Bula do Drospirenona + Etinilestradiol Biosintética - Aché

Resultados de Eficácia

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez. Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

Estudos Clínicos para Contracepção

No estudo preliminar de eficácia contraceptiva de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg de até um ano de duração, foram recrutadas 1.027 pacientes, entre 17 e 36 anos, e 11.480 ciclos de 28 dias de uso foram completados. Destas, 87,8% eram caucasianas, 4,6% hispânicas, 4,3% negras, 1,2% asiáticas e 2,1% outras. Mulheres com IMC (Índice de Massa Corporal) maior que 35 foram excluídas do estudo. A taxa de gestações (índice de Pearl) foi de 1,41% mulheres/ano de uso baseado em 12 gestações que ocorreram após o início do tratamento e dentro dos 14 dias após a última dose de drospirenona + etinilestradiol em mulheres com 35 anos de idade ou menos durante os ciclos nos quais nenhuma outra forma de contracepção foi utilizada.

Estudos Clínicos para Acne

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, radomizados, controlados com placebo, 889 pacientes com idade entre 14 e 45 anos, com acne moderada receberam drospirenona + etinilestradiol ou placebo durante 6 ciclos de 28 dias.

Os endpoints primários de eficácia foram a porcentagem de alteração das lesões inflamatórias, das lesões não-inflamatórias, do total de lesões e a porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (ISGA) no 15º dia do 6º ciclo, como apresentado na tabela a seguir:

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.

Em um estudo de inibição da ovulação de 3 ciclos comparando drospirenona + etinilestradiol com um COC contendo 3 mg de drospirenona / 0,020 mg de etinilestradiol em um regime convencional de 21 dias, o regime de 24 dias de drospirenona + etinilestradiol foi associado a maior supressão do desenvolvimento folicular. Após a introdução intencional de erros de dosagem durante o terceiro ciclo de tratamento, uma maior proporção de mulheres no regime de 21 dias apresentou atividade ovariana, incluindo ovulações de escape, em comparação com as mulheres que tomaram drospirenona + etinilestradiol.

Estudos de segurança de pós-comercialização (PASS) demonstraram que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol).

Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano em não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

O risco aumentado de TEV associado ao uso de COC é atribuído ao componente estrogênico. Ainda há discussões científicas referentes a qualquer efeito modulador do componente progestogênico dos COCs sob o risco de TEV. Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV associado ao uso de etinilestradiol / drospirenona ao risco do uso de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados que variam de sem diferença no risco a aumento de três vezes no risco. A maioria dos estudos avaliaram drospirenona 3mg + etinilestradiol 0,03 mg. Dois estudos pós-aprovação foram concluídos especificamente para etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3 mg. Em um deles, estudo prospectivo de vigilância ativa, verificou-se que a incidência de TEV em mulheres com ou sem outros fatores de risco para TEV, que usaram etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3 mg, esta na mesma faixa de usuárias de COCs com o componente levonorgestrel ou de outros COCs (de várias outras marcas). O outro estudo prospectivo e controlado, comparando usuárias de etinilestradiol 0,03 mg / drospirenona 3 mg a usuárias de outros COCS, também confirmou incidência similar de TEV entre todas as coortes.

Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.

Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras propriedades benéficas: atividade antimineralocorticoide, que pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas causados pela retenção de líquido; contrapõe-se à retenção de sódio relacionada ao estrogênio, proporcionando tolerabilidade muito boa e efeitos positivos na síndrome pré-menstrual (SPM). Em combinação com o etinilestradiol, a drospirenona exibe um perfil lipídico favorável, caracterizado pelo aumento do HDL. A drospirenona exerce atividade antiandrogênica produzindo efeito positivo sobre a pele, reduzindo as lesões acneicas e a produção sebácea. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao aumento das globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) induzido pelo etinilestradiol, o que auxilia a ligação e a inativação dos andrógenos endógenos.

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, randomizados, controlados com placebo sobre eficácia clínica e segurança de drospirenona + etinilestradiol como terapia para lesões acneicas em mulheres com acne vulgaris moderada, observaram-se efeitos antiacneicos clínica e estatisticamente significativos sobre todas as variáveis primárias de eficácia (lesão inflamatória, lesão não-inflamatória, contagem total de lesões, número e porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (Investigator´s Stated Global Assessment - ISGA), bem como sobre a maioria das variáveis secundárias de eficácia.

A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e antiglicocorticoide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocorticoide e antiandrogênica, lhe confere um perfil bioquímico e farmacológico muito similar ao do hormônio natural progesterona. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol) têm demonstrado diminuir a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, doença benigna da mama, e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais combinados de dose mais baixa.

Farmacocinética

Drospirenona

Absorção

A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 35ng/ml, são alcançados cerca de 1 a 2 horas após a ingestão de dose única.

Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de alimentos não influiu na biodisponibilidade da drospirenona quando comparada com a ingestão do fármaco com estômago vazio.

Distribuição

Após administração oral, os níveis séricos de drospirenona diminuem em duas fases que são caracterizadas por tempos de meiasvida de 1,6 ± 0,7 horas e 27,0 ± 7,5 horas, respectivamente.

A drospirenona liga-se à albumina sérica e não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina transportadora de corticosteróides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteróides livres. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação da drospirenona às proteínas séricas. A média do volume aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 + ou -1,2 l/kg.

Metabolismo

A drospirenona é extensivamente metabolizada após administração oral. No plasma, seus principais metabólitos são a forma ácida da drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona, e o 4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, ambos formados sem a intervenção do sistema P450. A drospirenona é metabolizada em menor extensão pelo citocromo P450 3A4 e demonstrou capacidade, in vitro, de inibir esta enzima e o citocromo P450 1A1, citocromo P450 2C9 e o citocromo P450 2C19.

Eliminação

A taxa de depuração metabólica da drospirenona no soro é de 1,5 + ou - 0,2ml/min/kg. A drospirenona é excretada somente em pequenas quantidades na forma inalterada. Seus metabólitos são eliminados com as fezes e urina na proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de eliminação dos metabólitos pela urina e fezes é de cerca de 40 horas.

Condições no estado de equilíbrio

Durante um ciclo de tratamento, a concentração sérica máxima da drospirenona no estado de equilíbrio de cerca de 60ng/ml é alcançada após aproximadamente 7 a 14 dias de uso. Como consequência da razão entre o tempo de meia-vida terminal e o intervalo de dose, os níveis séricos de drospirenona acumulam-se em um fator de aproximadamente 2 a 3. Acúmulos adicionais nos níveis de drospirenona foram observados entre os ciclos 1 e 6 e, posteriormente, não foram mais observados.

Populações especiais

Efeito na disfunção renal

• Os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em mulheres com alteração renal leve (depuração de creatinina CLcr, 50 a 80ml/min), foram comparáveis aos níveis em mulheres com função renal normal (CL_cr, > 80ml/min). Os níveis séricos da drospirenona foram em média 37% mais elevados em mulheres com alteração renal moderada (CL_cr, 30 a 50ml/min) comparado aos níveis em mulheres com função renal normal. O uso de drospirenona foi bem tolerado em todos os grupos e não mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.

Efeito na disfunção hepática

• Em mulheres com alteração hepática moderada, (Child-Pugh B) os perfis de tempo / concentração sérica média da drospirenona foram comparáveis aqueles em mulheres com função hepática normal, durante as fases de absorção/distribuição, com valores similares de C_max. A meia-vida terminal média da drospirenona foi 1,8 vezes maior nas voluntárias com alteração hepática moderada do que nas voluntárias com função hepática normal. Uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) foi verificada nas voluntárias com alteração hepática moderada quando comparada àquelas com função hepática normal. A diminuição observada na depuração da drospirenona em voluntárias com alteração hepática moderada, comparada às voluntárias normais, não se traduziu em qualquer diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor uma usuária à hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio, acima do limite superior da variação normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada em pacientes com alteração hepática leve ou moderada (Child-Pugh B).

Grupos étnicos

• O impacto de fatores étnicos na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol foi avaliado após administração de doses orais únicas e repetidas a mulheres jovens e saudáveis, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre mulheres japonesas e caucasianas não tiveram influência clinicamente relevante na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol.

Etinilestradiol

Absorção

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Picos de concentração sérica de aproximadamente 33pg/ml são alcançados em 1 a 2 horas após administração oral única. A biodisponibilidade absoluta, como resultado da conjugação pré-sistêmica e metabolismo de primeira passagem, é de aproximadamente 60%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos indivíduos estudados, enquanto nenhuma alteração foi observada nos outros indivíduos.

Distribuição

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases; a fase de disposição terminal é caracterizada por um tempo de meiavida de aproximadamente 24 horas. O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 5 L/kg.

Metabolismo

O etinilestradiol está sujeito a um significativo metabolismo de primeira passagem no intestino e no fígado. O etinilestradiol e seus metabólitos oxidativos são conjugados primariamente com glicuronídios ou sulfato. A taxa de depuração metabólica do etinilestradiol é de cerca de 5 mL/min/kg.

Eliminação

O etinilestradiol não é significativamente eliminado na forma inalterada. Os metabólitos do etinilestradiol são eliminados na urina e bile na razão de 4:6. O tempo de meia-vida de eliminação do metabólito é de aproximadamente um dia.

Condições no estado de equilíbrio

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de utilização e os níveis séricos de etinilestradiol acumulam-se por um fator de cerca de 1,4 a 2,1.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução mostraram que não há risco especialmente relevante para humanos.

No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de determinados tecidos e tumores dependentes de hormônio.

A Biosintética é a marca de genéricos do Aché.