Resultados de Eficácia
A maioria dos estudos utilizou doses fracionadas de Minoxidil de 2,5 a 60 mg (Ryan et al, 1975; Makker, 1975; Nawar et al, 1977; Mitchell & Pettinger, 1978; Campese et al, 1979; Devine et al, 1977). Doses iniciais de 2,5 a 5,0 mg, dobradas a cada 6 horas até 20 mg e acompanhadas de ajuste após a diminuição da pressão arterial foram usadas de forma eficaz (O'Malley & McNay, 1975; Dargie & Dollery, 1977). O Minoxidil produziu resposta favorável em cerca de 80% dos pacientes portadores de hipertensão resistente aos tratamentos inciais convencionais (Linas & Nies, 1981).
Referências Bibliográficas:
Ryan JR, Jain AK, McMahon FG. Minoxidil treatment of severe hypertension. Curr Ther Res Clin Exp. 1975 Jan;17(1):55-66.
Makker SP. Minoxidil in refractory hypertension. J Pediatr. 1975 Apr;86(4):621-3.
Nawar T, Nolin L, Plante GE, Caron C, Montambault P. Long-term treatment of severe hypertension with minoxidil. Can Med Assoc J. 1977 Nov 19;117(10):1178-82.
Mitchell HC, Pettinger WA. Long-term treatment of refractory hypertensive patients with minoxidil. JAMA. 1978 May 19;239(20):2131-8.
Campese VM, Stein D, DeQuattro V. Treatment of severe hypertension with minoxidil: advantages and limitations. J Clin Pharmacol. 1979 Apr;19(4):231-41.
Devine BL, Fife R, Trust PM. Minoxidil for severe hypertension after failure of other hypotensive drugs. Br Med J. 1977 Sep 10;2(6088):667-9.
O'Malley K, McNay JL. A method for achieving blood pressure control expeditiously with oral minoxidil. Clin Pharmacol Ther. 1975 Jul;18(1):39-44.
Dargie HJ, Dollery CT, Daniel J. Minoxidil in resistant hypertension. Lancet. 1977 Sep 10;2(8037):515-8.
Linas SL, Nies AS. Minoxidil. Ann Intern Med. 1981 Jan;94(1):61-5.
A M Joekes, F D Thompson and P F B O´Regan.Clinical use of minoxidil. J r Soc Med.1982. Apr;74(4):278,279-282.
Características Farmacológicas
O Minoxidil de uso oral atua de forma efetiva diretamente no vaso dilatador periférico que reduz os níveis elevados de pressão arterial sistólica e diastólica, diminuindo a resistência vascular periférica. A redução da resistência arteriolar periférica associada à queda do gatilho de pressão simpático sanguíneo, vagal inibitória e mecanismos renais homeostáticos, incluindo um aumento da secreção da renina, que leva a um aumento do ritmo cardíaco e de eliminação e retenção de sal e água. Esses efeitos adversos podem ser minimizados por administração conconcomitante de um diurético e um agente bloqueador beta-adrenérgico ou outro supressor do sistema nervoso simpático.
Farmacodinâmica
Efeito terapêutico e mecanismo de ação
Minoxidil reduz a pressão sistólica elevada e pressão arterial diastólica por diminuição da resistência vascular periférica através de vasodilatação. A musculatura lisa dos vasos de resistência deve ser considerada como o local de ação para o efeito relaxante do Minoxidil. O metabólito ativo do Minoxidil ativa o canal de ATP-modulado por potássio (K+ ATP) causando hiperpolarização efluxo de íons de K++, e relaxamento da musculatura lisa.
Efeitos secundários
Reflexos simpáticos mediados por barorreceptores aumentam secundariamente a frequência cardíaca e a contratilidade do miocárdio, aumentando o débito cardíaco. Além disso, a atividade da renina plasmática é aumentada através da estimulação do sistema nervoso simpático, o que resulta em um aumento da concentração de angiotensina II com subsequente aumento na secreção de aldosterona. Deste modo, a excreção renal de sódio é reduzida e o volume extracelular aumentado. Ocasionalmente, a pressão da artéria pulmonar pode aumentar após a administração de Minoxidil isolado, mas diminui com a terapia concomitante recomendada (beta-bloqueador mais diurético).
Farmacocinética
Absorção
Após administração oral em seres humanos, pelo menos 90% de Minoxidil é absorvido no trato gastrintestinal. O Minoxidil é detectado no prazo de 30 minutos no plasma. Os níveis máximos no plasma são alcançados 60 minutos após a administração.
Ligação às proteínas
Minoxidil não se liga às proteínas plasmáticas.
Passagem em líquido cefalorraquidiano
Minoxidil não atravessa a barreira hemato-encefálica.
Metabolismo
Pelo menos 90% do Minoxidil administrado é metabolizado no fígado. O metabólito principal em seres humanos é o Minoxidil o-glucoronídio. Alguns metabólitos polares são também produzidos. Os metabólitos conhecidos tem um menor efeito anti-hipertensivo quando comparado ao ingrediente ativo em si.
Meia-vida biológica e eliminação
Em seres humanos, as concentrações plasmáticas do Minoxidil diminuem com uma meia-vida média de cerca de 4 horas. No entanto, a duração da ação perdura por vários dias. O Minoxidil e seus metabólitos são dialisáveis. A depuração renal do Minoxidil corresponde à taxa de filtração glomerular. Nenhuma alteração substancial na taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal pode ser detectada sob o uso de Minoxidil.
Biodisponibilidade
Estudos comparativos sobre a biodisponibilidade dos comprimidos e soluções orais (cada um contendo 5 mg de Minoxidil) em pacientes hipertensos mostrou comportamento bioequivalente com relação à área média sob a curva do nível sérico (AUC), das concentrações sanguíneas máximas, do tempo até atingí-los (aproximadamente 40 minutos), e do tipo de efeito (anti-hipertensivo). A administração oral crônica de Minoxidil não acarreta acúmulo nem alteração do comportamento da disponibilidade quando comparados à administração de uma dose única.
Insuficiência hepática
A farmacocinética do Minoxidil não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave. Em um estudo de farmacocinética, pacientes com cirrose comprovada por biópsia e oito indivíduos saudáveis receberam Minoxidil 5 mg. A constante de eliminação do Minoxidil foi significativamente reduzida em aproximadamente 21% em pacientes com cirrose. Apesar de não ser estatisticamente significante, a AUC aumentou aproximadamente 50% em pacientes com cirrose em relação aos controles saudáveis.
Para pacientes com insuficiência hepática, ajuste na dose deve ser considerado, iniciando a terapia com dose reduzida, ajustando-a até a menor dose efetiva para obtenção do efeito terapêutico desejado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Em estudos não clínicos conduzidos em uma variedade de espécies, o Minoxidil induziu vários tipos de lesões cardíacas, incluindo lesões necróticas e hemorrágicas do miocárdio e dos músculos papilares, hipertrofia cardíaca e dilatação. Estas alterações ocorrem apenas no contexto da hipotensão profunda e taquicardia e refletem o estresse hemodinâmico e/ou hipóxico em vez de citotoxicidade direta. Devido à extensa experiência com este medicamento, tornou-se evidente que estas lesões cardíacas não ocorrem em humanos tratados com Minoxidil.
Carcinogenicidade
Em estudos de carcinogenicidade oral em ratos e camundongos, considerados mais relevantes para o Minoxidil administrado por via oral, nenhum potencial carcinogênico foi identificado em ratos, enquanto que os tumores observados em camundongos foram considerados acidentais. Um estudo de carcinogenicidade dérmica em camundongos mostrou um aumento da incidência de tumores hormônio- mediados, que não foram considerados relevantes para os seres humanos.
Mutagenicidade
O Minoxidil não provou ser mutagênico em qualquer um dos vários testes de potencial mutagênico.
Toxicidade na reprodução
Em um estudo de fertilidade de ratos machos e fêmeas, uma redução dosedependente da taxa de concepção foi encontrada. O nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) para este estudo foi de 1 mg/kg por dia em ratos tratados.
Teratogenicidade tem sido demonstrada em ratos com doses superiores a 80mg/kg/dia. A administração oral de Minoxidil tem sido associada com a evidência de aumento da reabsorção fetal em coelhos a doses associadas a toxicidade materna. Teratogenicidade não foi demonstrada em coelhos.
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