Psoríase
A segurança e a eficácia de Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas em quatro estudos fase 3 randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com psoríase em placas moderada a grave que eram candidatos a fototerapia ou terapia sistêmica [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. A eficácia e a segurança deste medicamento 150 mg e 300 mg foram avaliadas em comparação ao placebo ou etanercepte. Além disso, um estudo avaliou um regime de tratamento crônico em comparação com um regime de “novo tratamento conforme necessário” [SCULPTURE].
Dos 2.403 pacientes incluídos nos estudos controlados por placebo, 79% eram virgens de tratamento com medicamentos biológicos, 45% eram falhas de tratamento com agentes não biológicos, 8% eram falhas de tratamento com medicamentos biológicos, 6% eram falhas de tratamento com anti-TNF e 2% eram falhas de tratamento com anti- p40. As características basais da doença eram geralmente compatíveis entre todos os grupos de tratamento, com uma pontuação basal mediana do Índice da Área e da Intensidade da Psoríase (PASI) entre 19 e 20, uma pontuação do basal do IGA modelo 2011 que variou de “moderada” (62%) a “grave” (38%), uma Superfície de Área Corporal (BSA) basal mediana ≥ 27 e uma pontuação mediana do Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) de 10 a 12. Aproximadamente 15 a 25% dos pacientes em estudos de fase III apresentavam artrite psoriásica (AP) no basal.
O Estudo em Psoríase 1 (ERASURE) avaliou 738 pacientes. Os pacientes randomizados para Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) receberam doses de 150 mg ou 300 mg nas semanas 0, 1, 2 e 3 seguidas pela mesma dose a cada mês, com início na semana 4.
Os pacientes randomizados para receber placebo que eram não responsivos na semana 12 realizaram cruzamento para receber Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) (150 mg ou 300 mg) nas semanas 12, 13, 14 e 15, seguido pela mesma dose a cada mês, com início na semana 16. Todos os pacientes foram acompanhados por até 52 semanas após a primeira administração do tratamento em estudo.
O Estudo em Psoríase 2 (FIXTURE) avaliou 1.306 pacientes. Os pacientes randomizados para Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) receberam doses de 150 mg ou 300 mg nas semanas 0, 1, 2 e 3 seguidas pela mesma dose a cada mês, com início na semana 4.
Os pacientes randomizados para etanercepte receberam doses de 50 mg, duas vezes por semana, por 12 semanas, seguido por 50 mg a cada semana. Os pacientes randomizados para receber placebo que não eram responsivos na semana 12 realizaram cruzamento para receber Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) (150 mg ou 300 mg) nas semanas 12, 13, 14 e 15, seguido pela mesma dose a cada mês, com início na semana 16. Todos os pacientes foram acompanhados por até 52 semanas após a primeira administração do tratamento em estudo.
O Estudo em Psoríase 3 (FEATURE) avaliou 177 pacientes que usaram a seringa preenchida em comparação ao placebo após 12 semanas de tratamento para avaliar a segurança, tolerabilidade e utilização da autoadministração do Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) por meio da seringa preenchida. Os pacientes randomizados para Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) receberam doses de 150 mg ou 300 mg nas semanas 0, 1, 2 e 3, seguidas pela mesma dose a cada mês, com início na semana 4. Os pacientes foram também randomizados para receber placebo nas semanas 0, 1, 2 e 3, seguido pela mesma dose a cada mês, com início na semana 4.
O Estudo em Psoríase 4 (JUNCTURE) avaliou 182 pacientes que usaram a caneta preenchida em comparação ao placebo após 12 semanas de tratamento para avaliar a segurança, tolerabilidade e utilização da autoadministração deste medicamento por meio da caneta preenchida. Os pacientes randomizados para este medicamento receberam doses de 150 mg ou 300 mg nas semanas 0, 1, 2 e 3, seguidas pela mesma dose a cada mês, com início na semana 4. Os pacientes foram também randomizados para receber placebo nas semanas 0, 1, 2 e 3, seguido pela mesma dose a cada mês, com início na semana 4.
O Estudo em Psoríase 5 (SCULPTURE) avaliou 966 pacientes. Todos os pacientes receberam Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) em doses de 150 mg ou 300 mg nas semanas 0, 1, 2, 3, 4, 8 e 12, e então foram randomizados para receber um regime de manutenção da mesma dose a cada mês, com início na semana 12, ou um regime de “novo tratamento conforme necessário” da mesma dose. Os pacientes randomizados para “novo tratamento conforme necessário” não atingiram uma adequada manutenção da resposta e, portanto, recomenda-se um regime de manutenção mensal fixo.
Os desfechos coprimários nos estudos controlados por ativo e por placebo corresponderam à proporção de pacientes que atingiram uma resposta PASI 75 e uma resposta IGA mod. 2011 “sem lesão” ou “quase sem lesão” em comparação ao placebo na semana 12 (vide Tabelas 1 e 2). A dose de 300 mg forneceu uma melhora no clareamento da pele nos desfechos de eficácia de PASI 75/90/100 e respostas de IGA mod. 2011 “sem lesão” ou “quase sem lesão” em todos os estudos, com efeitos máximos observados na semana 16; portanto, esta dose é recomendada.
Tabela 1 Resumo das respostas clínicas PASI 50/75/90/100 e IGA⃰ mod. 2011 “sem lesão” ou “quase sem lesão” nos Estudos em Psoríase 1, 3 e 4 (ERASURE, FEATURE e JUNCTURE).
Tabela 2 Resumo da resposta clínica no Estudo em Psoríase 2 (FIXTURE).
** Valores p em comparação ao etanercepte: p = 0,0250
Um estudo adicional em Psoríase (CLEAR) avaliou 676 pacientes. Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) em dose de 300 mg atingiu os desfechos primário e secundário, exibindo superioridade ao ustequinumabe baseado na resposta do PASI 90 na semana 16 e na velocidade de início da resposta do PASI 75 na semana 4. A eficácia superior de Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) em comparação ao ustequinumabe em relação aos desfechos PASI 75/90/100 e respostas de IGA mod. 2011 0 ou 1 (“sem lesão” ou “quase sem lesão”) foram observadas desde o início do estudo e, continuamente, até a semana 16.
Tabela 3 Resumo da resposta clínica no Estudo CLEAR
* Os pacientes tratados com Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) receberam doses de 300 mg nas semanas 0, 1, 2, 3 e 4, seguido pela mesma dose nas semanas 8 e 12. Os pacientes tratados com ustequinumabe receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas semanas 0 e 4 (dose de acordo com o peso, como posologia aprovada).
** Valores p em comparação ao ustequinumabe: p < 0,0001
Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) foi eficaz em pacientes virgens de tratamento com medicamentos biológicos, naqueles expostos a medicamentos biológicos/anti-TNF e nos pacientes com falhas de tratamento com medicamentos biológicos/anti-TNF. Este medicamento foi associado a uma rápida apresentação de eficácia, conforme demonstrado na figura abaixo, com uma redução de 50% no PASI médio na semana 3 em relação à dose de 300 mg.
Figura 1 Tempo da alteração percentual a partir do basal na pontuação média do PASI no Estudo 1 (ERASURE)
Todos os estudos de fase III em psoríase em placas incluíram aproximadamente 15 a 25% de pacientes com artrite psoriásica concomitante no basal. As melhoras no PASI 75 nesta população de pacientes foram semelhantes àquelas da população geral com psoríase em placas.
Nos estudos 1 e 2 controlados por placebo no subconjunto de pacientes com artrite psoriásica, a função física foi avaliada utilizando o Índice de Incapacidade do HAQ (HAQ-DI). Nestes estudos, os pacientes tratados com 150 mg ou 300 mg deste medicamento apresentaram melhora mais favorável a partir do basal na pontuação do HAQ-DI (reduções médias de -27,5% e -50,2% na semana 12) em comparação ao placebo (-8,9%). Essa melhora se manteve até a semana 52.
Localizações específicas/manifestações clínicas da psoríase em placas
Em dois estudos adicionais controlados com placebo, uma melhora foi observada tanto na psoríase ungueal (TRANSFIGURE, 198 pacientes) como na psoríase palmoplantar (GESTURE, 205 pacientes) em pacientes com psoríase em placas moderada a grave. No estudo TRANSFIGURE, Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) foi superior ao placebo na semana 16 (redução de 46,1% para 300 mg, 38,4% para 150 mg e 11,7% para o placebo), avaliado pela melhora significativa em relação à linha de base no Índice de Gravidade da Psoríase Ungueal (NAPSI%) para pacientes com psoríase em placas moderada a grave com envolvimento ungueal. No estudo GESTURE, Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) foi superior ao placebo na semana 16 (33,3% para 300 mg, 22,1% para 150 mg, e 1,5% para o placebo), avaliado pela melhora significativa da resposta do IGA palmoplantar 0 ou 1 (“sem lesão” ou “quase sem lesão”) para pacientes com psoríase palmoplantar moderada a grave.
Qualidade de Vida - Resultados relatados pelo paciente
Foram demonstradas melhoras significativas do ponto de vista estatístico na semana 12 (Estudos 1-4) a partir do basal em comparação ao placebo no DLQI (Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia), e essas melhoras se mantiveram por 52 semanas (Estudos 1 e 2).
Foram demonstradas melhoras significativas do ponto de vista estatístico na semana 12 (Estudos 1 e 2) a partir do basal nos sinais e sintomas relatados pelo paciente de prurido, dor e descamação no Psoriasis Symptom Diary validado.
Artrite psoriásica (AP)
Nos estudo clínicos, os pacientes adultos com artrite psoriásica ativa tratados com Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) apresentaram melhora nos sinais e sintomas da doença, na função física e na qualidade de vida. A inibição da progressão radiográfica (dano estrutural) nos pacientes com AP foi demonstrada no estudo clínico AP1 (FUTURE 1) com doses iniciais intravenosas de Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) na fase de indução.
A eficácia e segurança de Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) em AP foram avaliadas em 1.003 pacientes, de dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo. Os pacientes apresentavam AP ativa (> 3 articulações edemaciadas e > 3 articulações dolorosas), apesar da terapia com anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), corticosteroides ou medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs). Os pacientes nesses estudos tinham diagnóstico de AP há pelo menos cinco anos. A maioria dos pacientes também apresentava lesões de psoríase cutânea ativa ou histórico de psoríase. Mais de 62% e 47% dos pacientes com AP apresentavam, respectivamente, entesite ou dactilite no momento inicial do estudo.
A eficácia e a segurança de Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) 75 mg, 150 mg e 300 mg foram comparadas ao placebo com doses de indução intravenosa (i.v.) ou subcutânea (s.c.). No estudo de artrite psoriásica 1 (estudo AP1) e no estudo de artrite psoriásica 2 (estudo AP2), 29% e 35% dos pacientes, respectivamente, foram tratados previamente com um agente anti-TNFα (pacientes anti-TNFα-IR) e interromperam o uso do agente anti-TNFα por falta de eficácia ou intolerância.
O estudo AP1 (FUTURE 1) avaliou 606 pacientes, dos quais 60,7% receberam metotrexato (MTX) concomitantemente. Pacientes com todos os subtipos de AP foram recrutados, incluindo artrite poliarticular sem evidências de nódulos reumatoides (76,7%), espondilite com artrite periférica (18,5%), artrite periférica assimétrica (60,2%), acometimento predominante das interfalangianas distais (59,6%) e artrite mutilante (7,9%). Os pacientes randomizados para este medicamento receberam a dose de 10 mg/kg i.v. nas semanas 0, 2 e 4, seguido de doses mensais de 75 mg s.c. (grupo secuquinumabe 10 mg/g i.v. - 75 mg s.c.) ou 150 mg s.c. (grupo secuquinumabe 10 mg/g i.v. - 150 mg s.c.), a partir da semana 8. Os pacientes randomizados para receber placebo que não responderam na semana 16, passaram a receber este medicamento (75 mg ou 150 mg, s.c.) em doses mensais, a partir da semana 16. Os pacientes randomizados para receber placebo que responderam na semana 16, passaram a receber Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) (75 mg ou 150 mg, s.c.) mensalmente, a partir da semana 24. O desfecho primário foi a resposta clínica pelo American College of Rheumatology Responders Index 20% (ACR20) na semana 24.
O estudo AP2 (FUTURE 2) avaliou 397 pacientes, dos quais 46,6% receberam metotrexato concomitantemente. Pacientes com todos os subtipos de AP foram recrutados, incluindo artrite poliarticular sem evidência de nódulos reumatoides (85,9%), espondilite com artrite periférica (21,7%), artrite periférica assimétrica (64,0%), acometimento predominante das interfalangianas distais (57,9%) e artrite mutilante (6,3%). Os pacientes randomizados para Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) receberam doses de 75 mg, 150 mg ou 300 mg s.c. nas semanas 0, 1, 2, e 3, seguido da mesma dose, mensalmente, a partir da semana 4. Os pacientes randomizados para receber placebo que não responderam na semana 16 passaram a receber Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) (150 mg ou 300 mg, s.c.) mensalmente, a partir da semana 16. Os pacientes randomizados para receber placebo que responderam na semana 16 passaram a receber Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) (150 mg ou 300 mg, s.c.) mensalmente, a partir da semana 24. O desfecho primário foi a resposta ACR20 na semana 24.
Resposta clínica
Sinais e Sintomas
Os pacientes do grupo Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) apresentaram melhora significativa nas medidas de atividade da doença em comparação com o grupo placebo, nas semanas 16 e 24. Estas medidas incluíram a resposta ACR20, ACR50, ACR70, resposta Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 75, PASI 90, Disease Activity Score in 28 joints pela Proteína C reativa (DAS28-PCR), Short Form Health Survey - Physical Component Summary (SF36 - PCS), Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), todas comparadas ao placebo na semana 24 (vide Tabela 4).
Tabela 4 - Resposta Clínica no estudo AP2, na semana 16 e semana 24.
*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001; versus placebo.
Valores-p não ajustados.
Utilizado non-responder imputation para a falta de dados dos desfechos binários.
ACR: American College of Rheumatology Responder Index; PASI: Psoriasis Area and Severity Index; DAS28: Disease.
Activity Score 28 joints; BSA: Body Surface Area (Área de superfície corporal).
† Em pacientes com dactilite no início do estudo (n = 27, 33, 32, 46, respectivamente).
‡ Em pacientes com entesite no início do estudo (n = 65, 68, 64, 56, respectivamente).
O início de ação de Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) ocorreu na semana 2. A diferença estatisticamente significante na resposta ACR20 versus o placebo foi alcançada na semana 3.
A percentagem de pacientes que atingiu resposta ACR20 por visita é mostrada na Figura 2.
Figura 2 - Resposta ACR20 no estudo AP2 ao longo do tempo até a semana 24.
Foram observadas respostas semelhantes ao desfecho primário para os principais desfechos secundários em pacientes com AP, independentemente se eles estavam ou não em tratamento concomitante com metotrexato.
Tanto os pacientes não tratados anteriormente com anti-TNFα (anti-TNFα-naive) quanto os anti-TNFα-IR que foram tratados com este medicamento, obtiveram respostas ACR20 significativamente maiores em comparação ao placebo na semana 24. Os pacientes anti-TNFα-naive apresentaram percentuais de resposta ACR20 ligeiramente superiores (anti- TNFα-naive: 37%, 64% e 58% para 75 mg, 150 mg e 300 mg, respectivamente, em comparação a 15,9% no grupo placebo; anti-TNFα-IR: 15%, 30% e 46% para 75 mg, 150 mg e 300 mg, respectivamente, em comparação a 14,3% do grupo placebo). Em pacientes anti-TNFα-IR, o grupo tratado com este medicamento 300 mg apresentou resposta ACR20 superior ao grupo placebo (p < 0,05) e demonstrou benefícios clinicamente relevantes em relação aos pacientes tratados com 150 mg nos diversos desfechos secundários. Foi observada melhora na resposta PASI75 independentemente do uso prévio de anti-TNFα.
Na semana 24, a proporção de pacientes que atingiu o Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC) foi maior naqueles tratados com este medicamento (38,4%, 62,0% e 63,0% para 75 mg, 150 mg e 300 mg, respectivamente) em comparação ao grupo placebo (29,6%).
Nas semanas 16 e 24, foi observada melhora nos parâmetros de atividade periférica da artrite psoriásica (por exemplo, número de articulações dolorosas, dactilite, entesite e o índice modificado de gravidade da unha na psoríase (mNAPSI)) em pacientes tratados com este medicamento (valor-p nominal p < 0,01).
Os resultados dos componentes do critério de resposta do ACR são apresentados na Tabela 5.
Tabela 5 - Mudança média em relação ao baseline em componentes do critério ACR para o estudo AP2 na semana 24.
No estudo AP1, os pacientes tratados com este medicamento demonstraram melhora significativa nos sinais e sintomas da AP na semana 24 com magnitude similar de resposta ao estudo AP2. A eficácia foi mantida até a semana 52.
Resposta na inibição da progressão radiográfica
A inibição da progressão radiográfica (dano estrutural) na AP foi demonstrada no estudo com regime de dose de indução intravenosa (estudo AP1). As radiografias das mãos, punhos e pés foram obtidas no início do estudo e na semana 24 (durante o período duplo-cego quando os pacientes utilizaram este medicamento ou placebo) e na semana 52, quando todos os pacientes estavam com este medicamento na fase aberta do estudo. O modified Total Sharp Score - mTSS, bem como seus componentes, o Erosion Score – ES e o Joint Space Narrowing score – JSN foram utilizados para demonstrar as alterações.
Até a semana 24, o tratamento com este medicamento 150 mg inibiu significativamente a taxa de progressão das lesões articulares periféricas quando comparado ao placebo, conforme medido pela alteração do mTSS em relação ao período basal (vide Tabela 6).
Tabela 6 - Alteração no modified Total Sharp Score - mTSS em artrite psoriásica
A inibição da progressão radiográfica foi observada tanto em pacientes anti-TNFα-naive quanto em anti-TNFα-IR. Efeito semelhante de inibição do dano estrutural foi observado independentemente da utilização concomitante de metotrexato. A inibição do dano estrutural foi mantida com o tratamento com este medicamento até a semana 52.
Os pacientes tratados com placebo que mudaram para este medicamento 75 mg ou 150 mg a cada quatro semanas, a partir das semanas 16 ou 24, demonstraram inibição da progressão radiográfica até a semana 52 (alteração em mTSS -0,03).
A percentagem de pacientes sem progressão radiográfica (definida como a mudança no mTSS ≤ 0,5 em relação ao basal) desde a randomização até a semana 24 foi de 92,3% no grupo secuquinumabe 10 mg/g i.v. - 75 mg s.c., 82,3% no grupo secuquinumabe 10 mg/g i.v. - 150 mg s.c. e 75,7% no grupo placebo. A percentagem de pacientes sem progressão radiográfica, desde a semana 24 até a semana 52, para o mesmo regime descrito acima, foi de 85,8%, 85,7% e 86,8%, respectivamente.
Função física e qualidade de vida relacionada à saúde
No estudo AP2, pacientes tratados com este medicamento 150 mg e 300 mg apresentaram melhora na função física em comparação aos pacientes tratados com placebo, avaliada pelo HAQ-DI na semana 24. A proporção de pacientes com 150 mg ou 300 mg que alcançou uma diferença mínima clinicamente importante (MCID) ≥ 0,3 de melhora na pontuação HAQ-DI a partir do basal foi maior quando comparado ao placebo na semana 24 (46,0%, 49,0% versus 16,3%, p < m0,0001). Melhoras na pontuação HAQ-DI foram observadas independentemente uso anterior de anti- TNFα.
Foram observadas taxas superiores de melhora nas pontuações DLQI nos grupos este medicamento em comparação ao placebo na semana 24 (p < 0,01). Houve também taxas superiores de melhora na Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-Fatigue) nos grupos deste medicamento 150 e 300 mg, quando comparados ao placebo na semana 24 (p < 0,01). Pacientes tratados com este medicamento relataram melhoras significativas na qualidade vida relacionada à saúde, conforme medidas pelo SF-36 PCS (Short Form (36) Health Survey Physical Component Summary) (p < 0,001). Foram observadas também melhoras para o EQ-5D. Além disso, foram observadas melhoras na qualidade de vida (PsAQoL p < 0,01) e na produtividade no trabalho e ambiente doméstico relacionada à artrite psoriásica, conforme relatado pela Pesquisa de Produtividade no Trabalho (Work Productivity and Activity Impairment–General Health questionnaire - WPAI-GH), em comparação com placebo na semana 24.
No estudo AP1, os pacientes tratados com Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) apresentaram melhora estatisticamente significativa na função física, avaliada pelo HAQ-DI, e no SF-36 PCS, na semana 24. Foram observadas no Componente Mental SF-36, FACIT-F, PsAQoL e WPAI-GH. A eficácia foi sustentada até a semana 52.
Espondilite anquilosante
A eficácia e segurança de Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) em espondilite anquilosante (EA) foram avaliadas em 590 pacientes, em dois estudos de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo. Os pacientes apresentavam EA ativa com Índice de atividade de doença de espondilite anquilosante de Bath (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)) ≥ 4 apesar da terapia com anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), corticosteroides ou fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs). Os pacientes nestes estudos apresentavam tempo mediano desde o diagnóstico de EA de 2,7 a 5,8 anos.
A eficácia e a segurança de Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) 75 mg e 150 mg foram avaliadas versus placebo, tanto com regime de indução i.v. quanto s.c.. No estudo de Espondilite Anquilosante 1 (estudo EA1) e no estudo de Espondilite Anquilosante 2 (estudo EA2), 27,0% e 38,8% dos pacientes foram tratados previamente com um agente anti-TNFα e interromperam o agente anti-TNFα por falta de eficácia ou intolerância, respectivamente.
No estudo EA1 (MESUARE 1) foram avaliados 371 pacientes, dos quais 14,8% e 33,4% utilizavam concomitantemente metotrexato ou sulfassalazina, respectivamente. Os pacientes randomizados para Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) receberam 10 mg/kg i.v., nas semanas 0, 2 e 4, seguido de doses mensais de 75 mg s.c. (grupo secuquinumabe 10 mg/g i.v. - 75 mg s.c.) ou 150 mg s.c. (grupo secuquinumabe 10 mg/g i.v. - 150 mg s.c.). Os pacientes randomizados para receber placebo que não responderam até a semana 16, passaram a receber doses mensais deste medicamento (75 mg s.c. ou 150 mg s.c.), iniciando- se na semana 16. Os pacientes randomizados para receber placebo, que tiveram resposta até a semana 16 passaram a receber doses mensais deste medicamento (75 mg s.c. ou 150 mg s.c.) a partir da semana 24. O desfecho primário foi pelo menos 20% de melhora nos critérios da Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS20) na semana 16.
O estudo EA2 (MEASURE 2) avaliou 219 pacientes, dos quais 11,9% e 14,2% utilizavam concomitantemente metotrexato ou sulfassalazina, respectivamente. Os pacientes randomizados para este medicamento receberam 75 mg s.c. ou 150 mg s.c. nas semanas 0, 1, 2, e 3, seguida pela mesma dose, mensalmente, começando na semana 4. Na semana 16, os pacientes do grupo placebo foram randomizados para receber Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) 75 mg s.c. ou 150 mg s.c., em doses mensais. O desfecho primário foi a resposta ASAS 20 na semana 16.
Resposta clínica
Sinais e Sintomas
No estudo EA2, o tratamento com este medicamento 150 mg resultou em melhora superior dos parâmetros: ASAS20, ASAS40, proteína C reativa de alta sensibilidade (hsPCR), ASAS 5/6 e escore BASDAI em comparação com placebo na semana 16 (vide Tabela 7).
Tabela 7 Resposta Clinica no estudo EA2 na semana 16
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Desfecho
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Placebo (n = 74)
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75 mg (n = 73)
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150 mg (n = 72)
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Resposta ASAS20, em %
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28,4
|
41,1
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61,1***
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Resposta ASAS40, em %
|
10,8
|
26,0
|
36,1***
|
|
hsPCR, (relação pós-BSL/BSL)
|
1,13
|
0,61
|
0,55***
|
|
ASAS5/6, em %
|
8,1
|
34,2
|
43,1***
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BASDAI, LS mudança da pontuação média basal
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–0,85
|
–1,92
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–2,19***
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Remissão parcial ASAS, em %
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4,1
|
15,1
|
13,9
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BASDAI50, em %
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10,8
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24,7*
|
30,6**
|
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ASDAS-PCR melhora maior
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4,1
|
15,1*
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25,0***
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*p < 0,05 **p < 0,01 ***p < 0,001 vs placebo.
Valores-p ajustados para a multiplicidade de testes baseado na hierarquia pré-definida, exceto o BASDAI50 e ASDAS-PCR.
Utilizado non-responder imputation para a falta de dados do desfecho binário.
ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria; BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; hsCRP: Proteína C reativa de alta sensibilidade; ASDAS: Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BSL: baseline (início do estudo); LS: least square.
Os resultados dos principais componentes dos critérios de resposta ASAS20 são apresentados na Tabela 8.
Tabela 8 Principais componentes dos critérios de resposta ASAS20 no início e na semana de 16 do estudo EA2
No estudo EA2, o início de ação deste medicamento 150 mg ocorreu na semana 1 para ASAS20 (superior ao placebo). O percentual de pacientes com resposta ASAS20 por visita é apresentada na Figura 3.
Na semana 16, a resposta ASAS20 no grupo este medicamento 150 mg foi superior ao grupo placebo tanto em pacientes que não usaram tratamento anti-TNFα prévio (anti-TNFα-naive) (68,2% versus 31,1%; p <0,05) quanto nos pacientes anti- TNFα-IR (50,0% versus 24,1%; p <0,05).
Os pacientes tratados com Secuquinumabe (substância ativa deste medicamento) 150 mg no estudo EA2 e os pacientes dos dois regimes no estudo EA1 demonstraram melhora significativa dos sinais e sintomas na semana 16, com magnitude comparável de resposta e com eficácia mantidas até a semana 52. A magnitude da resposta (diferença de tratamento versus placebo) dos sinais e sintomas na semana 16 foi similar em pacientes anti-TNFα-naive e em pacientes anti-TNFα-IR em ambos os estudos, com taxas de resposta absolutas mais elevadas em pacientes anti-TNFα-naive. A eficácia nos pacientes anti-TNFα-naive e anti-TNFα-IR foi mantida até a semana 52, em ambos os estudos.
Mobilidade da coluna vertebral
A mobilidade da coluna vertebral foi avaliada pelo Bath Ankylosing Spondylitis Metrologic Index (BASMI) até a semana 52. Nos pacientes do estudo EA2 tratados com este medicamento 150 mg e nos pacientes do estudo EA1 tratados com este medicamento 75 mg e 150 mg, foram demonstradas melhoras numericamente maiores em cada componente BASMI quando comparados aos pacientes tratados com placebo, nas semanas 4, 8, 12 e 16 (exceto para flexão lombar lateral em pacientes do grupo secuquinumabe 10 mg/g i.v. - 75 mg s.c., nas semanas 4, 8 e 12).
Função física e qualidade de vida relacionada à saúde
No estudo EA2, na semana 16, os pacientes tratados com este medicamento 150 mg apresentaram melhora da função física avaliada pelo Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) em comparação aos pacientes tratados com placebo (-2,15 versus -0,68, respectivamente; p <0,0001) e na dor avaliada pela escala de dor total e de dor noturna nas costas (Total and Nocturnal Back Pain scale) em comparação aos pacientes tratados com placebo (-29,64 versus -9,64, respectivamente p <0,0001). Em comparação aos pacientes tratados com placebo, na semana 16, os pacientes tratados com este medicamento relataram melhora do cansaço (fadiga) avaliado pela Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-Fatigue), pela melhora da qualidade de vida relacionada à saúde (ASQoL) (LS alteração média: -4,00 versus -1,37, p <0,001) e melhora pelo SF-36 Physical Component Summary (PCS) (LS alteração média: 6,06 versus 1,92, p <0,001). Os pacientes tratados com este medicamento 150mg também tiveram melhoras numericamente maiores do que os pacientes tratados com placebo para três dos quatro resultados WPAI-GH (Work Productivity and Activity Impairment-General Health) na semana 16. Estas respostas foram sustentadas até a semana 52. No estudo EA1, os pacientes tratados com este medicamento tiveram melhora em comparação aos pacientes tratados com placebo na função física avaliados por BASFI, na escala de dor nas costas total e noturna, no FACIT-Fatigue, no ASQoL, no EQ-5D e no SF-36 PCS, na semana 16. Observou-se aumento numericamente maior na produtividade do trabalho, medido por WPAI-GH, na semana 16 (testes de significância não foram realizados). Estas melhoras na função física foram sustentadas até a semana 52.
Em um subestudo de imagem que incluiu 105 pacientes anti-TNFα-naive do estudo EA1, os sinais de inflamação foram avaliados por ressonância magnética no início do estudo e na semana 16 e foram apresentados como alteração em relação ao início do estudo na pontuação Berlin SI-joint edema score para as articulações sacroilíacas e alterações em relação ao início do estudo na pontuação ASspiMRI-a e Berlim spine score para a coluna vertebral. A inibição de sinais inflamatórios tanto nas articulações sacroilíacas quanto na coluna vertebral foi observada nos pacientes tratados com secuquinumabe.
Características Farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico: Inibidores da interleucina.
Código ATC: L04AC10.
Mecanismo de ação
O secuquinumabe é um anticorpo IgG1 totalmente humano que se liga de maneira seletiva à citocina pró-inflamatória interleucina 17-A (IL-17A), neutralizando-a. O secuquinumabe atua na IL-17A inibindo sua interação com o receptor da IL-17, que se expressa em vários tipos celulares, incluindo os queratinócitos.
Consequentemente, o secuquinumabe inibe a liberação de mediadores de dano tecidual, quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias e reduz as contribuições mediadas pela IL-17A paras as doenças inflamatórias e autoimunes. O secuquinumabe atinge a pele em níveis clinicamente relevantes e reduz os marcadores de inflamação local. Como consequência direta, o tratamento com secuquinumabe reduz o eritema, o enrijecimento e a descamação presente nas lesões da psoríase em placas.
A IL-17A é uma citocina de ocorrência natural que está envolvida nas respostas imunológicas e inflamatórias normais. A IL17 A desempenha um papel importante na patogênese da psoríase em placas, artrite psoriásica e espondilite anquilosante.
Quantidades elevadas de IL-17A, em linfócitos e células imunológicas inatas e níveis elevados de IL-17A, foram encontrados no sangue e na pele afetada de pacientes com psoríase em placas, artrite psoriásica e espondilite anquilosante. A IL-17A tem sua atividade aumentada de maneira significativa na pele com lesão em comparação à pele sem lesão de pacientes com psoríase em placas. Além disso, uma frequência mais elevada de células produtoras de IL- 17 foi detectada no fluido sinovial de pacientes com artrite psoriásica. A frequência de IL-17 produzindo nas células também foi significativamente maior na medula óssea subcondral de articulações de pacientes com espondilite anquilosante.
A IL-17A também promove a inflamação tecidual, a infiltração de neutrófilos, a destruição óssea e tecidual, e o remodelamento do tecido, incluindo angiogênese e fibrose.
Farmacodinâmica
Os níveis séricos de IL-17A total (IL-17A livre e ligada ao secuquinumabe) elevam-se dentro de 2 a 7 dias em pacientes tratados com o secuquinumabe em decorrência do clearance (depuração) reduzido de IL-17A ligada ao secuquinumabe, o que indica que o secuquinumabe captura de maneira seletiva a IL-17A livre, a qual desempenha um papel importante na patogênese da psoríase em placas.
Em um estudo com secuquinumabe, infiltrados de neutrófilos epidérmicos e vários marcadores associados a neutrófilos que aumentam na pele lesionada de pacientes com psoríase em placas, reduziram-se de maneira significativa após uma a duas semanas de tratamento.
O secuquinumabe mostrou reduzir (dentro de 1 a 2 semanas de tratamento) o nível de proteína C-reativa, um marcador da inflamação na AP e AS.
Farmacocinética
Absorção
Após uma dose única por via subcutânea de 150 mg ou 300 mg em pacientes com psoríase em placas, o secuquinumabe atingiu concentrações séricas máximas de 13,7 ± 4,8 μg/mL ou 27,3 ± 9,5 μg/mL, respectivamente, entre 5 e 6 dias após a dose.
Após a administração semanal inicial durante o primeiro mês, o tempo até a concentração máxima ser atingida foi de 31 a 34 dias.
As concentrações máximas no estado de equilíbrio (Cmáx,ss) após a administração subcutânea de 150 mg ou 300 mg foram de 27,6 μg/mL e 55,2 μg/mL, respectivamente. O estado de equilíbrio é atingido após 20 semanas com regimes posológicos mensais.
Em comparação com a exposição após uma dose única, os pacientes apresentaram um aumento de 2 vezes nas concentrações séricas máximas e na AUC após a repetição da administração mensal durante a manutenção.
O secuquinumabe é absorvido com uma biodisponibilidade absoluta média de 73%.
Distribuição
O volume médio de distribuição durante a fase terminal após uma administração intravenosa única variou de 7,10 a 8,60 L em pacientes com psoríase em placas, o que indica que o secuquinumabe apresenta uma distribuição limitada aos compartimentos periféricos.
As concentrações do secuquinumabe no líquido intersticial da pele de pacientes com psoríase em placas variaram de 28% a 39% daquelas séricas após 1 e 2 semanas da administração subcutânea de dose única de 300 mg de secuquinumabe.
Eliminação
O clearance (depuração) sistêmico médio foi de 0,19 L/d em pacientes com psoríase em placas. O clearance (depuração) foi independente da dose e do tempo, conforme esperado para um anticorpo monoclonal IgG1 terapêutico que interage com uma citocina-alvo solúvel, como a IL-17A.
A meia-vida de eliminação média foi estimada em 27 dias em pacientes com psoríase em placas. A meia-vida estimada em pacientes com psoríase em placas individuais varia entre 17 e 41 dias.
Linearidade da dose
A farmacocinética de doses únicas e múltiplas de secuquinumabe em pacientes com psoríase em placas foi determinada em diversos estudos com doses intravenosas que variaram de 1 x 0,3 mg/kg a 3 x 10 mg/kg e com doses subcutâneas que variaram de 1 x 25 mg a doses múltiplas de 300 mg. A exposição foi proporcional à dose em todos os regimes posológicos.
As propriedades farmacocinéticas do secuquinumabe observadas em pacientes com artrite psoriásica e espondilite anquilosante foram semelhantes às apresentadas em pacientes com psoríase em placas.
Populações especiais
Pacientes idosos
Dos 3.430 pacientes com psoríase em placas expostos ao este medicamento em estudos clínicos, no total, 230 tinham 65 anos de idade ou mais e 32 pacientes tinham 75 anos de idade ou mais.
Dos 974 pacientes com AP expostos ao este medicamento nos estudos clínicos, 85 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 4 pacientes tinham 75 anos de idade ou mais.
Dos 571 pacientes com EA expostos ao este medicamento nos estudos clínicos, 24 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 3 pacientes tinham 75 anos de idade ou mais.
Com base na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) em pacientes idosos e em pacientes com menos de 65 anos de idade foi semelhante.
Pacientes com insuficiência renal e hepática
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática ou renal.
Dados de segurança pré-clínicos
Dados pré-clínicos não revelaram risco específico para humanos com base em testes de reatividade cruzada em tecidos, segurança em farmacologia, estudos de toxicidade reprodutiva e de repetição da dose, realizados com secuquinumabe ou um anticorpo murino anti-IL-17A murina.
Uma vez que o secuquinumabe liga-se à IL-17A de macacos cynomolgus e de humanos, sua segurança foi estudada em macacos cynomolgus. Não foram observados efeitos indesejáveis do secuquinumabe após a administração subcutânea em macacos cynomolgus por até 13 semanas e a administração intravenosa até 26 semanas (incluindo avaliações farmacocinéticas, farmacodinâmicas, de imunogenicidade e de imunotoxicidade (por exemplo, resposta de anticorpos dependente de células T e atividade de células NK). As concentrações séricas médias observadas em macacos após 13 doses subcutâneas semanais de 150 mg/kg foram 48 vezes mais altas do que a concentração sérica média prevista em pacientes psoriáticos com a dose clínica mais alta. Os múltiplos de exposição são até mais altos quando se considera a concentração sérica média a partir do estudo de toxicologia intravenosa de 26 semanas em macacos cynomolgus. Anticorpos contra o secuquinumabe foram detectados em apenas um dentre 101 animais. Não se demonstrou reatividade cruzada em tecidos não específicos quando o secuquinumabe foi aplicado em tecidos humanos normais. Foram conduzidos estudos em animais para avaliar o potencial carcinogênico do secuquinumabe.
Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em macacos cynomolgus, o secuquinumabe não revelou toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade quando administrado ao longo de toda a organogênese e no fim da gestação.
Não foram observados efeitos indesejáveis de anticorpos murinos anti-IL-17A murina em estudos de desenvolvimento embrionário inicial e de desenvolvimento pré e pós-natal em camundongos. A alta dose utilizada nestes estudos excedia a dose máxima eficaz em termos de atividade e supressão da IL-17A.
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