Bula do Duovent

Duovent é um medicamento destinado ao tratamento e à profilaxia da asma e da bronquite crônica.

Duovent é um broncodilatador destinado ao tratamento e à profilaxia do broncoespasmo reversível nos distúrbios obstrutivos crônicos das vias respiratórias, tais como asma brônquica e, sobretudo, bronquite crônica, com ou sem enfisema.

Deve-se considerar a adoção de um tratamento antiinflamatório concomitante para pacientes com asma brônquica ou Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) que responda ao tratamento com esteróides.

O efeito broncodilatador de Duovent inicia-se quase imediatamente após a inalação, perdurando, em média, por 6 a 8 horas.

Duovent é contra-indicado em pacientes com cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica e taquiarritmia. Duovent também é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao bromidrato de fenoterol, às substâncias atropínicas ou aos excipientes da fórmula.

Duovent aerossol não deve ser administrado em pacientes com história de hipersensibilidade à lecitina de soja ou a produtos alimentícios correlatos, como soja e amendoim.

Para a correta utilização do produto, siga a prescrição médica.

A posologia deve ser adaptada conforme as necessidades individuais.

Para crianças, recomenda-se o uso de Duovent aerossol somente sob orientação médica e supervisão de um adulto.

Agitar o frasco do aerossol e pressionar a válvula duas vezes antes de usar o aerossol dosificador pela primeira vez.

O dispositivo auxiliar para inalação definido como aerocâmera foi desenvolvido a fim de facilitar a administração de aerossóis, permitindo seu uso também em crianças, e garantir a máxima eficácia terapêutica dos mesmos. Quando usada corretamente, a aerocâmera promove uma melhora da inalação, permitindo a penetração da substância ativa até as áreas mais profundas dos brônquios.

1. Retirar a tampa protetora.
   
2. Encaixar a aerocâmera no bocal do aerossol, utilizando a abertura maior.
   
3. Recolocar a tampa protetora do aerossol na abertura menor da aerocâmera, a fim de evitar a saída precoce da substância ativa.
   
4. Agitar energicamente o conjunto. Mediante pressão do dedo indicador sobre a base do frasco, ativar a liberação do medicamento, conforme prescrito pelo médico. Fazer uma expiração normal.
   
5. Imediatamente após a expiração, retirar a tampa protetora, colocar a aerocâmera entre os lábios, inspirar profundamente pela boca e prender a respiração por 5 a 10 segundos.
   

Observações

• Item 5 - A inalação deve ser efetuada imediatamente após a liberação do medicamento do aerossol para dentro da aerocâmera, evitando, assim, que as partículas flutuantes de substância ativa se fixem na parede interna da aerocâmera, sem exercer a sua ação.
• Após o uso, lavar em água morna e deixar secar.
• Deve-se obedecer cuidadosamente às instruções de uso e treinar inicialmente os diversos passos.
• O frasco encontra-se sob pressão e não deve de maneira alguma ser forçado ou exposto à temperatura acima de 50°C. Como o frasco não é transparente, não é possível observar quando o conteúdo já foi utilizado, mas agitando-se o frasco é possível saber se ainda há algum líquido.
• O bocal deve ser mantido sempre limpo e pode ser lavado com água morna. Se for utilizado sabão ou detergente, o bocal deve ser completamente enxaguado com água limpa.

Atenção: o bocal plástico foi especialmente desenvolvido para uso com Duovent, para garantir a administração da quantidade correta de medicamento. O bocal nunca deve ser utilizado com outro aerossol dosificador, assim como Duovent também não deve ser utilizado com outro bocal que não o fornecido com o produto.

Para adultos e crianças acima de 6 anos, recomenda-se a seguinte posologia, a menos que o médico prescreva outra dose:

Episódios de asma aguda

• Em muitos casos, 1 dose do aerossol é suficiente para o alívio imediato dos sintomas.
• Em casos mais graves, se não se tiver notado melhora na respiração após 5 minutos, pode-se proceder a uma segunda dose. Não ocorrendo alívio dos sintomas, podem ser necessárias mais doses. Nesses casos, os pacientes devem consultar o médico ou procurar o hospital mais próximo imediatamente.

Tratamento intermitente e a longo prazo

• 1 a 2 doses do aerossol por inalação, até o máximo de 8 doses do aerossol ao dia (em média 1 a 2 doses 3 vezes ao dia).
• Para crianças, recomenda-se o uso de Duovent aerossol somente sob orientação médica e supervisão de um adulto.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Duovent deve ser usado com cautela em pacientes com diabete não controlada, infarto recente do miocárdio, alterações cardiovasculares graves, hipertireoidismo e feocromocitoma.

Evite o contato do aerossol com os olhos.

Os pacientes devem procurar imediatamente o médico em caso de dispnéia aguda ou piora rápida da dispnéia (dificuldade de respiração).

Uso prolongado

• Em pacientes com asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica leve, o uso sob demanda (orientado pelos sintomas) pode ser preferível ao uso regular.
• Deve-se considerar a adição ou o aumento da terapia antiinflamatória para controlar a inflamação das vias aéreas e para prevenir a deterioração do controle da doença em pacientes com asma brônquica e com doença pulmonar obstrutiva crônica, que responda a esteróides.

O uso regular de quantidades crescentes de produtos contendo beta2-agonistas, tais como Duovent, para controlar sintomas de obstrução brônquica pode significar um controle inadequado da doença. Se a obstrução brônquica piorar, é pouco apropriado e eventualmente perigoso simplesmente aumentar o uso de beta2-agonistas como o Duovent além da dose recomendada e por período de tempo prolongado. Nesta situação, o esquema terapêutico do paciente e, em particular, a adequação do tratamento antiinflamatório com corticosteróides inalatórios, deverão ser reavaliados, a fim de prevenir uma potencial ameaça à vida pela deterioração do controle da doença.

Outros broncodilatadores simpaticomiméticos devem ser utilizados com Duovent somente sob supervisão médica.

Em pacientes com diabete melito descompensado, infarto recente do miocárdio, graves alterações vasculares ou cardíacas de origem orgânica, hipertireoidismo e feocromocitoma, Duovent deve ser utilizado somente após minuciosa avaliação do risco/benefício, sobretudo quando em altas doses.

O tratamento com beta2-agonistas pode provocar hipopotassemia potencialmente severa.

Duovent deve ser administrado com cautela em pacientes com hiperplasia prostática, obstrução do colo vesical ou predisposição a glaucoma de ângulo fechado.

Relataram-se casos isolados de complicações oculares como midríase, aumento da pressão intraocular, glaucoma de ângulo fechado e dor ocular quando o conteúdo de aerossóis contendo brometo de ipratrópio, combinados ou não com beta2-agonistas, atingiu inadvertidamente os olhos. Portanto, os pacientes devem ser orientados quanto à correta administração de Duovent aerossol.

Desconforto ou dor nos olhos, visão embaçada, visão de imagens coloridas ou halos em associação com olhos avermelhados decorrentes de congestão conjuntival e da córnea podem ser sinais de glaucoma de ângulo fechado.

Desenvolvendo-se qualquer desses sintomas, devem-se administrar soluções mióticas e procurar um especialista imediatamente.

Pacientes com fibrose cística podem estar mais propensos a distúrbios da motilidade gastrintestinal.

Após a administração de Duovent podem ocorrer reações de hipersensibilidade imediata, demonstrado por raros casos de urticária, angioedema, erupções cutâneas (rash), broncoespasmos, edema orofaríngeo e anafilaxia.

Gravidez e lactação

Dados pré-clínicos combinados com experiências disponíveis em humanos não mostraram evidências de efeitos nocivos de fenoterol ou ipratrópio durante a gravidez.

Todavia, devem-se observar as precauções usuais quanto ao uso de medicamentos durante a gravidez, principalmente no primeiro trimestre.

Deve-se considerar o efeito inibidor do fenoterol sobre as contrações uterinas.

Estudos pré-clínicos mostraram que bromidrato de fenoterol é excretado pelo leite materno. Não se sabe se o ipratrópio é excretado no leite materno, no entanto, é improvável que o ipratrópio alcance o recém-nascido de maneira importante, especialmente quando administrado em forma de aerossol. Entretanto, como muitas drogas são excretadas no leite materno, Duovent deve ser administrado com cuidado a lactantes.

Não utilize o produto na gravidez e na lactação.

Informe ao médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.

Pacientes idosos

Desconhecem-se restrições ou precauções especiais para o uso do produto em pacientes com idade superior a 65 anos, desde que sigam corretamente as precauções e a orientação médica.

Como efeitos colaterais mais importantes, sobretudo em pacientes hipersensíveis, podem ocorrer ligeiros tremores dos dedos, inquietação, palpitação, taquicardia e secura da boca.

Reações indesejáveis atribuídas ao Duovent são leves tremores dos músculos esqueléticos, nervosismo, secura da boca, cefaléia e tontura; podem ocorrer taquicardia, aumento da freqüência cardíaca e palpitações. Foram relatados distúrbios da motilidade gastrintestinal (por exemplo, vômitos, constipação, diarréia) e retenção urinária, mas são reversíveis.

O tratamento com beta2-agonistas pode ter como conseqüência uma hipopotassemia potencialmente grave. Da mesma forma que com outras terapias inalatórias, foram relatados tosse, irritação local (como faringite, irritação da garganta) e broncoespasmo induzido pela inalação.

Assim como com outros produtos contendo beta-agonistas, podem ocorrer náusea, vômito, sudorese, fraqueza muscular e mialgia/cãibras musculares.

Observou-se diminuição da pressão arterial diastólica e aumento da sistólica.Podem ocorrer arritmias (particularmente após a administração de doses altas), fibrilação atrial e taquicardia supraventricular. Em casos individuais relataram-se alterações psicológicas decorrentes da terapia inalatória com produtos contendo beta-agonistas.

Efeitos colaterais oculares (incluindo distúrbios da acomodação visual e glaucoma) podem ocorrer.

Foram relatadas reações alérgicas como erupção cutânea, angioedema de língua, lábios e face, urticária, laringoespasmo e reações anafiláticas.

No caso do aparecimento de reações diferentes ou desagradáveis, procure orientação médica.

Aerossol dosificador

Frasco com 15 mL, acompanhado de bocal e aerocâmera.

Uso adulto e pediátrico.

Cada dose do aerossol contém:

Brometo de ipratrópio	0,040 mg
Bromidrato de fenoterol	0,100 mg

Excipientes: lecitina de soja, monofluortriclorometano, mistura de gases propelentes.

Sintomas

Os eventuais sintomas de superdosagem relacionam-se basicamente com o fenoterol.

Os sintomas de superdosagem esperados são aqueles decorrentes da excessiva estimulação beta-adrenérgica, tais como taquicardia, palpitação, tremor, hipertensão, hipotensão, pressão do pulso ampliada, dor do tipo angina, arritmias e vermelhidão.

Os sintomas de superdosagem esperados com o brometo de ipratrópio, como secura da boca e distúrbios da acomodação visual, são leves pois a biodisponibilidade sitêmica do ipratrópio inalado é muito baixa.

Tratamento

Administrar sedativos, tranqüilizantes; em casos graves instituir medidas de terapêutica intensiva. Como antídoto específico recomendam-se beta-bloqueadores, preferencialmente beta1-seletivos; contudo, deve-se considerar um possível aumento da obstrução brônquica e a dose deve ser ajustada nos pacientes com asma brônquica ou DPOC, devido ao risco de broncoespasmo grave, que pode ser fatal.

Outros beta-adrenérgicos, anticolinérgicos e derivados das xantinas (tais como teofilina) podem potencializar o efeito broncodilatador de Duovent. Por outro lado, o uso concomitante de outros beta-miméticos, anticolinérgicos de absorção sistêmica e derivados da xantina (por exemplo, teofilina) pode produzir um aumento das reações adversas.

A administração simultânea de beta-bloqueadores pode causar uma redução potencialmente grave na broncodilatação.

O uso de derivados xantínicos, corticosteróides e diuréticos pode aumentar a hipopotassemia induzida por beta-agonistas. Este fato deve ser levado em consideração particularmente em pacientes com obstrução severa das vias aéreas.

A hipopotassemia pode resultar num aumento da susceptibilidade a arritmias em pacientes que utilizam digoxina. Além disso, a hipóxia pode agravar os efeitos da hipopotassemia sobre o ritmo cardíaco. Nestes casos recomenda-se a monitorização dos níveis séricos de potássio.

Medicamentos contendo beta2-agonistas devem ser administrados com cuidado a pacientes em tratamento com inibidores da monoamino-oxidase ou antidepressivos tricíclicos, uma vez que pode ocorrer potencialização da ação dos agonistas beta-adrenérgicos.

A inalação de anestésicos halogenados tais como halotano, tricloroetileno e enflurano pode aumentar a susceptibilidade aos efeitos cardiovasculares dos betaagonistas.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de eficácia

Estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que o brometo de ipratrópio não possui efeitos prejudiciais sobre a secreção mucosa das vias aéreas, o clearance mucociliar e a troca gasosa.

Estudos realizados em pacientes com asma e DPOC demonstraram que Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio solução pressurizada para inalação tem efeito superior ao dos seus componentes isolados.

Dois estudos (um com pacientes com asma, um com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)), demonstraram que Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio é tão eficaz quanto o dobro da dose de fenoterol administrado sem ipratrópio; entretanto, foi mais bem tolerado nos estudos de resposta à dose cumulativa.

Nos casos de broncoconstrição aguda Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio exerce sua ação logo após a administração, sendo também apropriado para o tratamento de episódios de broncoespeasmo .

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: Adrenérgicos em combinação com anticolinérgicos para doenças obstrutivas das vias respiratórias.

Brometo de Fenoterol + Brometo de Ipratrópio contém duas substâncias broncodilatadoras ativas, Brometo de Ipratrópio, que possui propriedades anticolinérgicas, e Bromidrato de Fenoterol, um agente beta-adrenérgico.

O brometo de ipratrópio é um composto de amônio quaternário com propriedades anticolinérgicas (parassimpaticolíticas). Em estudos pré-clínicos, o brometo de ipratrópio inibe o reflexo vagal, antagonizando a ação da acetilcolina, o agente transmissor liberado pelo nervo vago. Agentes anticolinérgicos impedem o aumento da concentração intracelular de Cálcio Ca⁺⁺ o que é causado pela interação da acetilcolina com o receptor muscarínico na musculatura lisa brônquica. A liberação de Ca⁺⁺ é mediada pelo sistema de segundo mensageiro consistindo de IP3(trifosfato de inositol) e DAG (diacilglicerol).

O efeito broncodilatador obtido após a inalação do brometo de ipratrópio é basicamente local e específico para o pulmão, não sendo de natureza sistêmica.

O bromidrato de fenoterol é um agente simpaticomimético de ação direta, estimulando seletivamente os receptores beta2, em doses terapêuticas. A estimulação dos receptores beta1 ocorre em dose mais alta. A ocupação de um receptor beta2 ativa a adenilciclase por meio de uma proteína estimulante Gs.

O aumento do AMP cíclico ativa a proteína quinase A e esta então fosforila as proteínas-alvo nas células da musculatura lisa. Em resposta a isso, ocorre fosforilação da quinase da cadeia leve da miosina, inibição da hidrólise da fosfoinositida e a abertura dos canais largos de condutância de potássio-cálcio ativados.

O bromidrato de fenoterol relaxa a musculatura lisa brônquica e vascular e protege contra estímulos broncoconstritores tais como histamina, metacolina, ar frio e alérgeno (fase precoce). Após administração aguda, a liberação de mediadores broncoconstritores e pró-inflamatórios dos mastócitos é inibida. Além disso, demonstrou-se um aumento no clearance mucociliar após a administração de doses mais elevadas de fenoterol (0,6mg).

As concentrações plasmáticas mais elevadas, que são mais frequentemente atingidas com administração oral ou ainda mais com administração intravenosa, inibem a motilidade uterina. Observam-se também em doses mais elevadas efeitos metabólicos como lipólise, glicogenólise, hiperglicemia e hipocalemia, sendo esta última causada pelo aumento de captação de K⁺, principalmente para dentro do músculo esquelético. Os efeitos beta-adrenérgicos no coração, tais como aumento do ritmo cardíaco e da contratilidade, são causados pelos efeitos vasculares do fenoterol, pela estimulação do receptor beta2 cardíaco e, em doses supraterapêuticas, pelo estímulo do receptor beta1. Assim como outros agentes beta-adrenérgicos, foram relatados prolongamentos do intervalo QTc, que no caso do fenoterol solução pressurizada para inalação foram discretos e observados em doses acima da recomendada. Entretanto, a exposição sistêmica após a administração com nebulizadores (UDVs- unit dose vial, solução para inalação) poderia ser mais elevada, que com as doses por solução pressurizada para inalação recomendadas.

Ainda não foi estabelecida a relevância clínica. O efeito dos beta-agonistas, mais freqüentemente observado, é o tremor. Diferentemente dos efeitos sobre a musculatura lisa brônquica, os efeitos sistêmicos no músculo esquelético dos beta-agonistas estão sujeitos ao desenvolvimento de tolerância.

O uso concomitante destes dois princípios ativos dilata os brônquios pela atuação em diferentes sítios de ação farmacológica. Deste modo, as duas substâncias ativas complementam-se mutuamente em sua ação sinérgica espasmolítica do músculo brônquico e permitem ampla utilização terapêutica nos distúrbios broncopulmonares associados com constrição do trato respiratório. A ação complementar é tal que permite a utilização de pequena quantidade do composto beta-adrenérgico para a obtenção do efeito desejado, sem potencializar as reações adversas, facilitando a individualização da dose para cada paciente.

Farmacocinética

O efeito terapêutico da associação de brometo de ipratrópio e bromidrato de fenoterol é devido à ação local nas vias aéreas. A farmacodinâmica da broncodilatação não é, portanto relatada para a farmacocinética dos princípios ativos da formulação.

Após a inalação, 10 a 39% da dose é geralmente depositada nos pulmões, dependendo da formulação, da técnica de inalação e do dispositivo; o restante da dose liberada se deposita no bocal, boca e parte superior do trato respiratório (orofaringe). Uma quantidade similar da dose é depositada no trato respiratório após inalação por solução pressurizada para inalação, seja usando-se HFA.

A porção da dose que é depositada nos pulmões atinge a circulação rapidamente (dentro de minutos). A quantidade de substância ativa depositada na orofaringe é lentamente deglutida e passa para o trato gastrintestinal. Portanto, a exposição sistêmica é uma função de ambas, a biodisponibilidade oral e pulmonar.

Não há evidência de que a farmacocinética de ambos os ingredientes em combinação seja diferente daquela das substâncias isoladas.

Bromidrato de Fenoterol

A parcela ingerida é metabolizada principalmente a sulfatos conjugados. A biodisponibilidade absoluta após administração oral é baixa (aproximadamente 1,5%).

Após administração intravenosa, fenoterol livre e fenoterol conjugado se aproximam a 15% e 27%, respectivamente, da dose administrada na urina de 24 horas. Após uso por inalador com dose medida, aproximadamente, 1% da dose inalada é excretada como fenoterol livre na urina de 24 horas. Com base nestes dados, a biodisponibilidade sistêmica total das doses inaladas de bromidrato de fenoterol é estimada em 7%.

Os parâmetros cinéticos descrevendo a disposição do fenoterol são calculados a partir das concentrações plasmáticas após administração IV. Após administração intravenosa, os perfis de concentração plasmática-tempo podem ser descritos por um modelo tricompartimentado, segundo o qual a meia-vida terminal é de aproximadamente 3 horas. Neste modelo tricompartimentado, o volume aparente de distribuição do fenoterol no estado de equilíbrio (Vdss) é de aproximadamente 189 L (≈ 2,7 L/kg).

Cerca de 40% da droga liga-se a proteínas plasmáticas. Estudos pré-clínicos com ratos revelaram que o fenoterol e seus metabólitos não cruzam a barreira hematocefálica. Fenoterol tem um clearance total de 1,8 L/minuto e um clearance renal de 0,27 L/minuto.

Em um estudo do balanço de excreção, a excreção renal cumulativa (2 dias) da radiatividade relacionada ao fármaco (incluindo o composto parental e todos os metabólitos) contribuiu para 65% da dose após administração intravenosa e a radiatividade total excretada nas fezes foi de 14,8% da dose. Após administração oral, a radiatividade total excretada na urina foi de aproximadamente 39% da dose e a radiatividade total excretada nas fezes foi de 40,2% da dose, dentro de 48 horas.

Brometo de Ipratrópio

A excreção renal cumulativa (0-24 horas) do ipratrópio (composto parental) corresponde a aproximadamente 46% de uma dose administrada por via intravenosa, abaixo de 1% de uma dose oral e, aproximadamente, 3 a 13% de uma dose inalada via inalador com dose medida. Com base nestes dados, a biodisponibilidade sistêmica total das doses oral e inalada de brometo de ipratrópio é estimada em 2% e 7 a 28%, respectivamente. Levando isto em conta, as porções deglutidas da dose de brometo de ipratrópio não contribuem de forma relevante à exposição sistêmica.

Os parâmetros cinéticos descrevendo a deposição do ipratrópio foram calculados a partir das concentrações plasmáticas após administração IV. Um rápido declínio bifásico nas concentrações plasmáticas é observado. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio (Vdss) é de aproximadamente 176 L (≈ 2,4 L/kg). O fármaco é minimamente (menos que 20%) ligado às proteínas plasmáticas. Estudos pré-clínicos com ratos e cães revelaram que a amina quaternária ipratrópio não cruza a barreira hematoencefálica.

A meia-vida da fase de eliminação terminal é de aproximadamente 1,6 hora. O ipratrópio tem um clearance total de 2,3 L/minuto e um clearance renal de 0,9 L/minuto. Após administração intravenosa, aproximadamente 60% da dose são metabolizados, em sua maioria, provavelmente no fígado por oxidação.

Em um estudo do balanço de excreção, a excreção renal cumulativa (6 dias) da radiatividade relacionada ao fármaco (incluindo o composto parental e todos os metabólitos) contribuiu para 72,1% após administração intravenosa, 9,3% após administração oral e 3,2% após inalação. A radiatividade total excretada via fezes foi de 6,3% após aplicação intravenosa, 88,5% após dosagem oral e 69,4% após inalação. Em relação à excreção da radiatividade relacionada ao fármaco após administração intravenosa, a principal excreção ocorre via rins. A meia-vida para eliminação da radiatividade relacionada ao fármaco (composto parental e metabólitos) é de 3,6 horas. A ligação dos principais metabólitos urinários ao receptor muscarínico é desprezível e os metabólitos têm de ser considerados ineficazes.

Manter o medicamento em temperatura ambiente (15°C a 30°C). O recipiente do aerossol encontra-se sob pressão, não devendo ser forçado nem exposto a temperaturas superiores a 50°C.

O prazo de validade do produto encontra-se estampado no cartucho. Não utilizar produto com prazo de validade vencido.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS-1.0367.0050

Resp. Técn:
Farm. Laura M. S. Ramos
CRF-SP nº 6870

Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.
Rod. Regis Bittencourt (BR 116), km 286 
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ/MF nº 60.831.658/0021-10
Indústria Brasileira

SAC
0800-7016633

Nº do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho.

Para sua segurança, mantenha esta embalagem até o uso total do medicamento.

Venda sob prescrição médica.