Bula do Cervarix

Cervarix^® é indicada a partir de 9 anos para prevenir infecções persistentes, lesões pré-malignas ano-genitais (colo de útero, vulvar, vaginal e anal) e cânceres de colo de útero, vulvar, vaginal e anal (carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma) causados por Papilomavírus Humano (HPV) oncogênico.

Cervarix^® é indicada para prevenir eventos que podem evoluir para câncer de colo de útero, incluindo infecções incidentes e persistentes, anormalidades citológicas, como células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASC-US), e neoplasia intraepitelial cervical (NIC), NIC1 e lesões pré-cancerosas (NIC2 e NIC3) causadas por papilomavírus humano (HPVs) oncogênicos tipos 16 e/ou 18, infecções incidentes e persistentes causadas por HPVs oncogênicos tipos 31 e/ou 45.

A eficácia clínica da vacina em prevenir infecções persistentes causadas por HPVs tipos 16, 18, 31 e 45 e lesões causadas por HPVs tipos 16 e/ou 18, as quais podem evoluir para câncer de colo de útero, foi demonstrada em estudos clínicos. A proteção contra infecções persistentes e lesões pré-cancerosas tem como objetivo prevenir o câncer de colo de útero. A efetividade na proteção contra o câncer de colo de útero será verificada em estudos pós-comercialização.

Cervarix^® tem como objetivo prevenir a infecção. Não é intenção prevenir a progressão de lesões causadas por HPV já presentes no momento da vacinação.

Cervarix^® estimula seu organismo a produzir defesas contra os tipos de vírus HPV-16 e 18 e a prevenir essa doença.

O HPV-16 e o HPV-18 são responsáveis por cerca de 70% dos cânceres de colo de útero, 80% dos cânceres vulvares e vaginais, 90% dos cânceres anais, 70% das neoplasias vulvares (VIN 2/3) e vaginais (VaIN 2/3) intra-epiteliais de alto grau e 78% das neoplasias anais intra-epiteliais de alto grau (AIN 2/3) são relacionadas ao HPV em todo o mundo.

Outros tipos oncogênicos de HPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) também podem causar câncer de colo de útero e anal. Os HPVs 16, 18, 45 e 31 são os quatro tipos mais comumente identificados no carcinoma de células escamosas (cerca de 76%) e no adenocarcinoma (cerca de 91%).

A vacina não deve ser administrada caso você seja alérgico aos princípios ativos ou a qualquer um dos componentes da formulação.

O conteúdo da seringa deve ser inspecionado visualmente antes e depois de agitado para que se verifique a existência de qualquer material particulado e/ou aparência física anormal antes da administração. Caso uma dessas características seja observada, descarte a vacina.

A vacina deve ser bem agitada antes do uso. Após o preparo, a vacina deve ser injetada imediatamente.

Cervarix^® é administrada por injeção intramuscular na região deltoide (do ombro).

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, essa vacina não deve ser misturada com outros medicamentos.

Posologia do Cervarix

---

O esquema de vacinação depende da idade do indivíduo.

De 9 a 14 anos (inclusive quem estiver com 14 anos no momento da primeira dose), Cervarix^® pode ser administrada tanto com um esquema de duas ou de três doses.

A partir de 15 anos, apenas o esquema de três doses é recomendado.

Esquema de duas doses

O esquema de vacinação é de 0 e 6 meses. Se for necessário mudar esse esquema, a segunda dose pode ser administrada entre 5 e 13 meses após a primeira dose.

Esquema de três doses

O esquema de vacinação é de 0, 1 e 6 meses. Se for necessário mudar esse esquema, fale com seu médico.

A segunda dose pode ser administrada entre 1 mês e 2,5 meses após a primeira, e a terceira dose entre 5 e 12 meses após a primeira.

Embora, a necessidade de dose de reforço ainda não tenha sido estabelecida, observou-se resposta anamnésica (memória imune) após a administração de uma dose de desafio.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É importante que você siga as orientações do seu médico sobre as datas de vacinação.

Se você não completar o esquema de vacinação de 3 doses, pode não obter a melhor resposta e proteção da vacina.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Como com outras vacinas, a administração de Cervarix^® deve ser adiada caso você ou seu filho(a) apresente infecção grave com febre alta (>38º). Uma infecção menor, como o resfriado, não deve ser problema, mas se a tiver converse com seu médico antes de receber a vacina.

Antes da vacinação consulte seu médico, que deve fazer um exame clínico e a revisão de seu histórico de vacinação, o que inclui a possível ocorrência de efeitos indesejáveis após o uso anterior de vacinas.

Como com todas as vacinas injetáveis, tratamento médico e supervisão apropriada devem estar sempre prontamente disponíveis caso ocorra uma reação alérgica intensa (chamada de reação anafilática), que é rara, após a administração da vacina.

Há pessoas que, por reação psicológica à injeção com agulha, desmaiam ao recebê-la ou até mesmo antes. Se alguma dessas reações já ocorreu com você ou seu filho(a), informe seu médico ou enfermeiro.

Cervarix^® não deve, sob nenhuma circunstância, ser administrada por via intravascular ou intradérmica.

Como outras vacinas administradas por via intramuscular, esta também deve ser injetada com cautela em pacientes com trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas do sangue) ou qualquer distúrbio de coagulação do sangue, devido ao risco de sangramento após a administração intramuscular nessas pacientes.

Cervarix^® não confere proteção contra todos os tipos de HPV oncogênicos.

A vacina pode não induzir resposta imune de proteção em todas as pessoas vacinadas.

Cervarix^® é uma vacina profilática. Não é a intenção prevenir a progressão de lesões associadas ao HPV já presentes no momento da vacinação.

A vacinação é uma prevenção primária e não substitui os exames ginecológicos regulares (“Exame de Papanicolau” - prevenção secundária) ou precauções contra a exposição ao HPV e doenças sexualmente transmissíveis.

A duração da proteção não foi estabelecida. Até o momento, a eficácia foi demonstrada por no mínimo 9,4 anos após a primeira dose.

Pessoas com o sistema imune comprometido, por exemplo, devido à infecção por HIV, podem não obter o completo benefício de Cervarix^®.

Capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos da vacina na habilidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez e lactação

Dados coletados como parte de ensaios clínicos, registros de gravidez e estudos epidemiológicos não sugerem que a vacinação com Cervarix^® altere o risco de resultados anormais em recém-nascidos, incluindo defeitos de nascença. Os dados são insuficientes para concluir se a vacinação com Cervarix^® afeta o risco de aborto espontâneo.

Para mulheres grávidas ou tentando engravidar, é aconselhado que adiem a vacinação até a conclusão da gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

A reação mais comum observada depois da administração da vacina foi dor no local da injeção. A maioria dessas reações desapareceu durante um período de poucos dias.

Reações muito comuns (podem ocorrer em 10% das pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça.
• Mialgia (dor muscular).
• Reações no local da injeção (incluindo vermelhidão e inchaço).
• Cansaço.

Reações comuns (podem ocorrer entre 1% e 10% das pacientes que utilizam este medicamento)

• Enjoo.
• Vômito.
• Diarreia.
• Dor abdominal.
• Coceira.
• Rash (vermelhidão na pele).
• Urticária.
• Artralgia (dor nas articulações).
• Febre (>37,5°C-<38°C).

Reações incomuns (podem ocorrer entre 0,1% e 1% das pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecção do trato respiratório superior.
• Tontura.
• Outras reações no local da injeção, como endurecimento, falta de sensibilidade no local e formigamento.
• Linfadenopatia (glândulas inchadas na garganta, axila ou virilha).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% das pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações alérgicas.
• Angioedema (reação tipo alérgica com inchaço na garganta e dificuldade de respirar).
• Desmaio, secundário a resposta de síncope ou a reação vasovagal à injeção, por vezes acompanhada de movimentos dos membros do tipo tônico-clônico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável 0,5 mL

Embalagem que contém 1 seringa preenchida com 0,5 mL.

Uso intramuscular.

Uso adulto e pediátrico (crianças a partir de 9 anos de idade).

Cada dose (0,5 mL) contém:

Proteína L1 do papilomavírus humano do tipo 16**	20,0 µg
Proteína L1 do papilomavírus humano do tipo 18**	20,0 µg
Excipientes q.s.p	0,5 mL

**Proteína L1 na forma de partículas semelhantes ao vírus (VLPs) não infecciosas produzidas por tecnologia de DNA recombinante usando-se sistema de expressão de baculovírus.

Excipientes: 3-O-desacil-4’monofosforil lipídio A (MPL), alumínio, cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico di-hidratado e água para injetáveis.

Não estão disponíveis dados de superdosagem até o momento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cervarix^® pode ser administrada concomitantemente com qualquer uma das seguintes vacinas:

• Vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular), ou dTpa; vacina contra poliovírus inativado (IPV) e vacina combinada dTpa-IPV; sorogrupos meningocócicos A, C, W-135 e Y conjugados ao toxoide tetânico (MenACWY-TT); vacina adsorvida hepatite A (inativada); vacina hepatite B (recombinante); e vacina adsorvida hepatite A e hepatite B (recombinante).

Se Cervarix^® tiver de ser administrada ao mesmo tempo que outras vacinas injetáveis, os locais de injeção devem ser sempre diferentes.

Não há evidências de que os tratamentos anticoncepcionais à base de hormônio prejudiquem a eficácia da vacina.

Como ocorre com outras vacinas, a resposta adequada pode não ser atingida em pacientes que estejam recebendo tratamento imunossupressor (que diminui as defesas do organismo).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Eficácia profilática

Eficácia clínica em mulheres de 15 a 25 anos de idade

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) foi avaliada em dois estudos clínicos controlados, duplo-cegos e randomizados (HPV-001/007 e HPV-008), com um total de 19.778 mulheres de 15 a 25 anos de idade.

O estudo clínico HPV-001/007 foi realizado na América do Norte e na América Latina. O estudo HPV-023 acompanhou pacientes da coorte brasileira do estudo 001/007.

Os critérios de inclusão no estudo foram:

Negatividade para o DNA de subtipos oncogênicos de HPV (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 e 68) em amostras cervicais, soronegatividade para anticorpos contra o HPV-16 e o HPV-18 e citologia normal. Essas características são representativas de uma população que não deve ter sido exposta a subtipos oncogênicos de HPV antes da vacinação.

O estudo clínico HPV-008 foi realizado na América do Norte, na América Latina, na Europa, na Ásia-Pacífico e na Austrália. Colheram-se amostras prévacinação para a avaliação do DNA de HPVs oncogênicos (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 e 68) e para a avaliação sorológica de anticorpos contra o HPV-16 e o HPV-18. As mulheres foram vacinadas independente de sua citologia e do status do DNA de HPV e dados sorológicos antes da vacinação. Essas características são representativas de uma população que inclui mulheres com evidência de infecção prévia ou atual por HPV.

Como em qualquer estudo de eficácia profilática, as pacientes inicialmente infectadas com um subtipo de HPV em particular não eram elegíveis para a avaliação de eficácia daquele subtipo.

Em ambos os estudos, os seguintes desfechos foram avaliados:

• NIC2+ (neoplasia intraepitelial cervical de grau 2 e lesões de grau maior);
• NIC1+ (neoplasia intraepitelial cervical de grau 1 e lesões de grau maior);
• Alterações citológicas como células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASC-US), lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL), lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL) e ASC-US com suspeita de lesão de alto grau (ASC-H);
• Infecção persistente por 12 meses, definida como pelo menos 2 amostras positivas com o mesmo tipo de HPV durante intervalo de, no mínimo, 10 meses;
• Infecção persistente por 6 meses definida como pelo menos 2 amostras positivas com o mesmo tipo de HPV durante intervalo de, no mínimo, 5 meses.

No estudo HPV-008, os desfechos a seguir também foram avaliados:

• NIC3+ (neoplasia intraepitelial cervical de grau 3 e lesões de grau mais elevado);
• NIV1+ (neoplasia intraepitelial vulvar de grau 1 e lesões de grau mais elevado);
• NIVa1+ (neoplasia intraepitelial vaginal de grau 1 e lesões de grau mais elevado).

A NIC2+ e a NIC3+ foram usadas nos estudos clínicos como marcadores substitutos do câncer de colo de útero. Demonstrou-se que infecção persistente, com duração de pelo menos 6 meses, também é um marcador substituto relevante do câncer de colo de útero. Embora a NIC1 não seja um marcador substituto para o câncer de colo de útero, essas lesões precisam de acompanhamento médico.

Eficácia da vacina contra HPV-16/18 em mulheres não expostas a subtipos oncogênicos de HPV (estudos HPV-001/007/023)

Os resultados de eficácia referentes aos desfechos histológicos associados com o HPV-16 e/ou o HPV-18 (HPV-16/18) observados no estudo HPV-001/007 (Coorte Total Vacinada: mulheres que receberam pelo menos uma dose da vacina) são apresentados na tabela 1.

Tabela 1: Eficácia da vacina contra NIC2+ e NIC1+ associados a HPV-16/18

A eficácia contra alterações citológicas por HPV-16/18 foi de 96,7% (IC de 95%: 87,3; 99,6). A eficácia contra infecções persistentes por HPV-16/18 foi de 98,2% (IC de 95%: 89,5; 100) quando a vacina foi usada no mês 6 e de 96,9% (IC de 95%: 81,4; 99,9) no mês 12.

No estudo HPV-023, as pacientes (N = 437) foram acompanhadas por até 9,4 anos (cerca de 113 meses) após uma dose. Não houve novos casos de infecção ou lesões histopatológicas associadas com HPV-16/18 no grupo da vacina. No grupo placebo, houve quatro casos de infecção persistente de 6 meses, um caso de infecção persistente de 12 meses e 1 caso de NIC1+ associado ao HPV-16/18.

Na análise descritiva combinada de estudos HPV-001/007/023, a eficácia contra HPV-16/18 incidente e infecção persistente de 6 meses foi de 91,0% (IC 95%: 80,3; 96,5) e 96,8% (IC 95%: 80,4; 99,9), respectivamente.

Apesar da evidência de exposições contínuas a infecções pelo HPV no grupo controle, não houve redução da proteção nas mulheres vacinadas.

Eficácia da vacina em mulheres com evidência de infecção prévia e/ou atual por HPV (estudo HPV-008)

No estudo HPV-008, as análises primárias de eficácia foram realizadas na Coorte de Acordo com o Protocolo (ATP, na sigla em inglês; incluiu mulheres que receberam 3 doses de vacina e não haviam tido contato com o tipo de HPV relevante nos meses 0 e 6) e na Coorte Total Vacinada 1 (TVC-1, na sigla em inglês; incluiu mulheres que receberam pelo menos 1 dose de vacina e não haviam tido contato com o tipo de HPV relevante no mês 0). Ambas as coortes incluíram mulheres com citologia normal ou de baixo grau no início do estudo e excluíram apenas mulheres com citologia de alto grau (0,5%).

Além disso, foram realizadas análises de eficácia na Coorte Total Vacinada mais ampla (TVC incluindo todas as mulheres vacinadas) e TVC-naive [incluindo todas as participantes vacinadas (que receberam pelo menos uma dose da vacina) que tinham citologia normal, eram negativas para DNA de HPV para 14 tipos de HPV oncogênicos e eram soronegativas para HPV-16 e HPV-18 na avaliação basal].

Resumo dos resultados de eficácia

No estudo HPV-008 foi demonstrada eficácia estatisticamente significante da vacina contra HPV-16/18 nas coortes ATP e TVC-1 de acordo com os seguintes desfechos (ver detalhes sobre os resultados de eficácia na seção 2.2.1):

Desfechos histológicos

NIC2+ e NIC1+ (Tabelas 2 e 3).

Além disso, demonstrou-se eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIC2+ para HPV-16 e HPV-18 individualmente.

Desfechos virológicos e citológicos

• Infecção persistente aos 6 e 12 meses (Tabela 4);
• Anormalidades citológicas (≥ASC-US) (Tabela 4).

Desfechos vulvares e vaginais

NIV1+ ou NIVa1+.

Além da eficácia da vacina contra o HPV-16 e o HPV-18, o estudo HPV-008 demonstrou:

• A eficácia da vacina contra NIC3+, NIC2+ e NIC1+, independentemente do tipo de DNA do HPV existente na lesão e do status sorológico inicial, na TVC e na TVC-naive. Nas mesmas coortes, Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) também foi eficaz na redução da terapia local no colo do útero (para detalhamento dos resultados de eficácia, ver seção 2.2.2).
• A eficácia da vacina contra tipos oncogênicos de HPV não-vacinais nas coortes ATP e TVC-1 (para detalhamento dos resultados de eficácia, ver seção 2.2.3).

Detalhamento dos resultados de eficácia

Eficácia profilática contra HPV-16/18 em mulheres sem contato prévio com HPV-16 e/ou HPV-18

No estudo HPV-008, cerca de 26% das mulheres apresentavam evidência de infecção atual e/ou prévia por HPV-16/18 e menos de 1% delas eram positivas para o DNA dos HPVs tipos 16 e 18 no início do estudo.

A análise final do estudo HPV-008 foi desencadeada pelos eventos, ou seja, foi conduzida quando pelo menos 36 casos de NIC2+ associados com HPV-16/18 foram acumulados na coorte ATP.

O acompanhamento médio foi de aproximadamente 39 meses pós dose 1.

A análise de fim do estudo foi conduzida ao final do período de 4 anos de acompanhamento (ou seja, 48 meses pós-dose 1) e incluiu todas as participantes da Coorte Total Vacinada (TVC).

Tabela 2: Eficácia da vacina contra NIC3+, NIC2+ e NIC1+ associada a HPV-16/18 – análise especificada no protocolo (ATP e TVC-1)

N = Número de participantes incluídas em cada grupo.
n = Número de casos.
⁽¹⁾ Três doses da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 e negativas para DNA no mês 6 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 ou HPV-18).
⁽²⁾ Pelo menos uma dose da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 ou HPV-18).

Além disso, no momento da análise final do estudo, demonstrou-se eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIC2+ associada ao HPV-16 e ao HPV-18, individualmente para ambas as coortes, na análise especificada no protocolo.

Outras investigações detectaram que vários casos de NIC3+, NIC2+ e NIC1+ apresentavam múltiplos tipos de HPV oncogênicos na lesão. Para distinguir os tipos de HPV com maior probabilidade de ser responsável pela lesão dos tipos de HPV apenas temporalmente associados, aplicou-se uma atribuição de tipo de HPV (análise exploratória). Essa atribuição considerou os tipos detectados por reação em cadeia da polimerase (PCR) em, no mínimo, duas das amostras citológicas precedentes, além dos tipos detectados na lesão. Com base nisso, a análise excluiu casos (no grupo de vacina e no grupo de controle) que não foram considerados causalmente associados a infecções pelo HPV-16 ou pelo HPV-18 adquiridas durante o estudo.

Tabela 3: Eficácia da vacina contra NIC3+, NIC2+ e NIC1+ associadas a HPV-16/18 – atribuição de tipo de HPV (ATP e TVC-1)

N = Número de participantes incluídas em cada grupo.
n = Número de casos.
⁽¹⁾ Três doses da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 e negativas para DNA no mês 6 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 ou HPV-18).
⁽²⁾ Pelo menos uma dose da vacina, negativas para DNA e soronegativas no mês 0 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 ou HPV-18).

Além disso, no momento da análise final do estudo, observou-se eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIC2+ associada ao HPV-16 e ao HPV-18, individualmente para ambas as coortes, na atribuição de tipo de HPV.

Tabela 4: Eficácia da vacina de acordo com desfechos virológicos e citológicos associados a HPV-16/18 (ATP e TVC-1)

No momento da análise final do estudo foi observada eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIV1+ ou NIVa1+ associada a HPV-16/18 em ambas as coortes: 80,0% (IC de 96,1%: 0,3; 98,1) na ATP e 83,2% (IC de 96,1%: 20,2; 98,4) na TVC-1. Na análise de fim do estudo, a eficácia da vacina contra NIV1+ ou NIVa1+ associados com HPV-16/18 foi de 75,1% (IC 95%: 22,9; 94,0) na coorte ATP e 77,7% (IC 95%: 32,4; 94,5) na coorte TVC-1. Houve 2 casos de NIV1+ ou NIVa1+ associados com HPV-16 ou HPV-18 no grupo vacinado e 7 casos no grupo controle na ATP. O estudo não foi desenhado para demonstrar diferença entre o grupo vacinado e o grupo controle nestes desfechos.

Não houve evidência de proteção contra a doença causada por tipos de HPV para cujo DNA as participantes eram positivas no início do estudo. Porém, as mulheres já infectadas antes da vacinação por um dos tipos de HPV relacionados à vacina foram protegidas contra doença clínica causada pelo outro tipo de HPV da vacina.

Impacto global da vacina sobre a carga da doença causada pelo HPV

A eficácia geral da vacina, independentemente do tipo de DNA de HPV na lesão e estratificada por DNA de HPV basal e status sorológico, foi avaliada no estudo HPV-008.

Nas coortes TVC e TVC-naive, que incluíram todas as mulheres vacinadas, a eficácia da vacina contra NIC3+, NIC 2+ e NIC 1+ foi demonstrada (Tabela 5). O impacto de Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) sobre a redução do tratamento cervical local (procedimento de excisão eletrocirúrgica por alça, cone, bisturi ou laser) também foi demonstrado nas mesmas coortes (Tabela 5).

A TVC-naive é um subgrupo da TVC, que inclui mulheres com citologia normal e que eram negativas para DNA de HPV para 14 tipos de HPV oncogênicos (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) e soronegativas para HPV-16 e HPV-18 na avaliação basal.

Tabela 5: Eficácia da vacina, independentemente do tipo de DNA de HPV na lesão, independentemente do status sorológico inicial

N = Número de participantes incluídas em cada grupo.
n = Número de casos.
⁽¹⁾ TVC naive: inclui todas as participantes vacinadas (que receberam pelo menos uma dose da vacina) que tinham citologia normal, eram negativas para DNA de HPV para 14 tipos de HPV oncogênicos e eram soronegativas para HPV-16 e HPV-18 na avaliação basal.
⁽²⁾ TVC: inclui todas as participantes vacinadas (que receberam pelo menos uma dose da vacina).

Eficácia profilática contra infecção por tipos oncogênicos de HPV diferentes de HPV-16 e HPV-18

No estudo HPV-008, a eficácia da vacina contra 12 tipos de HPV não incluídos na vacina (HPV-31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) foi avaliada nas coortes ATP e TVC-1.

A eficácia da vacina observada na coorte ATP contra a infecção persistente por 6 meses e NIC2+ associado com os tipos de HPV oncogênicos individuais não incluídos na vacina é apresentada na Tabela 6.

Tabela 6: Eficácia da vacina contra tipos oncogênicos de HPV não incluídos na vacina para infecção persistente por 6 meses e NIC2+ (coorte ATP)

n = Número de casos.
⁽¹⁾ Três doses da vacina, negativas para DNA para o tipo de HPV correspondente na análise no mês 0 e mês 6.
⁽²⁾ Os tipos são listados em ordem numérica e não de acordo com dados epidemiológicos.
⁽³⁾ O número de casos de NIC2+ associados com HPV-45 em que a estimativa da eficácia da vacina se baseou foi limitado.

No momento da análise final do estudo foi observada eficácia estatisticamente significante da vacina contra infecção persistente por 6 meses para HPV tipos 31, 33 e 45 na coorte ATP e para HPV tipos 31, 33, 45 e 51 na coorte TVC-1.

Eficácia estatisticamente significante da vacina contra NIC2+ foi observada para HPV tipos 31, 51 e 58 na coorte ATP e para HPV tipos 31, 33, 35 e 51 na coorte TVC-1.

Na análise de fim de estudo, mais casos foram acumulados e um limite mais baixo do IC de 95% acima de zero foi observado para os tipos de HPV 31, 33, 45 e 51 para a infecção persistente por 6 meses e para NIC2+ nas coortes ATP e TVC-1. Para NIC2+, um limite mais baixo do IC de 95% acima de zero também foi observado para HPV tipo 39 na coorte ATP e HPV tipo 66 na coorte TVC-1.

No momento da análise final do estudo, a eficácia da vacina contra NIC2+ para todos os tipos de HPV combinados (HPV-31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68), excluídos os tipos 16 e 18, foi demonstrada com 54,0% (IC de 96,1%: 34,0; 68,4) na coorte ATP e 46,0% (IC de 96,1%: 27,0; 60,3) na TVC-1 (valores estatisticamente significantes). Na análise de fim do estudo, a eficácia da vacina contra NIC2+ para todos os tipos de HPV combinados, excluindo-se HPV-16 e HPV-18, foi de 46,8% (IC 95%: 30,7; 59,4) na coorte ATP e 40,8% (IC 95%: 25,5; 53,1) na coorte TVC-1.

Eficácia clínica em mulheres com 26 anos de idade e mais velhas

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) foi avaliada em um ensaio clínico (HPV-015) de Fase III randomizado, duplo-cego que incluiu um total de 5.777 mulheres com 26 anos de idade e mais velhas. O estudo foi conduzido na América do Norte, América Latina, Ásia-Pacífico e Europa, e foi permitida a inscrição de mulheres com história anterior de doença e infecção por HPV. Uma análise interina foi realizada quando todas as participantes completaram 48 meses de visitas do estudo.

As análises primárias de eficácia foram realizadas de acordo com a coorte ATP para eficácia e TVC.

A eficácia da vacina contra o desfecho primário combinado (6 meses de infecção persistente e/ou NIC1+) associado com HPV-16/18 está resumida na tabela a seguir.

Tabela 7: Eficácia da vacina contra 6M IP e/ou NIC1+ associada com HPV 16/18 no ATP e TVC

N = Número de participantes em cada grupo.
n = Número de participantes relatando ao menos um evento em cada grupo HPV TAA = HPV algoritmo de designação do tipo casual.
6M IP = 6 meses de infecção persistente.
NIC1+ = NIC1, NIC2, NIC3, AIS ou ICC. 
IC = Intervalo de Confiança.
⁽¹⁾ 3 doses de vacina, DNA negativo e soronegativo no mês 0 e DNA negativo no mês 6 para o tipo de HPV relevante (HPV-16 e/ou HPV-18)
⁽²⁾ Ao menos uma dose de vacina, independente do DNA do HPV e estado sorológico no mês 0. Inclui 15% de participantes com história anterior de doença e infecção por HPV.

Tabela 8: A eficácia contra a infecção de colo de útero e anal prevalente associada ao HPV-16/18 e HPV-31/33/45 no estudo HPV-009

Grupo HPV: Grupo tratamento vacinado com a vacina Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante).
Grupo Controle: Grupo tratamento vacinado com a vacina modificada Vacina adsorvida hepatite A (inativada).
*Coorte completo incluiu todas as mulheres com espécimes anais disponíveis.
**Coorte restrito para eficácia contra infecção HPV 16/18 inclui indivíduos do coorte completo sem evidência de infecção do colo do útero prevalente HPV 16 e HPV 18 ou com anticorpos pra HPV 16 e HPV 18 antes da vacinação, que receberam três doses de HPV ou vacinas de controle. O coorte restrito para eficácia contra infecção por HPV-31/33/45 incluiu mulheres do coorte completo sem evidência de infecção do colo do útero prevalente HPV 31, 33, or 45 ou com anticorpos pra HPV 31, 33, ou 45 antes da vacinação, que receberam três doses de HPV ou vacinas de controle.

Imunogenicidade induzida pela vacina

A resposta de anticorpos ao HPV-16 e ao HPV-18 foi avaliada com o uso de um tipo específico de ELISA que mostrou se correlacionar fortemente com ensaios de neutralização (entre eles um ensaio de neutralização baseado em pseudovírion, PBNA, desenvolvido pelo Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos). A transudação de anticorpos do sangue para a mucosa cervical foi demonstrada em estudos clínicos.

A imunogenicidade induzida pelas três doses de Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) foi avaliada acima de 5.000 mulheres com idade entre 9 e 55 anos e em mais de 800 indivíduos do sexo masculino com idade entre 10 e 18 anos.

Em estudos clínicos, mais que 99% das pacientes inicialmente soronegativas apresentaram soroconversão aos subtipos 16 e 18 do HPV um mês após a terceira dose. Os títulos geométricos médios (TGMs) de IgG induzidos pela vacina estiveram bem acima dos observados em mulheres infectadas mas que eliminaram a infecção pelo HPV (infecção natural). Pacientes inicialmente soropositivas e soronegativas alcançaram títulos semelhantes após a vacinação.

Imunogenicidade em mulheres com idade de 15 a 25 anos

No estudo HPV-001/007 a resposta imune contra o HPV-16 e o HPV-18 foi avaliada por até 76 meses após a primeira dose em mulheres com idade de 15 a 25 anos no momento da vacinação. No estudo HPV-023, a resposta imune continuou a ser avaliada até 9,4 anos (113 meses) após a primeira dose em um subconjunto de uma população do estudo HPV-001/007. No estudo HPV-023, 100% das mulheres foram soropositivas para HPV-16 e HPV-18, de acordo com o teste ELISA e com o teste PBNA, até 9,4 anos após a primeira vacinação.

Os resultados de imunogenicidade dos estudos HPV-001/007/023 são apresentados nos gráficos abaixo:

Evolução dos TGMs para os anticorpos IgG anti HPV-16 durante os estudos HPV-001, HPV-007 e HPV-023(coorte ATP para imunogenicidade):

Evolução dos TGMs para os anticorpos anti HPV-18 IgG durante os estudos HPV-001, HPV-007 e HPV-023 (coorte ATP para imunogenicidade):

Os TGMs induzidos pela vacina tanto para o HPV-16 como para o HPV-18 chegaram ao pico no mês 7 e depois declinaram até atingir um platô, a partir do mês 18; o declínio não foi substancial até o final do período de acompanhamento (mês 113). No 113o mês, os TGMs para ambos os HPVs foram, ainda, no mínimo 10 vezes maiores do que os observados em mulheres infectadas previamente, mas que eliminaram a infecção (infecção natural); além disso, 100% das mulheres foram soropositivas para ambos os antígenos.

No estudo HPV-008, a imunogenicidade até 48 meses foi similar à resposta observada no estudo HPV-001/007. Um perfil cinético similar foi observado com anticorpos neutralizantes.

Correlacionando a eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) demonstrada nas mulheres entre 15 e 25 anos à observada em outras faixas etárias

Em uma análise agrupada (HPV-029, -030 e -048), 99,7% e 100% das mulheres com idade de 9 anos apresentaram soroconversão ao HPV tipos 16 e 18, respectivamente, após a terceira dose (no mês 7) com TGMs, pelo menos, 1,4 vezes e 2,4 vezes maior quando comparado às mulheres com idade entre 10-14 anos e 15-25 anos, respectivamente.

Em dois estudos clínicos (HPV-012 e -013) realizados em meninas e adolescentes com idade entre 10 e 14 anos, todas as pacientes se soroconverteram para os subtipos 16 e 18 do HPV após a terceira dose da vacina (no mês 7), com TGMs pelo menos 2 vezes maiores em comparação a mulheres entre 15 e 25 anos.

Em um estudo clínico em andamento (HPV-070) realizado em meninas com idade entre 9 e 14 anos recebendo um esquema de duas doses (0 e 6 meses ou 0 e 12 meses), todas as pacientes se soroconverteram para os subtipos 16 e 18 do HPV um mês após a segunda dose. A resposta imune em meninas entre 9 e 14 anos após duas doses demonstrou ser não inferior à resposta imune após três doses em mulheres entre 15 e 25 anos. A eficácia da Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) é inferida na base dos dados de imunogenicidade observados em meninas vacinadas entre 9 e 14 anos.

Imunogenicidade em mulheres com 26 anos de idade e mais velhas

Em um estudo de Fase III (HPV-015) em mulheres com 26 anos de idade e mais velhas, em um período de 48 meses, ou seja, 42 meses após completar o regime de vacinação completo, 100% e 99,4% das mulheres inicialmente soronegativas permaneceram soropositivas para os anticorpos anti-HPV-16 e antiHPV-18, respectivamente. As titulações de anticorpos atingiram o pico máximo em 7 meses, e a seguir declinaram gradualmente até 18 meses e estabilizaram para alcançar um platô até 48 meses. Em outro estudo clínico (HPV-014) realizado com mulheres de 26 e 55 anos (N=362), todas as pacientes se tornaram soropositivas para os subtipos 16 e 18 do HPV após a terceira dose da vacina (no mês 7). Os TGMs foram menores nessa população, em comparação a mulheres entre 15 e 25 anos. Entretanto, todas as pacientes permaneceram soropositivas para o HPV-16 e (com exceção de uma) para o HPV-18, durante toda a fase de acompanhamento (até o mês 48), mantendo os níveis de anticorpos em magnitude superior à encontrada após infecção natural.

Comparação de imunogenicidade entre Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) e Gardasil

Em meninas de 9 a 14 anos

Em um ensaio de comparação com a vacina Gardasil (estudo HPV-071) em meninas com idade 9-14 anos, a superioridade da resposta imune provocada por Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) administrada de acordo com o esquema de 2 doses 0, 6 meses em comparação com a vacina Gardasil administrada de acordo com o esquema 2 doses 0, 6 meses e o padrão 3 doses 0, 2 e 6 meses foi demonstrada tanto para HPV-16 quanto para HPV-18 por ELISA (Tabela 9).

Tabela 9: Avaliação de superioridade da resposta imune do anti-HPV-16 e anti-HPV-18 para Cervarix (esquema de 2 doses 0, 6 meses) frente ao Gardasil (esquema de 2 doses 0, 6 meses e 3 doses 0, 2, 6 meses) um mês e seis meses após a última dose (Coorte Total Vacinada)

TGM = média geométrica do título de anticorpo por ELISA.
N = Número de sujeitos com resultados de pós-vacinação disponíveis.
IC de 95% = 95% interval de confiança para valores de TGM (Modelo Anova –variância agrupada); LL = menor limite, UL = maior limite; p-value = 0,0001.
A associação entre os níveis de anticorpo e eficácia clínica não foi completamente elucidada.

Em mulheres com idade entre 18 e 45 anos

Em um ensaio de não-inferioridade comparativa com Gardasil (estudo HPV-010) em mulheres com idade entre 18-45 anos, demonstrou não-inferioridade da resposta imunológica provocada pela Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) para ambos os anticorpos neutralizantes de HPV-16 e HPV-18 em todos os grupos etários até três anos após a primeira vacinação (Tabela 10).

Tabela 10: Avaliação de Não-inferioridade * em termos de títulos de anticorpos neutralizantes entre Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) e Gardasil para o HPV-16 e HPV-18 no mês 7 e mês 60 (ATP) no estudo HPV-010

ED50 = Dose Estimada = diluição do soro que dá uma redução de 50% do sinal comparado com um controle sem soro.
TGM = Média geométrica do título de anticorpo.
N = Número de sujeitos com resultados de pós-vacinação disponíveis.
Não-inferioridade foi demonstrada quando o limite inferior de IC de 97,6% ou IC de 95% IC foi superior a 0,5.
* A superioridade da resposta imunológica provocada pela Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) também foi demonstrada até 60 meses para o HPV-16 e HPV18 anticorpos neutralizantes em todos os grupos etários.

A associação entre níveis de anticorpo e eficácia clínica não é totalmente compreendida.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) contra lesões pré-malignas genitais vulvar e vaginal e cânceres causados por HPV-16 ou HPV-18 é inferida com base no estudo de HPV-010 e dados de imunogenicidade com base na eficácia mostrado por a vacina contra estes parâmetros.

Imunogenicidade em mulheres infectadas pelo HIV

Em um estudo clínico realizado em 120 pacientes assintomáticos HIV positivos com idade entre 18 a 25 anos (60 indivíduos receberam Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) ), todos os pacientes eram soropositivos para HPV tipos de 16 e 18 após a terceira dose (no mês 7) e a soropositividade para o HPV tipos 16 e 18 foi mantida até ao mês 12. As TGMs parecem ser menores nesta população do que na população observada em indivíduos HIV negativos, mas eram mais de quinze vezes mais elevadas do que a resposta à infecção natural de HPV e igual ou acima dos níveis de TGM para os quais eficácia sustentada foi demonstrada.

Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) mostrou-se ser geralmente bem tolerado em mulheres com idades entre 18-25 anos infectadas com o HIV até seis meses após a última dose de vacina e durante o período de ensaio de 12 meses, a vacina não afeta a contagem de células CD4 +, a carga viral de HIV e a fase clínica do HIV.

A imunogenicidade em homens com idade entre 10 e 18 anos

Imunogenicidade no sexo masculino foi avaliada em 2 ensaios clínicos HPV-011 (N = 173) e HPV-040 (N = 556). Os dados mostraram imunogenicidade comparável em homens e mulheres. No estudo HPV-011, todos os participantes apresentavam soroconversão para ambos HPV-16 e 18 e os níveis TGM foram não inferiores aos observados em mulheres com idades entre 15 a 25 anos no estudo HPV-012.

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de ação

A infecção persistente por subtipos oncogênicos de HPV tem se mostrado responsável por praticamente todos os casos de câncer do colo do útero no mundo.

Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) é uma vacina recombinante não infecciosa preparada a partir de partículas virais semelhantes (VLPs) à principal proteína L1 do capsídeo e altamente purificadas dos subtipos oncogênicos de HPV-16 e 18. Como as VLPs não contêm DNA viral, não são capazes de infectar células, reproduzir-se ou causar doenças. Estudos em animais mostraram que a eficácia das vacinas VLP L1 é amplamente mediada pelo desenvolvimento de resposta imune humoral e memória celular imunomediada. Vacina Papilomavírus Humano 16 e 18 (Recombinante) possui como adjuvante o AS04, que mostrou induzir em estudos clínicos uma ampla e duradoura resposta imune em comparação aos mesmos antígenos adjuvantados somente com sal de alumínio [Al(OH)3]. O câncer de colo de útero invasivo abrange o carcinoma de células escamosas (84%) e o adenocarcinoma (16% até 20% nos países desenvolvidos que têm programas de triagem).

O HPV-16 e o HPV-18 são responsáveis por cerca de 70% dos cânceres de colo de útero, 80% dos cânceres vulvares e vaginais, 90% dos cânceres anais, 70% das neoplasias vulvares (VIN 2/3) e vaginais (VaIN 2/3) intra-epiteliais de alto grau e 78% das neoplasias anais intra-epiteliais de alto grau (AIN 2/3) são relacionadas ao HPV em todo o mundo. Outros tipos oncogênicos de HPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) também podem causar câncer de colo de útero e anal. Os HPVs 16, 18, 45 e 31 são os quatro tipos mais comumente identificados no carcinoma de células escamosas (cerca de 76%) e no adenocarcinoma (cerca de 91%).

Evidência de resposta anamnésica (memória imune)

A administração de dose de desafio após 6, 8 anos, em média, seguindo a primeira vacinação provocou uma resposta imune anamnésica ao HPV-16 e ao HPV18 (por ELISA e por PBNA) no sétimo dia. Um mês após a dose de desafio, os TGMs excederam os observados um mês após o curso de vacinação primária. Uma resposta anamnésica foi também observada para os tipos HPV-31 e HPV-45, de acordo com o teste ELISA.

Conserve em refrigerador (+2ºC a +8ºC). Não congele.

Conserve na embalagem original, a fim de proteger o produto da luz.

Como demonstrado por dados experimentais, em caso de armazenagem temporária da vacina fora do refrigerador ela permanece estável quando conservada a temperaturas de até 37°C por 1 semana. Esses dados não são recomendações de conservação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Cervarix^® é apresentada como suspensão branca turva. Com a armazenagem, pode-se observar um depósito branco fino com um sobrenadante incolor transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0107.0267

Farm. Resp.:
Rafael Salles de Carvalho
CRF-RJ Nº 12108

Fabricado por:
GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
Parc de La Noire Epine
Rua Fleming 20, 1300
Wavre – Bélgica.

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.