Bula do Crysvita

Crysvita contém a substância ativa burosumabe. Este é um tipo de medicamento chamado de anticorpo monoclonal humano.

Crysvita está indicado para:

• O tratamento da hipofosfatemia ligada ao X (XLH) em pacientes acima de 6 meses de idade.
• O tratamento da hipofosfatemia relacionada ao FGF23 na osteomalácia induzida por tumor (TIO) em pacientes acima de 2 anos de idade.

Crysvita é usado em crianças a partir de 6 meses de idade e em adultos.

Crysvita liga-se ao FGF23 no sangue, o que inibe a sua atividade biológica e aumenta os níveis sanguíneos de fosfato de forma que possam ser atingidos os níveis normais.

Não use Crysvita se:

• Você for alérgico ao burosumabe ou a qualquer um dos outros ingredientes deste medicamento.
• Você estiver tomando qualquer suplemento com fosfato ou vitamina D.
• Você já tiver um nível elevado de fosfato no seu sangue ("hiperfosfatemia").
•  Você tiver uma doença renal ou insuficiência renal grave.

Crysvita deve ser administrado por injeção subcutânea (sob a pele no braço, abdome, nádega ou coxa), pelo seu médico ou por um profissional de saúde treinado.

A dose é baseada no seu peso corporal. Seu médico definirá a dose certa para você.

Tratamento da hipofosfatemia ligada ao X (XLH)

• A dose inicial recomendada para crianças de 1 ano até menos de 18 anos de idade, é de 0,8 mg para cada kg de peso corporal, administrados a cada duas semanas sob a pele. A dose máxima que você poderá receber é de 90 mg.
• A dose inicial recomendada para adultos, a partir de 18 anos de idade, é de 1 mg para cada kg de peso corporal, administrados a cada quatro semanas sob a pele. A dose máxima que você poderá receber é de 90 mg.

Ajustes da dose

Reavaliar o nível de fósforo sérico em jejum 4 semanas após o ajuste da dose.

Não ajustar a dose de Crysvita com frequência maior que uma vez a cada 4 semanas.

Tratamento da osteomalácia induzida por tumor

• A dose inicial recomendada para crianças de 2 anos até menos de 18 anos de idade é de 0,8 mg/kg de peso corporal, arredondada para o 1 mg mais próximo, administrado a cada 2 semanas.
• A dose inicial recomendada para adultos acima de 18 anos é de 0,5 mg/kg de peso corporal, arredondada para os 10 mg mais próximos, administrados a cada 4 semanas.

Ajustes da dose

Reavaliar o nível sérico de fósforo em jejum 4 semanas após o ajuste da dose.

Não ajuste o Crysvita com mais frequência do que a cada 4 semanas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de tomar uma dose, converse com seu médico imediatamente. A dose perdida pode ser tomada assim que possível e seu médico reorganizará as doses posteriores de forma adequada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião -dentista.

Reações cutâneas

Você pode apresentar reações cutâneas no local onde a injeção for aplicada; consulte a seção "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Crysvita?". Se estas reações forem graves, informe seu médico.

Crianças com menos de 6 meses

Crysvita não deve ser administrado em crianças com menos de 6 meses de idade porque a segurança e os efeitos do medicamento não foram estudados nesta faixa etária.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se você estiver grávida ou amamentando, achar que possa estar grávida ou estiver planejando ter um bebê, peça orientação ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. Você deve fazer isso porque não se sabe se Crysvita afetará o bebê.

Não se sabe se Crysvita passa para o leite materno e um risco para recém-nascidos ou lactentes não pode ser descartado. Você deve conversar sobre isso com seu médico.

Dirigir e operar máquinas

Pode ocorrer tontura após a administração de Crysvita. Crysvita pode ter uma pequena influência sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Crysvita contém sorbitol.

Tal como acontece com todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Seguem abaixo possíveis efeitos colaterais que você pode apresentar quando tomar Crysvita. Se você apresentar quaisquer efeitos colaterais não listados aqui, informe seu médico.

Os efeitos colaterais em crianças podem incluir:

Reações adversas	Categoria de frequência
Abcesso dentário	Muito comum
Dor de cabeça
Tontura
Dor de dente
Erupção cutânea
Mialgia
Dor nas extremidades
Reação no local da injeção (Vermelhidão na pele ou erupções cutâneas; Dor ou coceira; inchaço; sangramento ou mancha roxa. Normalmente estas reações no local da injeção são leves e ocorrem dentro de um dia depois da injeção e, de modo geral, melhoram em aproximadamente 1 a 3 dias)
Vitamina D reduzida

Os efeitos colaterais nos adultos podem incluir:

Reações adversas	Categoria de frequência
Dor de cabeça	Muito comum
Tontura
Síndrome das pernas inquietas
Dor nas costas
Espasmos musculares	Comum
Infecção dentária	Muito comum
Constipação	Comum
Vitamina D reduzida	Muito comum
Fósforo sérico aumentado	Comum

Efeitos colaterais graves e o que fazer a este respeito

Sintoma / efeito		Converse com seu médico		Interrompa o uso do medicamento e procure ajuda médica imediatamente
		Apenas se for grave	Em todos os casos
Muito comum	Reações cutâneas	√	NA	NA
	Tontura	√	NA	NA
Raro	Reações alérgicas logo após receber Crysvita: erupção cutânea e coceira em todo o corpo, inchaço grave das pálpebras, boca ou lábios, falta de ar, batimentos do coração acelerados, suor	NA	√	NA

NA: Nada a fazer.

Se você apresentar um sintoma preocupante, que não esteja listado aqui ou que se agrave a ponto de interferir em suas atividades diárias, converse com seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução Injetável

É apresentado em frascos- ampola de dose única, contendo 10 mg/mL, 20 mg/mL ou 30 mg/mL.

Via de administração: subcutânea.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 meses.

Cada mL de solução contém:

10 mg, 20 mg ou 30 mg de burosumabe.

Excipientes: histidina, levometionina, polissorbato 80, sorbitol , água para injetáveis e ácido clorídrico.
Volume líquido: 1 mL.

Em estudos clínicos, não foi relatado nenhum caso de superdosagem.

Crysvita é administrado e monitorado pelo seu médico ou pelo profissional de saúde treinado. Seu médico verificará se a dose correta foi administrada a você e tomará as medidas necessárias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Informe seu médico se você estiver tomando, tomou recentemente ou irá tomar quaisquer outros medicamentos.

Não tome Crysvita e informe seu médico se você estiver tomando:

• Suplementos de fosfato ou vitamina D.

Fosfato oral e análogos ativos de vitamina D

O uso concomitante de Crysvita com fosfato oral e/ou análogos ativos da vitamina D aumentará as concentrações de fosfato maiores do que o esperado apenas com o Crysvita.

Esse aumento pode resultar em hiperfosfatemia, que pode induzir nefrocalcinose.

O uso concomitante de Crysvita com fosfato oral e/ou análogos ativos da vitamina D é contraindicado.

Informe seu médico se você estiver usando, tiver usado recentemente ou poderá usar quaisquer outros medicamentos ou tomar vacinas.

Exames e verificações

Seu médico verificará o nível de fosfato no seu sangue e na sua urina e também poderá realizar um ultrassom dos rins durante seu tratamento para reduzir o risco de hiperfosfatemia (excesso de fosfato no sangue) e de mineralização ectópica (um acúmulo de cálcio em tecidos como os do rim). Seu nível sérico de hormônio da paratireoide também será verificado periodicamente.

Informe ao médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Tanto em crianças quanto em adultos, a XLH é caracterizada por níveis excessivos de FGF23 circulante que levam ao aumento da excreção urinária de fosfato, à redução de 1,25(OH)2D circulante, e subsequente hipofosfatemia, resultando em mineralização óssea defeituosa e impactos musculoesqueléticos adicionais.

O plano de desenvolvimento clínico pesquisou uma ampla faixa etária de participantes (1 a 69 anos de idade), que é representativa da maioria da população com XLH. Condizentemente com a hereditariedade dominante ligada ao X da XLH, em que os indivíduos do sexo feminino são duas vezes mais propensos a terem a doença do que os do sexo masculino (2 cromossomos X versus 1), foram incluídos mais indivíduos do sexo feminino do que do sexo masculino nos estudos clínicos (54% a 70% dos participantes eram do sexo feminino, exceto no estudo UX023-CL205, no qual 31% eram do sexo feminino); os critérios de inclusão em todos os estudos garantiram uma amostra representativa de ambos os sexos. Nos estudos, 81 a 96% dos participantes eram brancos.

Os dados de eficácia foram avaliados separadamente em cada estudo; os dados não foram agrupados entre as populações (devido aos diferentes desfechos de eficácia nas populações pediátricas e adultas) ou entre estudos (por causa de diferentes desenhos, controlados por placebo versus em caráter aberto, e regimes de administração e duração dos estudos). Todos os estudos avaliaram as alterações nos níveis de fósforo sérico.

Resumo da eficácia em estudos pediátricos

Burosumabe foi avaliado em 65 sujeitos pediátricos com XLH.

O estudo UX023-CL201 é um estudo aberto randomizado em 52 participantes na pré-puberdade com XLH, de 5 a 12 anos de idade, que comparou o tratamento com Burosumabe administrado a cada 2 semanas versus a cada 4 semanas. Seguindo uma fase inicial de titulação de dose de 16 semanas, os participantes concluíram 48 semanas de tratamento com Burosumabe a cada 2 semanas. Os 52 participantes do estudo completaram pelo menos 64 semanas do estudo; nenhum deles foi descontinuado. A dose de Burosumabe foi ajustada para atingir uma concentração de fósforo sérico em jejum de 3,5 a 5,0 mg/dl, com base no nível de fósforo em jejum no dia da dosagem. Vinte e seis dos 52 participantes receberam Burosumabe a cada duas semanas até uma dose máxima de 2 mg/kg. A dose média foi de 0,73 mg/kg (intervalo: 0,3, a 1,5) na semana 16, 0,98 mg/kg (intervalo: 0,4, a 2,0) na semana 40 e 1,04 mg/kg (intervalo: 0,4, a 2,0) na semana 60.

Os 26 participantes restantes receberam Burosumabe a cada quatro semanas. Na inclusão do estudo, a idade média dos participantes foi de 8,5 anos e 46% eram do sexo masculino. Noventa e seis por cento tinham recebido fosfato oral e análogos da vitamina D ativa por uma duração média (DP [desvio padrão]) de 7 (2,4) anos. O fosfato oral e os análogos da vitamina D ativa foram descontinuados antes da inclusão no estudo. Noventa e quatro por cento dos participantes tiveram evidência diagnóstica de raquitismo na avaliação inicial.

O estudo UX023-CL205 é um estudo aberto de 64 semanas em 13 participantes pediátricos com XLH, de 1 a 4 anos de idade. Os participantes receberam Burosumabe na dose de 0,8 mg/kg a cada duas semanas com titulação de até 1,2 mg/kg com base nas mensurações de fósforo sérico. Todos os participantes concluíram pelo menos 40 semanas do estudo; nenhum deles foi descontinuado.

Na inclusão do estudo, a idade média dos participantes foi de 2,9 anos e 69% eram do sexo masculino. Todos os participantes tiveram evidência radiográfica de raquitismo na avaliação inicial e receberam fosfato oral e análogos da vitamina D ativa, com duração média (DP) de 16,9 (13,9) meses. O fosfato oral e os análogos da vitamina D ativa foram descontinuados antes da inclusão no estudo.

Fósforo sérico

No estudo UX023-CL201, o Burosumabe aumentou a média (DP) dos níveis de fósforo sérico de 2,4 (0,40) na avaliação inicial para 3,3 (0,40) e 3,4 (0,45) mg/dl na semana 40 e semana 64 nos participantes que receberam Burosumabe a cada 2 semanas (Figura 1). A razão de TmP/TFG [taxa máxima de reabsorção tubular renal de fosfato por taxa de filtração glomerular] aumentou nesses participantes da média (DP) de 2,2 (0,49) na avaliação inicial para 3,3 (0,60) e 3,4 (0,53) mg/dl na semana 40 e na semana 64.

No estudo UX023-CL205, o Burosumabe aumentou a média (DP) dos níveis de fósforo sérico de 2,5 (0,28) mg/dl na avaliação inicial para 3,5 (0,49) mg/dl na semana 40.

Figura 1: Níveis séricos de fósforo (mg/dl) ao longo do tempo em crianças de 5 a 12 anos que receberam Burosumabe a cada 2 semanas no estudo UX023-CL201^a

^a Nível de fósforo sérico (mg/dl) (média ± DP) em participantes que receberam Burosumabe a cada 2 semanas. A linha pontilhada representa o limite inferior da normalidade (3,2 mg/dl) de participantes do estudo UX023-CL201.

Avaliação radiográfica de raquitismo

Radiografias de 52 participantes com XLH tratados com Burosumabe do estudo UX023-CL201 e 13 participantes do estudo UX023-CL205 foram examinados para avaliar o raquitismo relacionado à XLH usando a Pontuação de gravidade de raquitismo (Rickets Severity Score, RSS) de Thacher de 10 pontos e a Impressão de alteração radiográfica global (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) de 7 pontos. A pontuação RSS é escolhida com base em imagens exclusivas do pulso e joelho de um ponto no tempo específico, com pontuações mais altas indicando maior gravidade de raquitismo. A pontuação RGI-C é escolhida com base nas comparações diretas de radiografias do pulso e joelho de dois pontos no tempo com pontuações maiores indicando maior melhora no raquitismo. Uma pontuação de RGI-C de +2,0 foi definida como evidência radiográfica de recuperação substancial.

No estudo UX023-CL201, a pontuação total de RSS da média (DP) da avaliação inicial foi de 1,9 (1,17) em participantes que receberam Burosumabe a cada duas semanas. Após 40 semanas de tratamento com Burosumabe, a média total da RSS diminuiu de 1,9 para 0,8 (consulte a Tabela 1). Após 40 semanas de tratamento com Burosumabe, a média da pontuação global da RGI-C foi +1,7 em participantes que receberam Burosumabe a cada duas semanas. Dezoito dos 26 participantes atingiram uma pontuação de RGI-C ≥ +2,0. Esses achados foram mantidos na semana 64, conforme mostrado na Tabela 1.

Tabela 1: Resposta ao raquitismo em crianças de 1 a 12 anos que recebem Burosumabe a cada 2 semanas nos estudos UX023-CL201 e UX023-CL205

Desfecho Ponto no tempo	Burosumabe a cada 2 semanas
	UX023-CL201 (N = 26)	UX023-CL205 (N=13)
Pontuação total da RSS
Média (DP) na avaliação inicial	1,9 (1,17)	2,9 (1,37)
Alteração da média dos MQ [mínimos quadrados] desde a avaliação inicial na pontuação totala (a redução indica melhora) com IC (intervalo de confiança) de 95%
Semana 40	-1,1 (-1,28, -0,85)	-1,7 (-2,03, -1,44)
Semana 64	-1,0 (-1,22, -0,79)	-
Pontuação global da RGI-C
Média dos MQ da pontuação a (positiva indica recuperação) com IC de 95%
Semana 40	+1,7 (+1,48, +1,84)	+2,3 (+2,16, +2,51)
Semana 64	+1,6 (+1,34, +1,78)	-

^a As estimativas das médias dos MQ e IC (intervalo de confiança) de 95% advêm do modelo de contagem da equação da estimativa generalizada para a RSS da avaliação inicial, visitas e regime e sua interação para o UX023-CL201 e da contagem do modelo ANCOVA para idade e RSS da avaliação inicial. Pontuação reduzida da RSS indica melhora na gravidade do raquitismo.

Atividade de fosfatase alcalina sérica

No estudo UX023-CL201, a média (DP) de atividade da fosfatase alcalina sérica foi de 462 (110) U/l na avaliação inicial e diminuiu para 354 (73) U/l na semana 64 (-23%, p < 0,0001) nos participantes que receberam Burosumabe a cada 2 semanas.

No estudo UX023-CL205, a média (DP) de atividade da fosfatase alcalina sérica foi de 549 (194) U/L na avaliação inicial e diminuiu para 335 (88) U/L na semana 40 (alteração média: - 36%).

Crescimento

No estudo UX023-CL201, o tratamento com Burosumabe por 64 semanas aumentou a média da pontuação Z (DP) de altura de -1,72 (1,03) na avaliação inicial para -1,54 (1,13) nos participantes que receberam Burosumabe a cada duas semanas (alteração da média dos MQ [EP] de +0,19 (0,05) (IC de 95%: 0,09 a 0,29).

Resumo da eficácia do Burosumabe em adultos

O UX023-CL303 é um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 134 participantes adultos com XLH. O estudo compreende um período de tratamento controlado por placebo de 24 semanas, seguido de um período em caráter aberto de 24 semanas no qual os participantes randomizados para placebo mudaram para Burosumabe; todos os participantes permaneceram em caráter cego em relação ao tratamento inicial atribuído. Um participante do grupo Burosumabe descontinuou o tratamento durante o período de tratamento controlado por placebo de 24 semanas, sete participantes descontinuaram durante o segundo período de 24 semanas e 126 concluíram as 48 semanas de tratamento. O Burosumabe foi administrado na dose de 1 mg/kg a cada quatro semanas. Na admissão no estudo, a idade média dos participantes foi de 40 anos (intervalo de 19 a 66 anos) e 35% eram do sexo masculino. A concentração média (DP) de fósforo sérico na avaliação inicial estava abaixo do limite inferior da normalidade de 1,98 (0,31) mg/dl. Não foram permitidos fósforo e análogos ativos da vitamina D por via oral durante o estudo.

O UX023-CL304 é um estudo de 48 semanas, em caráter aberto e grupo único com catorze participantes adultos com XLH para avaliar os efeitos de Burosumabe sobre a melhora da osteomalácia, determinado pela avaliação histológica e histomorfométrica de biópsias do osso da crista ilíaca. Os participantes receberam 1 mg/kg de Burosumabe a cada quatro semanas. Na admissão no estudo, a idade média dos participantes foi de 40 anos (intervalo de 25 a 52 anos) e 43% eram do sexo masculino. Não foram permitidos fósforo e análogos ativos da vitamina D por via oral durante o estudo.

Fósforo sérico

Na avaliação inicial do estudo UX023-CL303, a média (DP) do fósforo sérico foi de 1,9 (0,32) e 2,0 (0,30) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe, respectivamente. Durante as primeiras 24 semanas de tratamento, a média (DP) de fósforo sérico nos pontos intermediários de intervalos de dose (2 semanas pós-dose) foi de 2,1 (0,30) e 3,2 (0,53) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe, e a média (DP) de fósforo sérico nos fins de intervalos de dose foi de 2,1 (0,30) e 2,7 (0,45) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe.

Um total de 94% de participantes tratados com Burosumabe atingiu um nível de fósforo sérico acima do LIN (limite inferior da normalidade) comparado com 8% no grupo de placebo durante a semana 24 (Tabela 2).

Tabela 2: Proporção de participantes adultos que atingem a média dos níveis de fósforo sérico acima do LIN no ponto intermediário do intervalo de dose no período de 24 semanas controlado por placebo do estudo UX023-CL303

	Placebo (N = 66)	Burosumabe (N = 68)
Média de fósforo sérico atingida > LIN nos pontos intermediários dos intervalos de dose até a semana 24 - n (%)	5 (8%)	64 (94%)
IC de 95% valor-pa	(3,3, 16,5)	(85,8, 97,7) < 0,0001

Os ICs de 95% são calculados usando o método de pontuação de Wilson.
^a O valor de p é do teste de CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) para associação entre alcançar o desfecho primário e o grupo de tratamento, com ajuste para a estratificação na randomização.

No grupo inicial do Burosumabe, a média das concentrações de fósforo sérico permaneceram no LIN ou acima dele durante as 48 semanas de tratamento. Em participantes que mudaram do placebo para o Burosumabe na semana 24, a média das concentrações de fósforo sérico aumentaram acima do LIN na primeira visita após a primeira administração do Burosumabe (semana 26) e permaneceram no LIN ou acima dele durante todo o tratamento com Burosumabe (Figura 2).

Figura 2: Concentrações máximas médias (± EP) de fósforo sérico (mg/dl) no estudo UX023-CL303

Na avaliação inicial, a média (DP) do TmP/GFR foi de 1,6 (0,37) e 1,7 (0,40) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe, respectivamente. Na semana 22 (ponto intermediário de um intervalo de dose), a média (DP) de TmP/TFG foi de 1,7 (0,37) e 2,7 (0,75) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe. Na semana 24 (fim de um intervalo de dose), a média (DP) de TmP/TFG foi de 1,7 (0,42) e 2,2 (0,48) mg/dl nos grupos placebo e Burosumabe. Na semana 48, a média (DP) de TmP/TFG foi de 2,2 (0,518) mg/dl no grupo Burosumabe inicial e 2,2 (0,593) mg/dl) em participantes que passaram do placebo para o tratamento com Burosumabe.

Dor associada à XLH

O estudo UX023-CL303 investigou o Burosumabe para o controle da dor associada à XLH. A dor foi medida por um inventário breve de dor (Brief Pain Inventory, BPI). As pontuações no BPI variaram de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). Após as primeiras 24 semanas, a média (DP) das pontuações de pior dor diminuíram de 6,5 (1,43) para 6,1 (2,01) no grupo placebo e de 6,8 (1,31) para 5,8 (1,92) no grupo Burosumabe (Tabela 3). Na semana 48, a média (DP) das pontuações de pior dor diminuiu desde a avaliação inicial para 4,9 (2,13) nos participantes que mudaram do placebo, os MQ (EP) médios diminuíram de 1,53 (0,23) (p<0,0001) e desde a avaliação inicial para 5,6 (1,9) no grupo de Burosumabe inicial, os MQ (EP) médios diminuíram de 1,09 (0,22) (p<0,0001).

Tabela 3: Alterações na dor associada à XLH com Burosumabe no estudo UX023-CL303 na semana 24

		Placebo (N = 66)	Burosumabe (N = 68)
Alteração na pontuação de pior dora	Média (DP) na avaliação inicial	6,54 (1,433)	6,81 (1,308)
	Média (DP) na semana 24b	6,09 (2,013)	5,82 (1,916)
	Alteração na média dos MQ (EP)	-0,32 (0,222)	-0,79 (0,211)
	Diferença na média dos MQ (EP)c	-	-0,46 (0,275) Valor de p: 0,0919

^a As estimativas das médias dos MQ e valores de p são do modelo de estimativa generalizada para o valor da avaliação inicial, região, visitas e tratamento e sua interação.
^b n = 65 placebo, 67 Burosumabe.
^c diferença Burosumabe-placebo.

Rigidez associada à XLH e função física

O estudo UX023-CL303 investigou o Burosumabe para o controle de rigidez associada à XLH e função física medida pelo Índice de Osteoartrite das Universidades do Oeste de Ontário e McMaster (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis, WOMAC). As pontuações de cada domínio do índice estão normalizadas para variar de 0 a 100, com uma pontuação maior indicando funcionamento pior. Na semana 24 a média (DP) da pontuação de rigidez de WOMAC diminuiu de 61,4 (20,77) para 60,4 (21,83) no grupo placebo e de 64,7 (20,25) para 53,7 (20,76) no grupo Burosumabe (Tabela 44). Na semana 48 a média (DP) da pontuação de rigidez de WOMAC diminuiu da avaliação inicial para 44,7 (22,47) nos participantes que mudaram do placebo, uma diminuição de 15,3 (3,54) (p<0,0001) e para 45,3 (21,90) no grupo do Burosumabe inicial, uma diminuição de 16,03 (3,32), (p<0,0001). Na semana 24 a média (DP) da pontuação de função física de WOMAC diminuiu de 43,9 (19,94) para 42,65 (22,76) no grupo placebo e de 50,8 (19,66) para 43,4 (19,5) no grupo Burosumabe (p=0,0478) (Tabela 4). Na semana 48 a média (DP) da pontuação de rigidez de WOMAC diminuiu da avaliação inicial para 34,74 (22,62) nos participantes que passaram do placebo, uma diminuição de 6,4 (2,85) (p=0,026) e para 38,4 (18,61) no grupo do Burosumabe inicial, uma diminuição de 7,76 (2,15), (p=0,0003).

Tabela 4: Alterações na rigidez e função física com Burosumabe no estudo UX023-CL303 na semana 24

		Placebo (N = 66)	Burosumabe (N = 68)
Alteração na pontuação de rigideza	Média (DP) na avaliação inicial	61,36 (20,770)	64,71 (20,253)
	Média (DP) na semana 24b	60,38 (21,827)	53,73 (20,759)
	Alteração na média dos MQ (EP)	0,46 (3,139)	-7,85 (3,034)
	Diferença na média dos MQ (EP)c	-	-8,31 (3,251) Valor de p: 0,0106e
Alteração na pontuação da função físicaa	Média (DP) na avaliação inicial	43,89 (19,938)	50,79 (19,660)
	Média (DP) na semana 24d	42,65 (22,760)	43,43 (19,507)
	Alteração na média dos MQ (EP)b	-1.79 (2.722)	-3,11 (2,553)
	Diferença na média dos MQ (EP)c	-	-4,90 (2,479) Valor de p: 0,0478

^a As estimativas das médias dos MQ e valores de p são do modelo de estimativa generalizada para o valor da avaliação inicial, estratificações de randomização, região, visitas e tratamento e sua interação.
^b n = 65 placebo, 67 Burosumabe.
^c diferença Burosumabe-placebo.
^d n = 65 placebo, 66 Burosumabe.
^e O valor de p é estatisticamente significativo após o ajuste de multiplicidade (método de Hochberg).

Avaliação radiográfica da osteomalácia

No estudo UX023-CL303, uma avaliação óssea foi conduzida na avaliação inicial para identificar fraturas e pseudofraturas relacionadas à osteomalácia. Fraturas relacionadas à osteomalácia são definidas como radiolucências atraumáticas que se estendem pelos dois córtex do osso e pseudofraturas são definidas como radiolucências atraumáticas que se estendem por um córtex.

Na avaliação inicial, 52% dos participantes tiveram fraturas ativas (não cicatrizadas) (12%) ou pseudofraturas ativas (47%). Fraturas ativas e pseudofraturas foram predominantemente localizadas no fêmur, tíbia/fíbula e metatarsos do pé. A avaliação dessas fraturas/pseudofraturas ativas na semana 24 mostrou uma taxa maior de cicatrização completa no grupo Burosumabe comparado ao placebo, conforme mostrado na Tabela 5. Durante o período aberto em que todos os participantes receberam Burosumabe, os participantes que continuaram recebendo Burosumabe tiveram cicatrização adicional, enquanto que os participantes que começaram recebendo Burosumabe no período aberto tiveram maior taxa de cicatrização completa comparado com quando aqueles que receberam o placebo, como mostrado na Tabela 5.

Tabela 5: Comparação de cicatrização de fraturas com Burosumabe versus placebo no UX023-CL303

	Fraturas ativas		Pseudofraturas ativas		Fraturas totais
	Placebo n (%)	Burosumabe n (%)	Placebo n (%)	Burosumabe n (%)	Placebo n (%)	Burosumabe n (%)
N.º de fraturas na avaliação inicial	13	14	78	51	91	91
Cicatrizada na semana 24a	0 (0%)	7 (50,0%)	7 (9,0%)	21 (41,2%)	7 (7,7%)	28 (43,1%)
	Placebo → Burosumabeb n (%)	Burosumabe n (%)	Placebo → Burosumabeb n (%)	Burosumabe n (%)	Placebo → Burosumabeb n (%)	Burosumabe n (%)
Cicatrizada na semana 48b	6 (46,2%)	8 (57,1%)	26 (33,3%)	33 (64,7%)	32 (35,2%)	41 (63,1%)

^a Porcentagem com base na avaliação inicial.
^b Da semana 24 à 48, todos os participantes receberam Burosumabe.

Histomorfométrica óssea

No estudo UX023-CL304, após 48 semanas de tratamento, a cicatrização da osteomalácia foi observada em dez participantes, conforme demonstrado pelas diminuições no volume osteoide/volume ósseo (Osteoid volume/Bone volume, OV/BV) de uma pontuação média (DP) de 26,1% (12,4) na avaliação inicial para 11,2% (6,5), uma redução de 57%. A espessura osteoide (osteoid thickness, O.Th) diminuiu em onze participantes de uma média (DP) de 17,2 (4,1) micrômetros para 11,6 (3,1) micrômetros, uma redução de 33%. O tempo de atraso da mineralização (mineralization lag time, MLt) diminuiu em 6 participantes de uma média (DP) de 594 (675) para 156 (77) dias, uma redução de 74%.

Características Farmacológicas

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O Burosumabe é um tratamento específico desenvolvido para hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (XLH), uma doença óssea rara, permanente, cronicamente incapacitante e que causa deformidades esqueléticas, que tem um profundo impacto sobre as atividades cotidianas, com início ainda muito jovem. A hipofosfatemia crônica na XLH leva à mineralização óssea deficiente, que se manifesta como raquitismo e osteomalácia, com subsequente arqueamento da perna, deficiência física e diminuição da altura. A XLH também está associada a dor, rigidez, fadiga e limitações funcionais. O Burosumabe destina-se à fisiopatologia subjacente da XLH e a necessidade médica não atendida com a terapia convencional.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos a seguir foram observados em participantes com XLH que receberam a dose inicial aprovada e recomendada com base em um participante com 70 kg, a menos que especificado de outra forma.

O Burosumabe exibiu farmacocinética linear após injeções subcutâneas (SC) no intervalo de dose de 0,1 a 1 mg/kg (0,08 a 0,8 vezes a dose máxima recomendada e aprovada com base em um participante de 70 kg).

O estado estacionário da concentração média (± DP) mínima do Burosumabe foi de 5,8 (± 3,4) mcg/ml em participantes adultos.

Absorção

Os valores de tmáx média do Burosumabe variaram de 8 a 11 dias.

Distribuição

O volume de distribuição aparente de Burosumabe é de 8 L.

Eliminação

A depuração aparente é de 0,290 L/dia. A meia-vida estimada do Burosumabe foi de aproximadamente 19 dias.

Metabolismo

A via de metabolismo exata do Burosumabe não foi definida. Estima-se que o Burosumabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos por meio de vias catabólicas.

Análise de farmacologia clínica

O Burosumabe foi administrado a mais de 200 participantes adultos e pediátricos com XLH em estudos de doses únicas e múltiplas com duração de tratamento de até 184 semanas para permitir uma avaliação robusta da farmacologia clínica. Os dados de farmacocinética e farmacodinâmica do Burosumabe foram avaliados em 6 estudos clínicos em adultos e 2 estudos clínicos em crianças.

Farmacodinâmica

Após a administração subcutânea de Burosumabe em participantes com XLH, as concentrações maiores foram associadas a maior aumento dos níveis séricos de fósforo. O aumento do fósforo sérico foi reversível e chegou ao valor basal com a eliminação sistêmica de Burosumabe.

A razão entre TmP/GFR mostrou aumentos dependentes da dose em comparação ao valor basal.

O aumento do FGF23 sérico total foi observado após o início do tratamento com Burosumabe; no entanto, a implicação clínica é desconhecida.

Armazenar o medicamento sob condições refrigeradas de 2 °C a 8 °C.

Não congelar o medicamento, não agitar o frasco.

Crysvita não contem conservantes. A solução esteril é límpida a levemente opalescente e incolora castanha clara-amarela e livre de partículas visíveis.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guardee-o medicamento em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os frascos do Crysvita são para dose única. Descarte qualquer produto não usado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte farmacêutico para saber se poderá utiliza-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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