Bula do Cloridrato de Protamina

Cloridrato de Protamina é indicada para neutralizar a ação anticoagulante da heparina em casos de hemorragias graves secundárias à heparinoterapia e para neutralizar o efeito da heparina administrada no pré-cirúrgico e durante circulação extracorpórea, como na diálise e nas cirurgias cardiovasculares.

Cloridrato de Protamina é contraindicada em pacientes que tenham demonstrado intolerância prévia ao medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. (Categoria C).

A dose necessária de Cloridrato de Protamina depende da quantidade de heparina circulante no sangue e do período de tempo transcorrido desde a sua administração. Cada 1 mL de Cloridrato de Protamina neutraliza 1.000 UI de heparina. Caso a concentração de heparina não seja determinada, recomenda-se não administrar mais do que 1 mL de Cloridrato de Protamina. Como regra geral, para o tratamento das hemorragias secundárias ao uso de heparina, pode-se utilizar uma dose de Cloridrato de Protamina que neutralize 50% da última dose de heparina. Para inativar a heparina após emprego de circulação extracorpórea, Cloridrato de Protamina pode ser utilizada nas mesmas proporções descritas e a posologia adaptada pela avaliação dos exames de coagulação (tempo de trombina, tempo parcial da tromboplastina).

Cloridrato de Protamina deve ser administrada diretamente por via intravenosa lenta num período de, aproximadamente, 10 minutos para doses que não excedam 50 mg (5.000 UI). Geralmente são injetados 10 mg/mL, correspondente a 1 mL (1.000 UI) em um período de 1 a 3 minutos.

Atenção: Interromper a administração de Cloridrato de Protamina quando o tempo de protrombina for normalizado, para evitar um excesso de protamina.

A administração intravenosa de Cloridrato de Protamina 1000® pode causar hipotensão e bradicardia; rubor transitório e sensação de calor; dispneia, náusea, vômito e cansaço. Podem ocorrer reações de sensibilidade, principalmente em pacientes portadores de diabetes que estejam recebendo insulina contendo Cloridrato de Protamina, como a insulina NPH e outras preparação de insulina; que tenham sido submetidos a procedimentos, tais como angioplastia coronariana ou circulação extracorpórea; que sejam alérgicos à peixe ou que sejam estéreis ou vasectomizados. Pacientes que receberam doses repetidas de Cloridrato de Protamina para neutralizar altas doses de heparina podem ter hemorragia quando a dose de Cloridrato de Protamina for maior do que a necessária para a neutralização.

Dores nas costas foram relatadas em pacientes conscientes submetidos a procedimentos tais como cateterização cardíaca. Outras reações adversas já foram relatadas como anafilaxia ou reações anafilactoides que podem resultar em insuficiência respiratória, choque, edema pulmonar não cardiogênico e hipertensão pulmonar aguda.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informar ao fabricante a ocorrência de eventos adversos através do serviço de atendimento ao consumidor.

Pacientes portadores de diabetes que fazem uso de insulinas contendo zinco e Cloridrato de Protamina (como, por exemplo, a insulina NPH) têm um risco aumentado de desenvolvimento de reações adversas ao Cloridrato de Protamina, incluindo hipotensão e anafilaxia.

Pacientes com história de alergia à peixe podem desenvolver reações de hipersensibilidade ao Cloridrato de Protamina. A exposição prévia ao Cloridrato de Protamina pode induzir uma resposta imune humoral e predispor o paciente ao desenvolvimento de reações inesperadas na exposição subsequente à droga. Pacientes expostos ao Cloridrato de Protamina pelo uso de insulina contendo zinco e Cloridrato de Protamina (como, por exemplo, a insulina NPH) no tratamento de diabetes ou para a neutralização dos efeitos anticoagulantes da heparina estão sujeitos a reações que provocam risco de vida e anafilaxia fatal após receberem altas doses de Cloridrato de Protamina por via intravenosa. Reações graves ao Cloridrato de Protamina intravenosa podem ocorrer na ausência de reações alérgicas locais ou sistêmicas à injeção subcutânea de insulina contendo Cloridrato de Protamina. Existem relatos de positividade para anticorpos antiCloridrato de Protamina no soro de homens estéreis ou vasectomizados, o que sugere que alguns desses indivíduos podem apresentar reações adversas durante o uso de Cloridrato de Protamina. Reação à heparina ou hemorragia foram relatadas em cirurgias cardíacas apesar da neutralização adequada de heparina com Cloridrato de Protamina. A infusão rápida de Cloridrato de Protamina (>1 mL/minuto) está associada com o aumento da incidência de bradicardia, dispneia, sensação de calor, rubor e hipotensão grave; hipertensão também pode ocorrer.

Não existem relatos de instruções especiais de uso para pacientes idosos.

Não se sabe se o Cloridrato de Protamina é excretada no leite humano, por isso, deve-se ter cautela quando o Cloridrato de Protamina é administrada a lactantes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista (Categoria C).

Resultados de Eficácia

Uma meta-análise de estudos clínicos randomizados e não-randomizados avaliou os benefícios e a segurança da administração de Cloridrato de Protamina para reverter a anticoagulação após angioplastia coronariana. Foram considerados desfechos primários morte e sangramentos graves e o desfecho secundário foi infarto do miocárdio. Um total de cinco estudos clínicos foi incluído na meta-análise, envolvendo 6.762 pacientes (72,6% no grupo Cloridrato de Protamina e 27,4% no grupo padrão). A administração de Cloridrato de Protamina não se associou com uma diferença na mortalidade no curto prazo (2,8% versus 2,7%, respectivamente), mas se associou com uma redução significante na frequência de sangramentos graves (2,4% versus 4,1%, respectivamente; p < 0,0001). Não foram observadas diferenças na frequência de infarto do miocárdio. Os autores concluíram que a administração de Cloridrato de Protamina é segura e reduz a frequência de sangramentos graves (De Luca e cols., 2010).

Uma segunda meta-análise de estudos clínicos randomizados e não-randomizados avaliou a segurança e a eficácia da administração de Cloridrato de Protamina para reverter os efeitos da heparina após a realização de endarterectomia carotídea. Odds ratios (OR) agrupados foram calculados para os desfechos de acidente vascular cerebral (AVC) e hematoma local para os pacientes recebendo ou não o Cloridrato de Protamina após o procedimento. Um total de sete estudos clínicos foi incluído na meta-análise, envolvendo 3.817 pacientes recebendo Cloridrato de Protamina e 6.070 não recebendo Cloridrato de Protamina para a reversão dos efeitos anticoagulantes da heparina. Uma redução estatisticamente significante na frequência de hematoma local necessitanto reoperação foi registrada após a adminstração de Cloridrato de Protamina em pacientes submetidos a endarterectomia carotídea (OR de 0,42; intervalo de confiança de 95% de 0,22 a 0,80, p =0,008). Em contraste, não houve diferença significante na frequência de AVC entre os grupos de pacientes que receberam ou não Cloridrato de Protamina (OR de 0,71; intervalo de confiança de 95% de 0,49 a 1,03; p = 0,07). Os autores concluíram que a administração de Cloridrato de Protamina reduz o risco de hematoma local sem aumentar o risco de AVC (Kakisis e cols., 2016).

Características Farmacológicas

As Cloridrato de Protaminas são proteínas de baixo peso molecular, alcalinas, de carga fortemente positiva e ricas em arginina derivadas do esperma do salmão e de outros peixes da família Salmonidae.

A Cloridrato de Protamina, de carga positiva, combina-se com a heparina, que é negativamente carregada, formando um sal estável desprovido de atividade anticoagulante. A neutralização da heparina ocorre cerca de 5 minutos após administração intravenosa de Cloridrato de Protamina. A meia vida do complexo formado entre o Cloridrato de Protamina e a heparina é de 24 minutos em animais.

Cloridrato de Protamina é inativada enzimaticamente no plasma. Após administração intravenosa em animais, comprovou-se que o fígado e os rins são os órgãos que apresentaram as maiores concentrações. O Cloridrato de Protamina é eliminada principalmente por via renal e, em menor grau, por via hepática e biliar.

Resultados de Eficácia

Uma meta-análise de estudos clínicos randomizados e não-randomizados avaliou os benefícios e a segurança da administração de Cloridrato de Protamina para reverter a anticoagulação após angioplastia coronariana. Foram considerados desfechos primários morte e sangramentos graves e o desfecho secundário foi infarto do miocárdio. Um total de cinco estudos clínicos foi incluído na meta-análise, envolvendo 6.762 pacientes (72,6% no grupo Cloridrato de Protamina e 27,4% no grupo padrão). A administração de Cloridrato de Protamina não se associou com uma diferença na mortalidade no curto prazo (2,8% versus 2,7%, respectivamente), mas se associou com uma redução significante na frequência de sangramentos graves (2,4% versus 4,1%, respectivamente; p < 0,0001). Não foram observadas diferenças na frequência de infarto do miocárdio. Os autores concluíram que a administração de Cloridrato de Protamina é segura e reduz a frequência de sangramentos graves (De Luca e cols., 2010).

Uma segunda meta-análise de estudos clínicos randomizados e não-randomizados avaliou a segurança e a eficácia da administração de Cloridrato de Protamina para reverter os efeitos da heparina após a realização de endarterectomia carotídea. Odds ratios (OR) agrupados foram calculados para os desfechos de acidente vascular cerebral (AVC) e hematoma local para os pacientes recebendo ou não o Cloridrato de Protamina após o procedimento. Um total de sete estudos clínicos foi incluído na meta-análise, envolvendo 3.817 pacientes recebendo Cloridrato de Protamina e 6.070 não recebendo Cloridrato de Protamina para a reversão dos efeitos anticoagulantes da heparina. Uma redução estatisticamente significante na frequência de hematoma local necessitanto reoperação foi registrada após a adminstração de Cloridrato de Protamina em pacientes submetidos a endarterectomia carotídea (OR de 0,42; intervalo de confiança de 95% de 0,22 a 0,80, p =0,008). Em contraste, não houve diferença significante na frequência de AVC entre os grupos de pacientes que receberam ou não Cloridrato de Protamina (OR de 0,71; intervalo de confiança de 95% de 0,49 a 1,03; p = 0,07). Os autores concluíram que a administração de Cloridrato de Protamina reduz o risco de hematoma local sem aumentar o risco de AVC (Kakisis e cols., 2016).

Características Farmacológicas

As Cloridrato de Protaminas são proteínas de baixo peso molecular, alcalinas, de carga fortemente positiva e ricas em arginina derivadas do esperma do salmão e de outros peixes da família Salmonidae.

A Cloridrato de Protamina, de carga positiva, combina-se com a heparina, que é negativamente carregada, formando um sal estável desprovido de atividade anticoagulante. A neutralização da heparina ocorre cerca de 5 minutos após administração intravenosa de Cloridrato de Protamina. A meia vida do complexo formado entre o Cloridrato de Protamina e a heparina é de 24 minutos em animais.

Cloridrato de Protamina é inativada enzimaticamente no plasma. Após administração intravenosa em animais, comprovou-se que o fígado e os rins são os órgãos que apresentaram as maiores concentrações. O Cloridrato de Protamina é eliminada principalmente por via renal e, em menor grau, por via hepática e biliar.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Protamina 1000^®.