfa-glicosidase, amilinomiméticos e inibidores da dipeptidil peptidase-4.

Exenatida é um peptídeo amida com 39 aminoácidos. Tem fórmula empírica C184H282N50O60S e peso molecular de 4186,6 daltons.

Mecanismo de ação

As incretinas, tais como o peptídeo glucagon-símile-1 (GLP-1), aumentam a secreção de insulina dependente de glicose e exibem outras ações anti-hiperglicêmicas após sua liberação pelo intestino para a circulação. A exenatida é um agonista do receptor do GLP-1, levando ao aumento da secreção de insulina dependente de glicose pela célula beta pancreática, suprime o glucagon inapropriadamente elevado e a lentificação do esvaziamento gástrico.

A sequência de aminoácidos da exenatida sobrepõe parcialmente a sequência do GLP-1 humano. A exenatida mostrou ligar-se e ativar in vitro o conhecido receptor GLP-1 humano. Isso conduz a um aumento em ambas as sínteses de insulina, dependente de glicose e secreção in vivo de insulina, a partir das células beta pancreáticas, pelo mecanismo envolvendo AMP cíclico e/ou outras vias sinalizadoras intracelulares.

O tempo médio esperado para o início da ação farmacológica de Exenatida é dentro de 30 minutos após injeção subcutânea.

Exenatida melhora o controle glicêmico pela redução da concentração de glicose em jejum e pós-prandial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 através das ações descritas abaixo:

Secreção de insulina dependente de glicose

Exenatida tem efeitos agudos sobre a sensibilidade das células beta pancreáticas à glicose e conduz à liberação de insulina apenas na presença de concentrações elevadas de glicose. Essa secreção de insulina diminui conforme as concentrações sanguíneas de glicose aproximam-se da euglicemia. Entretanto, Exenatida não prejudica a resposta normal de glucagon para a hipoglicemia.

Primeira fase da resposta insulínica

Em indivíduos sadios, a secreção vigorosa de insulina ocorre durante os 10 primeiros minutos após a administração endovenosa (EV) de glicose. Esta secreção, conhecida como “primeira fase da resposta insulínica”, está caracteristicamente ausente em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A perda da primeira fase da resposta insulínica é um defeito precoce das células beta no diabetes mellitus tipo 2. A administração de Exenatida em concentrações plasmáticas terapêuticas restabelece a primeira fase da resposta insulínica para um bolus EV de glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Ambas as secreções de primeira e de segunda fase de insulina foram significantemente elevadas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com Exenatida, comparado com salina (p < 0,001 para ambos).

Os pacientes receberam uma infusão EV de insulina por 6,5 horas para normalizar as concentrações plasmáticas de glicose (descontinuada no tempo [t] = - 30 min) e uma infusão EV contínua de Exenatida ou de salina por 5 horas, iniciando 3 horas antes para um bolus EV de glicose (0,3 g/kg por mais de 30 seg) ao t = 0 min.

Secreção de glucagon

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, Exenatida abranda a secreção de glucagon e reduz as concentrações séricas de glucagon durante os períodos de hiperglicemia. Concentrações mais baixas de glucagon levam à diminuição da liberação de glicose pelo fígado e à diminuição da demanda de insulina.

Esvaziamento gástrico

Exenatida lentifica o esvaziamento gástrico, reduzindo a velocidade com que a glicose proveniente da refeição apareça na circulação.

Ingestão alimentar

Tanto em animais quanto em humanos, a administração de exenatida mostrou reduzir a ingestão alimentar.

Propriedades Farmacodinâmicas

Glicose pós-prandial

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, Exenatida reduz as concentrações plasmáticas de glicose pós-prandial.

Glicose em jejum

Em um estudo cruzado de dose única em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e hiperglicemia de jejum, uma liberação imediata de insulina seguiu-se à injeção de Exenatida. As concentrações plasmáticas de glicose foram significantemente reduzidas com Exenatida comparado com placebo.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração subcutânea em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a exenatida atinge os picos medianos de concentrações plasmáticas em 2,1 h. O pico médio da concentração de exenatida (C_máx) foi de 211 pg/mL e a média geral da área sob a curva (AUC0-_inf) foi de 1036 pg•h/mL após a administração subcutânea de uma dose de 10 mcg de Exenatida. A exposição da exenatida (AUC) aumentou proporcionalmente ao intervalo de dose terapêutica de 5 mcg a 10 mcg. Os valores de C_máx aumentaram menos que proporcionalmente no mesmo intervalo. Exposição semelhante é atingida com a administração subcutânea de Exenatida no abdome, coxa ou braço.

Distribuição

O volume de distribuição médio aparente da exenatida, após a administração subcutânea de uma única dose de Exenatida é de 28,3 L.

Metabolismo e Eliminação

Estudos não clínicos mostraram que a exenatida é predominantemente eliminada pela filtração glomerular com subsequente degradação proteolítica. O clearance médio aparente em humanos é de 9,1 L/h e a meia-vida terminal média é de 2,4 h. Essas características farmacocinéticas da exenatida são independentes da dose. Na maioria dos indivíduos, as concentrações de exenatida são mensuráveis por aproximadamente 10 h após a dose.

Farmacocinética em Populações Especiais

Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina de 30 a 80 mL/min), o clearance de exenatida foi apenas levemente reduzido; portanto, nenhum ajuste de dose de Exenatida é necessário em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Entretanto, em pacientes com doença renal em fase terminal recebendo diálise, o clearance médio de exenatida é reduzido para 0,9 L/h, comparado com 9,1 L/h em indivíduos sadios.

Insuficiência Hepática

Nenhum estudo farmacocinético foi realizado em pacientes com um diagnóstico de insuficiência hepática crônica ou aguda. Devido à exenatida ser depurada principalmente pelo rim, não se espera que a disfunção hepática afete as concentrações sanguíneas de exenatida.

Geriátricos

A análise farmacocinética de população dos pacientes (intervalo de 22 a 73 anos) sugere que a idade não influencia as propriedades farmacocinéticas da exenatida.

Adolescentes

Em um estudo farmacocinético, de dose única, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 entre 12 e 16 anos recebendo exenatida (5 mcg) resultou em uma farmacocinética similar àquela observada na população adulta.

Sexo

A análise farmacocinética de população dos pacientes masculinos e femininos sugere que o sexo não influencia a distribuição e eliminação da exenatida.

Raça

A análise farmacocinética de população dos pacientes incluindo caucasianos, hispânicos, asiáticos e negros sugere que a raça não tenha influência significante na farmacocinética da exenatida.

Obesidade

A análise farmacocinética de população de pacientes obesos (IMC ≥ 30 kg/m²) e não obesos sugere que a obesidade não tenha efeito significante na farmacocinética da exenatida.

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