Elrexfio 40mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 1,1mL de solução de uso subcutâneo

O tratamento com elranatamabe deve ser iniciado e supervisionado por médicos experientes no tratamento de mieloma múltiplo.

Elranatamabe deve ser administrado por um profissional de saúde com pessoal médico adequadamente treinado e equipamento médico adequado para manejar reações graves, incluindo síndrome de liberação de citocinas (CRS) e síndrome de neurotoxicidade associada a células imunes efetoras (ICANS).

Posologia

Esquema de administração recomendado

O esquema de administração recomendado para elranatamabe é fornecido na Tabela 3. As doses recomendadas de elranatamabe por injeção subcutânea (SC) são doses de aumento gradual de 12 mg no Dia 1 e 32 mg no Dia 4, seguidas por uma dose de tratamento completo de 76 mg semanalmente, da Semana 2 até a Semana 24.

Para pacientes que receberam pelo menos 24 semanas de tratamento com elranatamabe e alcançaram uma resposta, o intervalo entre as doses deve ser transferido para um esquema a cada duas semanas.

O tratamento com elranatamabe deve ser continuado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Medicamentos pré-tratamento devem ser administrados antes das três primeiras doses de elranatamabe no esquema de administração, que inclui a dose 1 de aumento gradual (12 mg), a dose 2 de aumento gradual (32 mg) e a primeira dose de tratamento completo (76 mg), conforme descrito na Tabela 3 (consulte abaixo).

Elranatamabe deve ser administrado por via subcutânea de acordo com o esquema de administração com aumento gradual na Tabela 3 para reduzir a incidência e a gravidade da CRS e da ICANS. Devido ao risco de CRS e ICANS, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas por 48 horas após a administração de cada uma das 2 doses de aumento gradual dentro do esquema de administração do elranatamabe, e instruídos a permanecer perto de uma unidade de saúde.

Tabela 3. Esquema de administração de elranatamabe

Esquema de dosagem	Semana/dia	Dose
Administração de aumento graduala,b	Semana 1: Dia 1	Dose 1 de aumento gradual	12 mg SC
	Semana 1: Dia 4	Dose 2 de aumento gradual	32 mg SC
Administração semanala,c,d	Semana 2-24: Dia 1	Dose de tratamento completo	76 mg SC uma vez por semana
Administração a cada 2 semanasd,e	Semana 25 em diante: Dia 1	Dose de tratamento completo	76 mg SC uma vez a cada duas semanas

Abreviações: SC = subcutânea.
^a. Medicamentos pré-tratamento devem ser administrados antes das três primeiras doses de elranatamabe.
^b. Um mínimo de 2 dias deve ser mantido entre a dose 1 de aumento gradual (12 mg) e a dose 2 de aumento gradual (32 mg).
^c. Um mínimo de 3 dias deve ser mantido entre a dose 2 de aumento gradual (32 mg) e a primeira dose de tratamento completo (76 mg).
^d. Um mínimo de 6 dias deve ser mantido entre as doses.
^e. Para os pacientes que alcançaram uma resposta.
Observação: Consulte a Tabela 4 para recomendações sobre como reiniciar elranatamabe após atrasos na dose.

Doses esquecidas

Se uma dose de elranatamabe for perdida, deverá ser administrada assim que possível, e o esquema de administração deverá ser ajustado conforme necessário para manter o intervalo entre as doses (consulte a Tabela 3).

Medicamentos pré-tratamento recomendados

Os seguintes medicamentos pré-tratamento devem ser administrados aproximadamente 1 hora antes das três primeiras doses de elranatamabe no esquema de administração, que inclui a dose 1 de aumento gradual, a dose 2 de aumento gradual e a primeira dose de tratamento completo, conforme descrito na Tabela 3, para reduzir o risco de CRS (vide item 5. Advertências Precauções):

• Paracetamol 500 mg via oral (ou equivalente);
• Dexametasona 20 mg via oral ou intravenosa (ou equivalente);
• Difenidramina 25 mg via oral (ou equivalente).

Reiniciar elranatamabe após atraso na dose

Se uma dose de elranatamabe for atrasada, a terapia deverá ser reiniciada com base nas recomendações listadas na Tabela 4, e o elranatamabe reiniciado de acordo com o esquema de administração (consulte a Tabela 3). Medicamentos pré-tratamento devem ser administrados conforme indicado na Tabela 4.

Tabela 4. Recomendações para reiniciar a terapia com elranatamabe após atraso na dose

Última dose administrada	Duração do atraso desde a última dose administrada	Ação
Dose 1 de aumento gradual	Qualquer duração	Reiniciar elranatamabe na Dose 2 de aumento gradual (32 mg). a Se tolerado, aumentar para 76 mg 4 dias mais tarde
Dose 2 de aumento gradual	Mais de duas semanas	Reiniciar elranatamabe na Dose 2 de aumento gradual (32 mg). a Se tolerado, aumentar para 76 mg 1 semana mais tarde
Qualquer dose de tratamento completo	Mais de quatro semanas	Reiniciar elranatamabe na Dose 2 de aumento gradual (32 mg). Se tolerado, aumentar para 76 mg 1 semana mais tarde

^a. Medicamentos pré-tratamento devem ser administrados antes da dose de elranatamabe.

Modificações de dose para elranatamabe

Não são recomendadas reduções de dose de elranatamabe.

Atrasos na dose podem ser exigidos para manejar as toxicidades relacionadas ao elranatamabe. As recomendações para reiniciar elranatamabe após um atraso na dose são fornecidas na Tabela 4.

Consulte as Tabelas 5 e 6 para as ações recomendadas para as reações adversas de CRS e ICANS, respectivamente. Consulte a Tabela 7 para as ações recomendadas para outras reações adversas após a administração de elranatamabe.

Tabela 5. Recomendações para manejo da CRS

Graua	Sintomas apresentados	Ações
Grau 1	Temperatura ≥38 °Cb	Suspender elranatamabe até resolução da CRSc
Grau 2	Temperatura ≥38 °C com: Hipotensão responsiva a fluidos e sem exigir vasopressores e/ou Exigência de oxigênio de cânula nasal de baixo fluxod ou respiração de apoio	Suspender elranatamabe até resolução da CRSc
		Monitorar os pacientes diariamente por 48 horas após a próxima dose de elranatamabe. Instruir os pacientes a permanecerem perto de uma unidade de saúde
Grau 3 (Primeira ocorrência)	Temperatura ≥38 °C com: Hipotensão exigindo um vasopressor com ou sem vasopressina e/ou Exigência de oxigênio de cânula nasal de alto fluxod, máscara facial, máscara sem reinalação ou máscara de Venturi	Suspender elranatamabe até resolução da CRSc
		Fornecer terapia de apoio, que pode incluir cuidados intensivos
		Monitorar os pacientes diariamente por 48 horas após a próxima dose de elranatamabe. Instruir os pacientes a permanecerem perto de uma unidade de saúde
Grau 3 (Recorrente)	Temperatura ≥38 °C com: Hipotensão exigindo um vasopressor com ou sem vasopressina e/ou Exigência de oxigênio de cânula nasal de alto fluxod, máscara facial, máscara sem reinalação ou máscara de Venturi	Descontinuar permanentemente a terapia com elranatamabe
		Fornecer terapia de apoio, que pode incluir cuidados intensivos
Grau 4	Temperatura ≥38 °C com: Hipotensão exigindo múltiplos vasopressores (excluindo vasopressina) e/ou Exigência de oxigênio de pressão positiva (por exemplo, pressão positiva contínua nas vias aéreas [CPAP], pressão positiva nas vias aéreas em dois níveis [BiPAP], intubação e ventilação mecânica)	Descontinuar permanentemente a terapia com elranatamabe
		Fornecer terapia de apoio, que pode incluir cuidados intensivos

^a. Com base na classificação de 2019 da American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) referente à CRS.
^b. Atribuído à CRS. A febre nem sempre pode estar presente concomitantemente com hipotensão ou hipóxia, pois pode ser mascarada por intervenções como antipiréticos ou terapia anticitocina.
^c. Consulte a Tabela 4 para recomendações sobre como reiniciar elranatamabe após atrasos na dose.
^d. A cânula nasal de baixo fluxo é ≤6 L/min e a cânula nasal de alto fluxo é >6 L/min.

Tabela 6. Recomendações para manejo da ICANS

Graua	Sintomas apresentadosb	Ações
Grau 1	Pontuação ICE 7-9c Ou nível de consciência deprimidod: acorda espontaneamente	Suspender elranatamabe até resolução da ICANSe
		Monitorar os sintomas neurológicos e considerar consulta a um neurologista e outros especialistas para avaliação e tratamento adicionais
		Considerar medicamentos anticonvulsivantes não sedativos (por exemplo, levetiracetam) para profilaxia de convulsões
Grau 2	Pontuação ICE 3-6c Ou nível de consciência deprimidod: acorda com a voz	Suspender elranatamabe até resolução da ICANSe
		Administrar dexametasonaf 10 mg via intravenosa a cada 6 horas. Continuar o uso de dexametasona até a resolução para Grau 1 ou menos, em seguida, reduzir gradualmente
		Monitorar os sintomas neurológicos e considerar consulta a um neurologista e outros especialistas para avaliação e tratamento adicionais
		Considerar medicamentos anticonvulsivantes não sedativos (por exemplo, levetiracetam) para profilaxia de convulsões
		Monitorar os pacientes diariamente por 48 horas após a próxima dose de elranatamabee. Instruir os pacientes a permanecerem perto de uma unidade de saúde
Grau 3 (Primeira ocorrência)	Pontuação ICE 0-2c Ou nível de consciência deprimidod: acorda apenas com estímulo tátil Ou convulsõesd, que podem ser: Qualquer convulsão clínica, focal ou generalizada, que se resolva rapidamente, ou Convulsões não convulsivas em eletroencefalograma (EEG) que se resolvem com intervenção, Ou pressão intracraniana aumentada: edema focal/local na neuroimagemd	Suspender elranatamabe até resolução da ICANSe
		Administrar dexametasonaf 10 mg via intravenosa a cada 6 horas. Continuar o uso de dexametasona até a resolução para Grau 1 ou menos, em seguida, reduzir gradualmente
		Monitorar os sintomas neurológicos e considerar consulta a um neurologista e outros especialistas para avaliação e tratamento adicionais
		Considerar medicamentos anticonvulsivantes não sedativos (por exemplo, levetiracetam) para profilaxia de convulsões
		Fornecer terapia de apoio, que pode incluir cuidados intensivos
		Monitorar os pacientes diariamente por 48 horas após a próxima dose de elranatamabee. Instruir os pacientes a permanecerem perto de uma unidade de saúde
Grau 4	Pontuação ICE 0c Ou nível de consciência deprimidod, que pode ser: Paciente não acorda ou requer estímulos táteis vigorosos ou repetitivos para acordar, ou Estupor ou coma Ou convulsõesd, que podem ser: Convulsão prolongada potencialmente fatal (>5 minutos), ou Convulsões clínicas ou elétricas repetitivas sem retorno ao valor inicial entre os episódios Ou achados motoresd: Fraqueza motora focal profunda, como hemiparesia ou paraparesia Ou aumento da pressão intracraniana/edema cerebrald, com sinais/sintomas como: Edema cerebral difuso na neuroimagem, ou Postura descerebrada ou decorticada, ou Paralisia do nervo craniano VI, ou Papiledema, ou Tríade de Cushing	Descontinuar elranatamabe permanentemente
		Administrar dexametasonaf 10 mg via intravenosa a cada 6 horas. Continuar o uso de dexametasona até a resolução para Grau 1 ou menos, em seguida, reduzir gradualmente
		Como alternativa, considerar a administração de metilprednisolona 1000 mg por dia via intravenosa por 3 dias
		Monitorar os sintomas neurológicos e considerar consulta a um neurologista e outros especialistas para avaliação e tratamento adicionais
		Considerar medicamentos anticonvulsivantes não sedativos (por exemplo, levetiracetam) para profilaxia de convulsões
		Fornecer terapia de apoio, que pode incluir cuidados intensivos

^a. Com base na classificação de 2019 da American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) referente à ICANS.
^b. O manejo é determinado pelo evento mais grave, não atribuível a qualquer outra causa.
^c. Se for possível acordar o paciente e for capaz de realizar a Avaliação de Encefalopatia Associada a Células Imunes Efetoras (EEI), avaliar: Orientação (orientado para ano, mês, cidade, hospital = 4 pontos); Nomear (nomear 3 objetos, por exemplo, apontar para um relógio, caneta, botão = 3 pontos); Seguir comandos (por exemplo, “mostreme 2 dedos” ou “feche os olhos e estique a língua” = 1 ponto); Escrever (capacidade de escrever uma frase padrão = 1 ponto); e Atenção (contagem regressiva desde 100 de dez em dez = 1 ponto). Se for impossível acordar o paciente e for incapaz de realizar a Avaliação EEI (ICANS Grau 4) = 0 pontos.
^d. Não atribuível a qualquer outra causa.
^e. Consulte a Tabela 4 para recomendações sobre como reiniciar elranatamabe após atrasos na dose.
^f. Todas as referências à administração de dexametasona se referem a dexametasona ou medicamentos equivalentes.

Tabela 7. Modificações de dose recomendadas para outras reações adversas

Reações adversas	Gravidade	Ações
Reações adversas hematológicas	Contagem absoluta de neutrófilos menor que 0,5 x 109/L	Suspender elranatamabe até que a contagem absoluta de neutrófilos seja 0,5 x 109/L ou mais altab
	Neutropenia febril	Suspender elranatamabe até que a contagem absoluta de neutrófilos seja 1 x 109/L ou mais alta e a febre se resolvab
	Hemoglobina menor que 8 g/dL	Suspender elranatamabe até que a hemoglobina seja 8 g/dL ou mais altab
	Contagem de plaquetas menor que 25.000/mcL Contagem de plaquetas entre 25.000/mcL e 50.000/mcL com sangramento	Suspender elranatamabe até que a contagem de plaquetas seja 25.000/mcL ou mais alta, sem evidência de sangramentob
Outras reações adversas não hematológicasa	Grau 3 ou 4	Suspender elranatamabe até recuperação para Grau 1 ou menor ou o valor da avaliação inicialb Descontinuar permanentemente se a recuperação não ocorrer

^a. Com base nos Critérios de terminologia comum para eventos adversos do National Cancer Institute (NCICTCAE), versão 5.0.
^b. Consulte a Tabela 4 para recomendações sobre como reiniciar elranatamabe após atrasos na dose.

Populações especiais

Idosos (65 anos de idade ou mais)

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Elranatamabe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é exigido para insuficiência hepática leve. Os efeitos da insuficiência hepática moderada a grave na farmacocinética de elranatamabe não foram estudados.

População pediátrica

Não há uso relevante de elranatamabe na população pediátrica (abaixo de 18 anos de idade) para o tratamento de mieloma.

Método de administração

Elranatamabe destina-se apenas para injeção subcutânea.

Para instruções sobre o manuseio do medicamento antes da administração, vide item abaixo.

Precauções especiais para descarte e manuseio

Elranatamabe destina-se ao uso subcutâneo apenas por um profissional de saúde. Elranatamabe deve ser administrado por um profissional de saúde com pessoal médico adequado e equipamento médico adequado para manejar reações graves, incluindo CRS e toxicidade neurológica, incluindo ICANS.

O frasco-ampola de elranatamabe 76 mg/1,9 mL (40 mg/mL) e o frasco-ampola de 44 mg/1,1 mL (40 mg/mL) são fornecidos como solução pronta para uso, que não precisa de diluição antes da administração.

Elranatamabe é uma solução líquida transparente a ligeiramente opalescente, incolor a acastanhada pálida. Elranatamabe deve ser inspecionado visualmente para detectar matéria particulada e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. A solução não deverá ser administrada se estiver descolorida ou contiver material particulado.

Técnica asséptica deve ser usada para preparar e administrar elranatamabe.

Instruções de preparação

Os frascos-ampola de elranatamabe são de dose única e não contêm conservantes.

Elranatamabe deve ser preparado seguindo as instruções abaixo (consulte a Tabela 8), dependendo da dose exigida. É sugerido usar um frasco-ampola de dose única de 44 mg/1,1 mL (40 mg/mL) para a dose 1 de aumento gradual ou a dose 2 de aumento gradual.

Tabela 8. Instruções de preparação para elranatamabe

Dose exigida	Volume da dose
76 mg (dose de tratamento completo)	1,9 mL
32 mg (dose 2 de aumento gradual)	0,8 mL
12 mg (dose 1 de aumento gradual)	0,3 mL

Uma vez perfurado, o frasco-ampola e a seringa de administração devem ser usados imediatamente. Se a seringa de administração preparada não for usada imediatamente, armazene a seringa entre 2 e 30°C no máximo por 24 horas. elranatamabe está disponível como um frasco-ampola de dose única. Qualquer solução remanescente no frasco-ampola deve ser descartada após a retirada única.

Instruções de administração

Elranatamabe deve ser administrado por um profissional de saúde.

A dose exigida de elranatamabe deve ser injetada no tecido subcutâneo do abdômen (local de injeção preferencial). Como alternativa, elranatamabe pode ser injetado no tecido subcutâneo em outros locais (por exemplo, coxa).

Compatibilidade

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros.

Descarte

O frasco-ampola e qualquer conteúdo remanescente após a retirada de uma dose única devem ser descartados. Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser descartados de acordo com as exigências locais.

Síndrome de liberação de citocinas (CRS)

A CRS, incluindo reações potencialmente fatais ou fatais, pode ocorrer em pacientes tratados com elranatamabe.

Os sinais e sintomas clínicos da CRS podem incluir, mas não estão limitados à, febre, hipóxia, calafrios, hipotensão, taquicardia, cefaleia e elevação das enzimas hepáticas.

A terapia deve ser iniciada de acordo com o esquema de administração de aumento gradual de elranatamabe para reduzir o risco de CRS, e os pacientes devem ser monitorados após a administração de elranatamabe de acordo com isso. Medicamentos pré-tratamento devem ser administrados antes das três primeiras doses de elranatamabe no esquema de administração para reduzir o risco de CRS.

Os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico caso ocorram sinais ou sintomas de CRS.

Manejo da síndrome de liberação de citocinas

A CRS deve ser identificada com base na apresentação clínica. Os pacientes devem ser avaliados e tratados para outras causas de febre, hipóxia e hipotensão.

Ao primeiro sinal de CRS, elranatamabe deve ser suspenso e os pacientes devem ser imediatamente avaliados para hospitalização. A CRS deve ser manejada de acordo com as recomendações da Tabela 3 e um manejo adicional deve ser considerado de acordo com as diretrizes institucionais locais.

A terapia de suporte para CRS (incluindo, mas não limitado a, agentes antipiréticos, apoio com fluido intravenoso, vasopressores, inibidores de IL-6 ou receptor de IL-6, oxigênio suplementar etc.) deve ser administrada conforme apropriado. Testes laboratoriais para monitorar a coagulação intravascular disseminada (CIVD), parâmetros hematológicos, bem como função pulmonar, cardíaca, renal e hepática, devem ser considerados.

Toxicidades neurológicas, incluindo ICANS

Toxicidades neurológicas sérias ou potencialmente fatais, incluindo ICANS, podem ocorrer após o tratamento com elranatamabe.

Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de toxicidades neurológicas durante o tratamento com elranatamabe.

Os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico caso ocorram sinais ou sintomas de toxicidade neurológica.

Devido ao potencial para ICANS, os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas durante o esquema de administração de aumento gradual de elranatamabe e por 48 horas após concluir cada uma das 2 doses de aumento gradual dentro do esquema de administração de elranatamabe, e no caso de novo início de quaisquer sintomas neurológicos.

Manejo de toxicidades neurológicas, incluindo ICANS

Ao primeiro sinal de toxicidade neurológica, incluindo ICANS, elranatamabe deve ser suspenso e a avaliação neurológica considerada. Outras causas de sintomas neurológicos devem ser descartadas. Os pacientes devem ser imediatamente avaliados e tratados com base na gravidade. Deve ser fornecida terapia de apoio, que pode incluir cuidados intensivos, para toxicidades neurológicas graves ou potencialmente fatais. O manejo geral para a toxicidade neurológica (por exemplo, ICANS) está resumido na Tabela 4. Os pacientes que apresentarem ICANS Grau 2 ou mais alto com a dose prévia de elranatamabe devem ser instruídos a permanecer nas proximidades de uma unidade de saúde e ser monitorados quanto a sinais e sintomas diariamente por 48 horas após a próxima dose.

Infecções

Infecções graves, potencialmente fatais ou fatais foram relatadas em pacientes tratados com elranatamabe.

O tratamento com elranatamabe não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de infecção antes e durante o tratamento com elranatamabe e tratados adequadamente. Elranatamabe deve ser suspenso com base na gravidade, conforme indicado na Tabela 5. Antimicrobianos e antivirais profiláticos devem ser administrados de acordo com as diretrizes institucionais locais. O tratamento com imunoglobulina subcutânea ou intravenosa (IVIG) deve ser considerado, conforme apropriado.

Neutropenia

Neutropenia e neutropenia febril foram relatadas em pacientes tratados com elranatamabe.

As contagens completas de células sanguíneas devem ser monitoradas na avaliação inicial e periodicamente durante o tratamento. A terapia de apoio deve ser fornecida de acordo com as diretrizes da instituição local. Os pacientes com neutropenia devem ser monitorados quanto a sinais de infecção.

O tratamento com elranatamabe deve ser suspenso conforme indicado na Tabela 5.

Hipogamaglobulinemia

Hipogamaglobulinemia foi relatada em pacientes tratados com elranatamabe.

Os níveis de imunoglobulina devem ser monitorados durante o tratamento com elranatamabe. A terapia subcutânea ou intravenosa ou imunoglobulina (IVIG) deve ser considerada se os níveis de IgG caírem abaixo de 400 mg/dL e os pacientes devem ser tratados de acordo com as diretrizes institucionais locais, incluindo precauções contra infecções e profilaxia antimicrobiana.

Uso concomitante de vacinas virais vivas

A segurança da imunização com vacinas virais vivas durante ou após o tratamento com elranatamabe não foi estudada. A vacinação com vacinas virais vivas não é recomendada dentro de 4 semanas antes da primeira dose de elranatamabe e durante o tratamento com elranatamabe.

Fertilidade, gravidez e lactação

Mulheres com capacidade de engravidar/Contracepção em homens e mulheres

Mulheres com capacidade de engravidar devem usar contracepção efetiva durante o tratamento com elranatamabe e por 5 meses após a última dose.

Gravidez

Não há dados em humanos ou animais para avaliar o risco do uso de elranatamabe durante a gravidez. Sabe-se que a imunoglobulina humana (IgG) atravessa a placenta após o primeiro trimestre da gravidez. Com base no mecanismo de ação, elranatamabe pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas e, portanto, elranatamabe não é recomendado para uso durante a gravidez.

Elranatamabe está associado à hipogamaglobulinemia e, portanto, a avaliação dos níveis de imunoglobulina em recém-nascidos de mães tratadas com elranatamabe deve ser considerada.

O estado de gravidez de mulheres com capacidade de engravidar deve ser verificado antes de iniciar o tratamento com elranatamabe.

Elranatamabe é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se elranatamabe é excretado no leite humano ou animal, afeta os lactentes amamentados ou afeta a produção de leite. As IgGs humanas são conhecidas por serem excretadas no leite materno. Não pode ser excluído um risco para a criança amamentada e, portanto, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com elranatamabe e por 5 meses após a última dose.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Fertilidade

Não há dados sobre o efeito de elranatamabe na fertilidade humana. Os efeitos de elranatamabe na fertilidade masculina e feminina não foram avaliados em estudos com animais.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Elranatamabe pode ter grande influência na habilidade de dirigir e operar máquinas.

Devido ao potencial para ICANS, os pacientes que recebem elranatamabe estão em risco de nível de consciência deprimido. Os pacientes devem ser instruídos a abster-se de dirigir ou operar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas durante e por 48 horas após concluir cada uma das 2 doses de aumento gradual dentro do esquema de administração de elranatamabe, e no caso de novo início de toxicidade neurológica até a resolução de qualquer sintoma neurológico.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de elranatamabe foi avaliada no MagnetisMM-3 (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas), que incluiu 183 pacientes adultos com mieloma múltiplo que receberam o esquema de administração recomendado de elranatamabe. A duração mediana do tratamento com elranatamabe foi 4,1 (faixa de variação: 0,03 a 14,9) meses.

As reações adversas mais frequentes de qualquer grau nos pacientes foram: CRS (57,9%), anemia (53,6%), neutropenia (44,3%), fadiga (42,6%), diarreia (35,5%), trombocitopenia (35,0%), linfopenia (29,5%), diminuição do apetite (26,2%), erupção cutânea (25,7%), artralgia (21,9%), náusea (21,3%), hipocalemia (21,3%), pirexia (21,3%), reação no local da injeção (21,3%) e pele seca (20,8%).

Reações adversas sérias foram relatadas em 57,9% dos pacientes que receberam elranatamabe, incluindo pneumonia (25,1%), sepse (13,1%), CRS (12,6%), anemia (5,5%), infecção das vias aéreas superiores (4,4%), infecção do trato urinário (3,3%), dispneia (2,2%) e neutropenia febril (2,2%).

Lista tabulada de reações adversas

Tabela 9. Reaçoes Adversas ao Medicamento (RAMs) por classe de sistema de órgãos e pela categoria de frequência do Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listadas em ordem decrescente de seriedade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e Classe de Sistema de Órgãos (SOC)

RAMs em pacientes adultos com mieloma múltiplo (N=183) que receberam o esquema de administração recomendado de elranatamabe.

Classe de sistema de órgãos	Muito comum ≥1/10	Comum ≥1/100 a <1/10
Infecções e infestações	Pneumoniaa
	Sepseb
	Infecção das vias respiratórias superioresc
	Infecção do trato urináriod
Distúrbio do sistema sanguíneo e linfático	Neutropeniae	Neutropenia febril
	Anemiaf
	Trombocitopeniag
	Linfopeniah
	Leucopeniai
Distúrbios do sistema imune	Síndrome de liberação de citocinas
	Hipogamaglobulinemiaj
Distúrbios do metabolismo e da nutrição	Diminuição do apetite	Hipofosfatemia
	Hipocalemia
Distúrbios do sistema nervoso	Neuropatia periféricak	Síndrome de neurotoxicidade associada a células imunes efetoras
	Cefaleia
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Dispneial
Distúrbios gastrointestinais	Diarreia
	Náusea
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Erupção cutâneam
	Pele secan
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos	Artralgiao
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Reação no local da injeçãop
	Pirexia
	Fadigaq
Investigações	Transaminases aumentadasr

Os eventos adversos são codificados usando MedDRA versão 25.0.
^a. Pneumonia inclui pneumonia, pneumonia por COVID-19, aspergilose broncopulmonar, infecção das vias aéreas inferiores, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, pneumonia adenoviral, pneumonia bacteriana, pneumonia citomegaloviral, pneumonia fúngica, pneumonia por influenza, pneumonia pseudomonal, pneumonia viral.
^b. Sepse inclui sepse, bacteremia, bacteremia relacionada ao dispositivo, sepse relacionada ao dispositivo, bacteremia por escherichia, sepse por escherichia, sepse por klebsiella, sepse por pseudomonas, choque séptico, bacteremia estafilocócica, sepse estafilocócica, sepse estreptocócica, urossepse.
^c. Infecção das vias aéreas superiores inclui infecção das vias aéreas superiores, sinusite, sinusite aguda, faringite, rinite, infecção por rinovírus, infecção viral das vias aéreas superiores, bronquite viral, sinusite crônica, nasofaringite, sinusite bacteriana, bronquite, infecção viral das vias aéreas.
^d. Infecção do trato urinário inclui infecção do trato urinário, cistite, infecção bacteriana do trato urinário, infecção do trato urinário por escherichia, infecção enterocócica do trato urinário.
^e. Neutropenia inclui neutropenia, diminuição da contagem de neutrófilos, diminuição da porcentagem de neutrófilos, neutropenia cíclica, agranulocitose, granulocitopenia, diminuição da contagem de granulócitos.
f. Anemia inclui anemia, diminuição de hemoglobina, diminuição da contagem de eritrócitos, diminuição de hematócritos, anemia normocrômica, anemia normocítica, anemia normocítica normocrômica, aplasia de eritrócitos puros.
^g. Trombocitopenia inclui trombocitopenia, diminuição da contagem de plaquetas.
^h. Linfopenia inclui linfopenia, diminuição da contagem de linfócitos, diminuição da porcentagem de linfócitos, diminuição de linfócitos CD4, diminuição da porcentagem de linfócitos CD4, diminuição de linfócitos CD8, diminuição da porcentagem de linfócitos CD8.
ⁱ. Leucopenia inclui leucopenia, diminuição da contagem de leucócitos.
^j. Hipogamaglobulinemia inclui participantes com eventos adversos de diminuição de imunoglobulina G sérica, hipogamaglobulinemia e diminuição de imunoglobulinas.
^k. Neuropatia periférica inclui neuropatia sensitiva periférica, parestesia, neuropatia sensitivomotora periférica, disestesia, neuropatia periférica, neuropatia motora periférica, síndrome de guillainbarré, hipoestesia, neuralgia, polineuropatia.
^l. Dispneia inclui dispneia, dispneia por esforço, desconforto respiratório.
^m. Erupção cutânea inclui dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizada, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pustular, exantema intertriginoso e flexural simétrico relacionado ao medicamento.
ⁿ. Pele seca inclui pele seca, esfoliação da pele.
^o. Artralgia inclui artralgia, dor em extremidade.
^p. Reação no local da injeção inclui reação no local da injeção, eritema no local da injeção, prurido no local da injeção, erupção cutânea no local da injeção, endurecimento no local da injeção, dor no local da injeção, urticária no local da injeção, secura no local da injeção, hemorragia no local da injeção, inflamação no local da injeção.
^q. Fadiga inclui fadiga, astenia, mal-estar.
^r. Aumento de transaminases inclui aumento de alanina-aminotransferase e aumento de aspartato aminotransferase.

Descrição das reações adversas selecionadas

Síndrome de liberação de citocinas (CRS)

A CRS ocorreu em 57,9% dos pacientes que receberam elranatamabe no esquema de administração recomendado, com CRS Grau 1 em 43,7% dos pacientes, CRS Grau 2 em 13,7% dos pacientes e CRS Grau 3 em 0,5% dos pacientes. A maioria dos pacientes apresentou CRS após a primeira dose de aumento gradual (43,2%) ou a segunda dose de aumento gradual (19,1%), com 7,1% dos pacientes apresentando CRS após a primeira dose de tratamento completo e 1,6% dos pacientes após uma dose subsequente. A CRS recorrente ocorreu em 13,1% dos pacientes. O tempo mediano até o início da CRS foi 2 (faixa de variação: 1 a 9) dias após a dose mais recente, com uma duração mediana de 2 (faixa de variação: 1 a 19) dias.

Entre os pacientes que desenvolveram CRS, os sintomas associados incluíram febre (99,0%), hipóxia (11,4%) e hipotensão (21,0%). Entre os pacientes que receberam elranatamabe no esquema de dose recomendada, 19,1% receberam tocilizumabe (ou siltuximabe) e 8,7% receberam corticosteroides para tratamento de CRS.

Síndrome de neurotoxicidade associada a células imunes efetoras (ICANS)

ICANS ocorreu em 3,3% dos pacientes após o tratamento com elranatamabe no esquema de administração recomendado. A maioria dos pacientes apresentou ICANS após a primeira dose de aumento gradual (2,7%), 1 (0,5%) paciente apresentou ICANS após a segunda dose de aumento gradual e 1 (0,5%) paciente apresentou ICANS após uma dose subsequente. A ICANS recorrente ocorreu em 1,1% dos pacientes. O tempo mediano até o início foi 3 (faixa de variação: 1 a 4) dias após a dose mais recente, com uma duração mediana de 2 (faixa de variação: 1 a 18) dias.

O início da ICANS pode ser concomitante com a CRS, após a resolução da CRS ou na ausência de CRS. Os sintomas de ICANS incluíram um nível deprimido de consciência e alterações Grau 1 ou Grau 2 na pontuação de Encefalopatia Associada a Células Imunes Efetoras (ICE). Entre os pacientes que receberam elranatamabe no esquema de dose recomendada, 2,2% receberam corticosteroides, 1,1% receberam tocilizumabe (ou siltuximabe) e 0,5% receberam anakinra para tratamento de ICANS.

Imunogenicidade

Durante o tratamento nos dados de segurança agrupados (até 24 meses), 20 dos 240 participantes avaliáveis para imunogenicidade (8,3%) tratados com elranatamabe na dose recomendada desenvolveram anticorpos antielranatamabe. Não foi identificado qualquer efeito clinicamente significativo de anticorpos antidroga (ADA) na farmacocinética, segurança ou efetividade de elranatamabe.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo ao Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Nenhum participante relatou superdose de elranatamabe no programa de estudo clínico e a dose máxima tolerada não foi determinada. Em estudos clínicos, foram administradas doses de até 76 mg uma vez por semana.

Tratamento

Em caso de superdose, o paciente deve ser monitorado quanto a quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e o tratamento de apoio adequado deve ser instituído imediatamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhum estudo de interação foi realizado com elranatamabe.

A liberação inicial de citocinas associada ao início de elranatamabe pode suprimir as enzimas do citocromo P450 (CYP). É esperado que o risco mais alto de interação ocorra durante o esquema de administração de aumento gradual para elranatamabe e até 7 dias após a CRS. Durante esse período, a toxicidade ou as concentrações do medicamento (por exemplo, ciclosporina) devem ser monitoradas em pacientes que estão recebendo concomitantemente substratos sensíveis de CYP com um índice terapêutico restrito. A dose do medicamento concomitante deve ser ajustada conforme necessário.

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínica

Mieloma múltiplo recidivante ou refratário

A eficácia da monoterapia com elranatamabe foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário em um estudo aberto, não randomizado, multicêntrico, Fase 2 (MagnetisMM-3). O estudo incluiu pacientes refratários a pelo menos um inibidor de proteossoma (IP), um agente imunomodulador (IMiD) e um anticorpo monoclonal anti-CD38. MagnetisMM-3 incluiu 123 pacientes virgens de terapia prévia direcionada ao BCMA (Coorte A central) e 64 pacientes com anticorpo droga conjugado (ADC) prévio direcionado a BCMA ou terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T) (Coorte B de apoio). Os pacientes apresentavam doença mensurável pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) na inclusão. O estudo incluiu pacientes com pontuação ECOG ≤2, medula óssea adequada na avaliação inicial (contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 x 10⁹ /L, contagem de plaquetas ≥25 x 10⁹ /L, nível de hemoglobina ≥8 g/dL), função renal (CrCL ≥30 mL/min) e hepática (AST e ALT ≤2,5 x LSN, bilirrubina total ≤2 x LSN) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥40%. Pacientes com transplante de células-tronco dentro de 12 semanas antes da inclusão e infecções ativas foram excluídos do estudo.

Os pacientes elegíveis receberam administração subcutânea de elranatamabe em doses de aumento gradual de 12 mg no Dia 1 e 32 mg no Dia 4 de tratamento, seguidas pela primeira dose de tratamento completo de elranatamabe (76 mg) no Dia 8 de tratamento. A partir de então, os pacientes receberam 76 mg uma vez por semana. Após 24 semanas, em pacientes que alcançaram uma categoria de resposta IMWG de PR ou melhor, com respostas persistindo por pelo menos 2 meses, o intervalo da dose foi alterado de semanal para a cada 2 semanas.

Entre os 123 pacientes tratados na Coorte A central, a idade mediana foi 68 (faixa de variação: 36 a 89) anos, com 20% dos pacientes ≥75 anos de idade. 44,7% eram do sexo feminino; 58,5% eram brancos, 13,0% asiáticos, 8,9% hispânicos/latinos e 7,3% negros. O estágio da doença (R-ISS) na entrada no estudo foi 22,8% no Estágio I, 55,3% no Estágio II e 15,4% no Estágio III. O tempo mediano desde o diagnóstico inicial de mieloma múltiplo até a inclusão foi 72,9 (faixa de variação: 16 a 228) meses. Os pacientes receberam uma mediana de 5 linhas de terapia prévias (faixa de variação: 2 a 22); com 96,0% que haviam recebido ≥3 linhas de terapia prévias. 96,7% eram triplo-refratários e 95,9% refratários à última linha de terapia. 68,3% receberam transplante autólogo de células-tronco e 5,7% receberam transplante alogênico de células-tronco prévio. Citogenética de alto risco (t(4;14), t(14;16) ou del(17p)) estava presente em 25,2% dos pacientes. 31,7% dos pacientes apresentavam doença extramedular (presença de qualquer plasmocitoma (extramedular e/ou paramedular)) com um componente de tecido mole) na avaliação inicial, de acordo com a Revisão Central Cega Independente (BICR).

Os resultados de eficácia foram baseados na taxa de resposta e na duração da resposta (DDR), conforme avaliados pela BICR com base nos critérios do IMWG. Os resultados de eficácia da Coorte A central são mostrados na Tabela 1. O acompanhamento mediano (faixa de variação) para respondedores foi 10,9 (3,6 - 20,1) meses.

Tabela 1. Resultados de eficácia para MagnetisMM-3 na Coorte A central

	Pacientes virgens de terapia direcionada para BCMA (Coorte A central)
	Todos os tratados (N=123)
Taxa de resposta objetiva (TRO: RCe+RC+RPMB+RP), n (%) (IC de 95%)	75 (61,0%) (51,8, 69,6)
Resposta completa estrita (RCe)	16 (13,0%)
Resposta Completa (RC)	18 (14,6%)
Resposta parcial muito boa (RCMB)	34 (27,6%)
Resposta Parcial (RP)	7 (5,7%)
Taxa de resposta completa (RCe+RC), n (%) (IC de 95%)	34 (27,6%) (20,0, 36,4)
Tempo até a primeira resposta (meses)
Número de respondedores	75
Mediana	1,22
Faixa de variação	(0,9, 7,4)
Duração da resposta (DDR) (meses)
Número de respondedores	75
Mediana (IC de 95%)	NA (12,0, NE)
Taxa em 6 meses (IC de 95%)	90,0 (80,2, 95,1)
Taxa em 9 meses (IC de 95%)	84,4 (72,7, 91,4)
Taxa de negatividade de DRMa em pacientes que alcançam RC ou RCe e são avaliáveis para DRM [N=22]
n (%)	20 (90,9%)
IC de 95% (%)	(70,8, 98,9)

Abreviações: IC = Intervalo de confiança; NA = Não alcançado; NE = Não estimável; DRM = Doença residual mínima.
a. Pelo limiar 10^-5 , ensaio Next Generation Sequencing clonoSEQ (Adaptive Biotechnologies).

Entre os 64 pacientes tratados na Coorte B de apoio (pacientes expostos a BCMA: ADC direcionada a BCMA e/ou terapia com células CAR-T), a idade mediana foi 67 (faixa de variação: 41 a 84) anos, com 18,8% dos pacientes ≥75 anos de idade. 53,1% eram do sexo feminino; 68,8% eram brancos, 10,9% eram hispânicos/latinos, 3,1% eram negros e 1,6% eram asiáticos. O estágio da doença (R-ISS) na entrada no estudo foi 17,2% no Estágio I, 56,3% no Estágio II e 23,4% no Estágio III. O tempo mediano desde o diagnóstico inicial de mieloma múltiplo até a inclusão foi 102,6 (faixa de variação: 23 a 219) meses. Os pacientes receberam uma mediana de 7,5 linhas de terapia prévias (faixa de variação: 3 a 19); 96,9% eram triplo-refratários e 51,6% eram penta-refratários (refratários a pelo menos 2 PIs, 2 IMiDs e 1 anticorpo anti-CD38); 87,5% eram refratários à última linha de terapia. 71,9% e 32,8% receberam terapia prévia com ADC e CAR-T, respectivamente. 82,8% receberam transplante autólogo de células-tronco e 3,1% receberam transplante alogênico de células-tronco prévio. Citogenética de alto risco (t(4;14), t(14;16) ou del(17p)) estava presente em 20,3% dos pacientes. 57,8% dos pacientes apresentavam doença extramedular na avaliação inicial, por BICR.

Os resultados de eficácia na Coorte B de apoio incluem TRO confirmada por BICR de 34,4% (IC de 95%: 22,9, 47,3); 7,8% dos pacientes alcançaram RC ou melhor e 32,8% alcançaram RPMB ou melhor. A TTR mediana foi 1,92 (faixa de variação: 0,92; 6,74) meses. Após um acompanhamento mediano (faixa de variação) de 10,2 (6,4, 12,3) meses nos respondedores, a DDR mediana não foi alcançada e a taxa de DDR de Kaplan Meier foi 85,1% (IC de 95%: 60,5, 95,0) em 6 meses e 85,1% (IC de 95%: 60,5, 95,0) em 9 meses.

 

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Elranatamabe é um anticorpo biespecífico de envolvimento de células T direcionado ao antígeno de maturação de células B (BCMA) que se liga ao BCMA em células plasmáticas, plasmablastos e células de mieloma múltiplo e CD3-epsilon em células T, levando à citólise seletiva das células que expressam BCMA. A atividade anticancerígena de elranatamabe envolve o direcionamento terapêutico seletivo e a ativação de células T redirecionadas contra células plasmáticas malignas que expressam BCMA. Elranatamabe ativa células T, causando a liberação de citocinas pró-inflamatórias, resultando em lise de células do mieloma múltiplo.

Efeitos farmacodinâmicos

Relação de resposta à exposição

As concentrações séricas de citocinas (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α e IFN-γ) foram medidas antes e depois da administração da dose 1 de aumento gradual, dose 2 de aumento gradual e as primeiras três doses de tratamento completo de elranatamabe. O tempo da concentração máxima de citocinas geralmente ocorreu durante a administração de aumento gradual e as concentrações continuam a diminuir ao longo do primeiro mês de tratamento.

Propriedades Farmacocinéticas

A C_máx e a ASC_tau de elranatamabe após a primeira dose subcutânea aumentaram de modo proporcional à dose ao longo da faixa de variação de doses avaliada, via administração SC (~ 6 a 76 mg). A razão média de acúmulo após 24 semanas de administração semanal, em relação à primeira dose subcutânea de elranatamabe 76 mg para C_máx e ASC_tau foi 4,8 vezes e 8,0 vezes, respectivamente. A C_máx, C_vale e ASC_tau de elranatamabe são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Parâmetros farmacocinéticos de elranatamabe no fim da administração semanal (Semana 24) a 76 mg

Parâmetro farmacocinético	Média geométrica (CV%)
Cmáx (mcg/mL)	25,8 (67%)
Cvale (mcg/mL)	23,9 (72%)
ASCtau (mcg*dia/mL)	173 (69%)

Absorção

A biodisponibilidade média de elranatamabe foi 56,2% quando administrado via subcutânea. O T_máx mediano após a administração SC de elranatamabe entre todos os níveis de dose variou de 3 a 7 dias para as concentrações séricas total e livre.

Distribuição

O volume central médio (coeficiente de variação [CV]%) de distribuição de elrantamabe foi 4,78 L (69%).

Eliminação

A média geométrica (CV%) da depuração aparente de elranatamabe foi de 0,44 L/dia (69%). É esperado que os pacientes que descontinuarem elranatamabe após a Semana 24 tenham uma redução de 50% da C_máx em um tempo mediano (5º ao 95º percentil) de 25 (9,6 a 70) dias após o T_máx e uma redução de 97% da C_máx em um tempo mediano de 130 (43 a 275) dias após o T_máx.

Populações especiais

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de elranatamabe para idade (36 a 89 anos), sexo (167 homens, 154 mulheres), raça (193 brancos, 49 asiáticos, 29 negros) e peso corporal (37 a 160 kg).

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos formais de elranatamabe em pacientes com insuficiência renal. Os resultados das análises farmacocinéticas populacionais indicam que a insuficiência renal leve (60 mL/min/1,73 m² ≤ taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <90 mL/min/1,73 m²) ou insuficiência renal moderada (30 mL/min/1,73 m² ≤TFGe <60 mL/min/1,73 m²) não influenciaram significativamente a farmacocinética de elranatamabe. Dados limitados estão disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (TFGe menor que 30 mL/min/1,73 m²).

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos formais de elranatamabe em pacientes com insuficiência hepática. Os resultados das análises farmacocinéticas populacionais indicam que a insuficiência hepática leve (bilirrubina total >1 a 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) e qualquer aspartato aminotransferase (AST) ou bilirrubina total ≤LSN e AST >LSN) não influenciaram significativamente a farmacocinética de elranatamabe. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a 3,0 × LSN e qualquer AST) ou grave (bilirrubina total >3,0 × LSN e qualquer AST).

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados estudos em animais para avaliar o potencial carcinogênico e genotóxico de elranatamabe.

Toxicologia reprodutiva e fertilidade

Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos de elranatamabe na fertilidade, reprodução e desenvolvimento fetal. Em um estudo de toxicidade de dose repetida de 13 semanas em macacos-cinomolgos sexualmente maduros, não houve efeitos adversos nos órgãos reprodutores masculinos e femininos após doses subcutâneas de até 6 mg/kg/semana (aproximadamente 6,5 vezes a dose humana máxima recomendada, com base na exposição ASC) via subcutânea.