Resultados de eficácia
Em uma meta-análise publicada no JAMA em 1984, foram envolvidos mais de 10.000 pacientes, durante mais de 20 anos num total de 30 estudos, com o objetivo de avaliar o valor da cafeína como um analgésico adjuvante. Os estudos incluíram pacientes com dor pós-parto, cólicas uterinas, episiotomia, cirurgias orais e cefaléia. Em 21 dos 26 estudos, a potência relativa estimada de um analgésico com cafeína foi maior do que sem a cafeína.
A análise da potência relativa estimada baseada em todos os estudos sugere que, na média, quando um analgésico não estava associado à cafeína, uma dose 40% maior foi necessária para obter o mesmo grau de analgesia obtida com o mesmo analgésico associado à cafeína (potência relativa estimada de 1,41 CI 95%; 1,23-1,63). Baseado nestes resultados e na revisão da literatura, os autores concluíram que a adição de cafeína a um analgésico, tomados em 2 doses, resulta em analgesia mais efetiva. A melhora do humor também foi um ponto positivo, sendo considerado um ponto importante para alguns pacientes. A cafeína associada ao analgésico apresenta-se como uma importante opção terapêutica para tratar os pacientes com dor.
Renner e cols, em 2007, realizaram um estudo duplo-cego, controlado com placebo e cruzado, com o objetivo de investigar a atividade analgésica do paracetamol, comparado com a cafeína isolada e associada ao paracetamol, utilizando um modelo experimental de dor em humanos. Os autores também estudaram as ações da cafeína na melhora da dor, de forma subjetiva e objetiva, além da avaliação da farmacocinética. O modelo de dor experimental utilizado é baseado no potencial evocado cortical e intensidade da dor através de estimulação específica dos nociceptores nasais com dióxido de carbono (CO2), e também na da intensidade da dor após estimulação dolorosa tônica na mucosa nasal com ar seco com fluxo e temperatura controlados.
Foram estudados 24 sujeitos sadios (12 de cada sexo), com idade entre 18 e 45 anos (média de 26 anos). O estudo demonstrou evidências do aumento da analgesia da associação da cafeína com o paracetamol (P+C). No entanto, o modelo experimental escolhido não elucidou o mecanismo envolvido na melhora do potencial analgésico do paracetamol. Os autores concluíram que os efeitos analgésicos do paracetamol e do paracetamol + cafeína, mas não da cafeína isolada, causaram significante redução da dor com início da analgesia 30 minutos após a ingestão da medicação.
Na combinação (paracetamol + cafeína) o efeito analgésico se manteve por 3 horas. A cafeína acelerou a absorção do paracetamol, indicado pelo aumento da área sob a curva. Um efeito analgésico significante da combinação (P+C) na dor tônica foi encontrado em relação ao tempo, quando da comparação com o paracetamol isolado e com o placebo, mostrando que a cafeína melhorou e prolongou a eficácia analgésica do paracetamol.
Um estudo comparativo, duplo-cego, controlado com placebo avaliou a eficácia do carisoprodol (350 mg) na condução de desordens musculoesqueléticas nas costas. O carisoprodol foi efetivo em 79% dos casos, comparados a 14% dos pacientes que receberam placebo. A incidência de efeitos adversos foi baixa (4/68) sendo facilmente controlados com diminuição da dose.
O carisoprodol foi avaliado no tratamento de dor aguda, espasmos e rigidez associados a condições musculoesqueléticas num estudo controlado com placebo envolvendo 65 pacientes.
Em 80% dos pacientes a condição esteve presente por menos de 24 horas. Os pacientes receberam carisoprodol 350 mg, 4 vezes ao dia (com as refeições e ao deitar), por 10 dias ou placebo. A melhora global e o alívio dos sintomas foi melhor evidenciado com o carisoprodol do que com o placebo no 5o e no 10o dia de tratamento, com alívio completo em 23 pacientes do grupo carisoprodol e 11 no grupo placebo.
Em um estudo de 7 dias, multicêntrico, duplo-cego e controlado com placebo, o carisoprodol foi efetivo no alívio agudo da lombalgia mecânica idiopática em regimes de doses de 250 mg e de 350 mg. Pacientes entre 18 e 65 anos, com dor aguda por 3 dias ou menos, foram randomizados para receber carisoprodol 250 mg (n=264), carisoprodol 350 mg (n=273) ou placebo (n=269) no estudo 1 ou carisoprodol 250 mg (n=269) ou placebo (n=278) no estudo 2. A medicação foi administrada 3 vezes ao dia e ao deitar, por 7 dias. Baseado nos 5 pontos de alívio de dor relatados pelos pacientes e na impressão global foi preenchida uma escala onde zero significava o pior resultado e 4 o melhor resultado no primeiro estudo.
Em relação ao alívio da dor a média do score no terceiro dia após o início da terapia no estudo 1 foi de 1,4±0,1 no grupo placebo, comparado com 1,8±0,1 em ambos os grupos de carisoprodol (diferença de 0,4; 95% CI; 0,2-0,5 para a dose de 250 mg e 0,4; 95% CI; 0,2-0,6 para a dose de 350 mg). No estudo 2 a média do score de alívio da dor no terceiro dia foi de 1,1±0,1 no grupo placebo e 1,8±0,1 no grupo carisoprodol 250 mg (diferença de 0,7; 95% CI; 0,5-0,9). No estudo 1, os pacientes tratados com carisoprodol (250 mg e 350 mg) reportaram melhor impressão geral na mudança da escala (2,2; 2,2 e 1,9 respectivamente, diferença de 0,2; CI 95%; 0,1-0,4 para 250 mg e 0,3; 95% CI, 0,1-0,4 para 350 mg). No estudo 1 os pacientes tratados com o carisoprodol 250 mg alcançaram o melhor score comparados com o placebo (2,2 vs 1,7 respectivamente, diferença de 0,5; 95% CI; 0,4-0,7).
Ralph e cols. em 2008, realizaram um estudo multicêntrico prospectivo com duração de 7 dias, randomizado, duplo-cego, pareado e controlado com placebo com o objetivo de determinar a eficácia e a segurança do carisoprodol em condições musculoesqueléticas dolorosas, na dose de 250 mg, 3 vezes ao dia e ao deitar em espasmos musculares dolorosos agudos em região lombar.
Os pacientes qualificados foram randomizados para receber carisoprodol (n=277) ou placebo (n=285). A eficácia foi inicialmente avaliada através do relato do estado geral dos pacientes e através do relato de alívio da dor por meio de uma escala de dor composta por 5 pontos. A primeira avaliação ocorreu no terceiro dia de estudo.
A avaliação secundária da eficácia foi realizada através
- Questionário de inabilidade de Roland-Morris (RMDO);
- Tempo de melhora dos sintomas;
- Utilização de medicação de resgate;
- Avaliação da motilidade.
O carisoprodol foi mais efetivo do que o placebo na impressão global dos pacientes (2,24 vs 1,7; p<0,0001) e relato de alívio da dor nas costas (1,83 vs 1,12; p<0,0001). Os pacientes experimentaram melhora clínica com ou sem sedação. Houve melhora moderada ou marcante no terceiro dia com o carisoprodol e no sexto dia com o placebo (p<0,0001). Nenhum paciente descontinuou o uso da medicação por sonolência e não houve efeito adverso grave ou efeitos clínicos significantes nos valores laboratoriais e nos sinais vitais. Neste estudo, os pacientes com espasmo muscular agudo em região lombar, tiveram melhora significante e mais rápido alívio da dor, com melhora funcional durante o tratamento com carisoprodol 250 mg por via oral quando comparado com o placebo.
O paracetamol mostrou-se eficaz no tratamento de dor moderada a severa associada a pequenos procedimentos cirúrgicos de acordo com uma meta-análise de 145 estudos. Para determinar o
risco/benefício do paracetamol combinado com cafeína foram avaliados vários estudos, comparando paracetamol/cafeína com paracetamol isoladamente com relação ao benefício e aos dados relativos à hepatotoxicidade do paracetamol, quando combinado com cafeína. Oito estudos forneciam dados quantitativos suficientes para a meta-análise.
O benefício relativo (de atingir pelo menos 50% de alívio da dor) do paracetamol vs paracetamol/cafeína foi de 1,12 (95% Cl; 1,05-1,19) em vários estados de dor aguda (dor de cabeça, dismenorreia, dor pós-parto, e dor odontológica). A revisão dos efeitos adversos da combinação de paracetamol e cafeína no fígado não revelou nenhum dado clinicamente significativo de hepatotoxicidade com o uso de paracetamol. A combinação paracetamol/cafeína é eficaz e segura para uso em dor aguda.
Em outro estudo, o objetivo foi determinar o efeito analgésico do paracetamol em comparação com uma associação de cafeína e paracetamol ou só cafeína na estimulação tônica e fásica da dor. Vinte e quatro pacientes foram tratados por via oral com paracetamol, cafeína, e uma combinação de ambos, num cruzamento de 4 braços, duplo-cego, controlado com placebo. Foi demonstrado que a cafeína melhora e prolongada a atividade analgésica do paracetamol.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
O paracetamol é um derivado paraminofenol com definida ação analgésica e antipirética. Por atuar preferencialmente nas prostaglandinas do centro termorregulador hipotalâmico no sistema nervoso central, não altera a coagulação, nem quanto ao tempo de sangramento, nem quanto à agregação plaquetária. Tem pouco efeito na mucosa gástrica, mesmo em grandes doses.
Especificamente, o paracetamol é um potente inibidor da cicloxigenase no sistema nervoso central. Age como antipirético através de ação sobre o centro termorregulador hipotalâmico.
O carisoprodol é um relaxante muscular esquelético de ação central, quimicamente relacionado ao meprobamato, que reduz indiretamente a tensão da musculatura esquelética em seres humanos. O modo de ação pelo qual o carisoprodol alivia o espasmo muscular agudo de origem local, pode estar relacionado com o fato de deprimir preferencialmente os reflexos polissinápticos, mostrando eficácia no tratamento do desconforto decorrente do espasmo muscular esquelético. A sedação também é uma consequência do uso de relaxantes musculares esqueléticos.
A cafeína, uma metilxantina, é um estimulante do sistema nervoso central, estruturalmente relacionado com a teofilina. Atua sobre a musculatura estriada, aumentando o seu tônus, tornando-a menos suscetível à fadiga e melhorando o seu desempenho. A cafeína produz estado de alerta mental e tende a corrigir a sonolência que o carisoprodol provoca. A cafeína é um adjuvante analgésico.
Propriedades farmacocinéticas
Após a administração oral, o paracetamol é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, atingindo concentrações séricas máximas entre 30 e 60 minutos e meia-vida plasmática de cerca de 2-4 horas e meia-vida de eliminação de 4-5 horas. Na presença de insuficiência hepática, esta meia-vida de eliminação é aumentada. A disfunção renal não altera a sua meia-vida de eliminação.
A biotransformação resulta em metabólitos conjugados glucuronados, sulfonados e cisteínicos, assim como metabólitos hidroxilados e desacetilados, excretados pela via urinária e biliar.
Menos de 1% é excretado in natura.
O carisoprodol é bem absorvido após administração oral, sendo metabolizado no fígado e excretado na urina com uma meia-vida de eliminação de 8 horas. Tem um rápido início de ação terapêutica de 30 minutos e um pico de ação em 4 horas.
A cafeína é bem absorvida por via oral com níveis de pico plasmático entre 15-45 minutos. Sua meia-vida de eliminação é de 4-5 horas. Seu metabolismo é hepático e a excreção é renal. O tempo médio estimado para início da ação terapêutica após a administração de Cafeína + Carisoprodol + Paracetamol é de 15 a 45 minutos.
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