Bula do Epclusa

Epclusa é um medicamento que contém as substâncias ativas sofosbuvir e velpatasvir num único comprimido. É indicado para tratar uma infeção viral crônica (prolongada) do fígado pelo vírus da hepatite C em pacientes com idade igual ou superior a 12 anos ou pesando pelo menos 30 kg.

As substâncias ativas presentes neste medicamento atuam em conjunto bloqueando duas proteínas diferentes que o vírus da hepatite C necessita para crescer e reproduzir-se, permitindo que a infecção seja eliminada permanentemente do organismo.

Epclusa é por vezes tomado com outro medicamento, a ribavirina.

É muito importante que também leia a bula dos outros medicamentos que tomará com Epclusa.

Se tiver quaisquer dúvidas sobre os seus medicamentos, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Não tome Epclusa:

• Se tem alergia ao sofosbuvir, velpatasvir ou a qualquer outro componente deste medicamento;
• Se estiver utilizando qualquer um dos seguintes medicamentos:
  • Rifampicina e rifabutina (antibióticos utilizados para tratar infeções, incluindo a tuberculose);
  • Erva de São João (Hypericum perforatum – medicamento à base de plantas utilizado para tratar a depressão);
  • Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína (medicamentos utilizados para tratar a epilepsia e evitar convulsões).

O tratamento com Epclusa em combinação com ribavirina é contraindicado em mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Engula o comprimido inteiro com ou sem alimentos. Não mastigue, esmague ou divida o comprimido porque este tem um sabor muito amargo.

Se estiver tomando um antiácido, tome-o pelo menos 4 horas antes ou pelo menos 4 horas depois de Epclusa.

Se estiver tomando um inibidor da bomba de prótons, tome Epclusa com alimento.

A dose recomendada de Epclusa é de um comprimido de 400 mg/100 mg, uma vez por dia, durante 12 semanas.

Seu médico vai orientar se você precisa usar Epclusa em combinação com outro medicamento, ribavirina. Veja a tabela 1 para o tratamento recomendado e a duração.

Tabela 1: Tratamento recomendado e duração para pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais ou pesando pelo menos 30 kg

População de pacientesa	Tratamento e duração
Pacientes sem cirrose e pacientes com cirrose compensada infectados com VHC genótipos 1, 2, 3, 4, 5, 6	Epclusa durante 12 semanas
Pacientes sem cirrose e pacientes com cirrose compensada, coinfectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em um regime estável de terapia antirretroviral (HIV RNA < 50 cópias/mL), com VHC genótipos 1, 2, 3 e 4
Pacientes com cirrose descompensada infectados com VHC genótipos 1, 2, 3 e 4	Epclusa + ribavirina durante 12 semanas

^a Inclui pacientes com VHC recorrente pós-transplante hepático.

Quando utilizado em associação com a ribavirina, consulte também a bula da ribavirina.

Se vomitar após tomar Epclusa, isto pode afetar a quantidade de Epclusa no seu sangue. Isto pode fazer com que Epclusa não atue tão bem.

• Se vomitar menos de 3 horas após tomar Epclusa, tome outro comprimido.
• Se vomitar mais de 3 horas após tomar Epclusa, não é necessário tomar outro comprimido até a hora prevista para tomar o próximo comprimido.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

É importante que não se esqueça de tomar nenhuma dose deste medicamento.

Caso se esqueça de tomar uma dose, tente lembrar-se quanto tempo decorreu desde que tomou pela última vez Epclusa:

• Se perceber nas 18 horas após a hora a que habitualmente toma Epclusa, deve tomar o comprimido logo que lhe for possível. Depois tome a dose seguinte à hora habitual.
• Se forem 18 horas ou mais após a hora a que habitualmente toma Epclusa, aguarde e tome a dose seguinte à hora habitual. Não tome uma dose dobrada (duas doses muito próximas).

Não pare de tomar Epclusa

• Não pare de tomar este medicamento a menos que o seu médico lhe diga para o fazer. É muito importante que termine o ciclo completo de tratamento para dar ao medicamento toda a possibilidade de tratar a sua infeção pelo vírus da hepatite C.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Se Epclusa foi prescrito para o seu filho, por favor, note que todas as informações nesta bula são dirigidas ao seu filho (neste caso, leia “seu filho” em vez de “você”).

Fale com o seu médico se:

• Tem problemas de fígado que não a hepatite C, por exemplo:
  • Se você estiver esperando por um transplante de fígado;
  • Se você tem ou já teve infecção com o vírus da hepatite B, porque o seu médico pode querer monitorá-lo mais frequentemente.
• Está recebendo tratamento para infeção pelo vírus de imunodeficiência humana (HIV), porque o seu médico pode querer controlá-lo mais frequentemente.

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Epclusa se:

• Toma atualmente, ou tomou nos últimos meses, o medicamento amiodarona para o tratamento de frequências cardíacas irregulares (o seu médico pode considerar tratamentos alternativos no caso de ter tomado este medicamento).

Informe o seu médico imediatamente se estiver utilizando quaisquer medicamentos para problemas cardíacos e se, durante o tratamento, sofrer de:

• Falta de ar;
• Tonturas;
• Palpitações;
• Desmaio.

Exames de sangue

O seu médico poderá solicitar exames de sangue antes, durante e depois do seu tratamento com Epclusa. Isto para que:

• O seu médico possa decidir se deverá tomar Epclusa;
• O seu médico possa confirmar que o seu tratamento funcionou e que já não tem o vírus da hepatite C.

Crianças e adolescentes

Não administre este medicamento a crianças com idade inferior a 12 anos e pesando menos de 30 kg. A utilização de Epclusa em pacientes com menos de 12 anos de idade ainda não foi estabelecida.

Gravidez e amamentação

Desconhecem-se quais são os efeitos de Epclusa durante a gravidez. Se está grávida, se pensa estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não amamente durante o tratamento com Epclusa. Não se sabe se o sofosbuvir ou velpatasvir, as duas substâncias ativas de Epclusa, passam para o leite humano.

Epclusa é por vezes utilizado juntamente com ribavirina. A ribavirina pode prejudicar o feto. Por esse motivo, é muito importante que você (ou a sua parceira) não engravide durante o tratamento ou durante um período de tempo após terminar o tratamento. Leia com muita atenção a seção “Gravidez” da bula da ribavirina. Aconselhe-se junto do seu médico sobre um método contraceptivo eficaz adequado para você e para o seu parceiro ou parceira.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento se Epclusa for tomado em conjunto com a ribavirina. A ribavirina pode ser muito prejudicial para o feto. Portanto, você e seu parceiro devem tomar precauções especiais na relação sexual se houver qualquer possibilidade de ocorrer gravidez.

Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas

Epclusa não deve afetar a sua capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Estudos clínicos

Em estudos clínicos, dor de cabeça e fadiga (cansaço extremo) foram as reações adversas muito comuns (reportadas em mais de 10% dos pacientes) observadas com o tratamento com Epclusa por 12 semanas. Outras reações adversas comuns (reportadas entre 5 a 10% dos pacientes) foram náusea, astenia (fraqueza), insônia (dificuldade para dormir e/ou permanecer dormindo) e irritabilidade.

As reações adversas muito comuns (reportadas em mais de 10% dos pacientes) observadas com o tratamento com Epclusa e ribavirina por 12 semanas em pacientes com cirrose descompensada foram fadiga (cansaço extremo), anemia, náusea, dor de cabeça, insônia (dificuldade para dormir e/ou permanecer dormindo) e diarreia.

Outras reações adversas comuns (reportadas por menos de 5% dos pacientes) observadas foram erupção da pele (rash) e depressão.

Algumas anormalidades laboratoriais (aumento na lipase, creatina quinase e bilirrubina indireta) foram observadas em pacientes recebendo Epclusa.

Experiência pós-comercialização

A frequência das seguintes reações adversas é desconhecida:

Distúrbios cardíacos

• Bradicardia sintomática grave (diminuição da frequência do coração) tem sido relatada em pacientes que tomam amiodarona com um regime contendo sofosbuvir.

Distúrbios de pele

• Erupção da pele, às vezes com bolhas ou inchaço.
• Angioedema (inchaço da face, lábios, língua ou garganta).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimidos revestidos 400 mg + 100 mg

Em frascos contendo 28 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos ou com peso corporal de pelo menos 30 kg.

Cada comprimido revestido contém:

Sofosbuvir	400 mg
Velpatasvir	100 mg

Excipientes: copovidona, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio.
O filme de revestimento do comprimido contém: álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo.

Se tomar acidentalmente mais do que a dose recomendada, deverá contatar imediatamente o seu médico ou o hospital mais próximo para aconselhamento. Leve o frasco de comprimidos para que possa descrever facilmente o que tomou.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A varfarina e outros medicamentos similares chamados de antagonistas da vitamina K utilizados para “afinar” o sangue. Seu médico deverá aumentar a frequência dos seus exames de sangue para verificar o quanto pode coagular.

Alguns medicamentos não devem ser tomados com Epclusa.

• Não tome nenhum outro medicamento que contenha sofosbuvir, uma das substâncias ativas de Epclusa.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando qualquer um dos medicamentos abaixo:

• Amiodarona utilizada para o tratamento de frequências cardíacas irregulares;
• Rifapentina (antibiótico utilizado para tratar infecções, incluindo a tuberculose);
• Oxcarbazepina (um medicamento utilizado para tratar a epilepsia e evitar convulsões);
• Fumarato de tenofovir desoproxila ou qualquer medicamento contendo fumarato de tenofovir desoproxila, utilizado para tratar a infeção pelo HIV;
• Efavirenz utilizado para tratar a infecção pelo HIV;
• Tripanavir/ ritonavir utilizado para tratar a infecção pelo HIV;
• Digoxina utilizada para tratar doenças cardíacas;
• Dabigatrana utilizado para tornar o sangue mais fluido;
• Modafinil utilizado para tratar perturbações do sono;
• Atorvastatina, rosuvastatina ou outras estatinas utilizados para tratar colesterol alto;
• Topotecano utilizado para tratar certos tipos de câncer.

A utilização de Epclusa com qualquer um destes medicamentos pode impedir que os seus medicamentos atuem corretamente ou pode agravar quaisquer efeitos adversos. O seu médico pode ter de lhe dar um medicamento diferente ou ter de ajustar as doses dos medicamentos que está tomando. Esta alteração pode ser feita ao Epclusa ou a qualquer outro medicamento que esteja tomando.

Peça aconselhamento ao seu médico ou farmacêutico se tomar medicamentos utilizados para tratar úlceras de estômago, azia ou refluxo ácido, uma vez que podem reduzir a quantidade de velpatasvir no seu sangue. Estes medicamentos incluem:

• Antiácidos (tais como hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio ou carbonato de cálcio). Estes devem ser tomados pelo menos 4 horas antes ou 4 horas depois de Epclusa;
• Inibidores da bomba de prótons (tais como omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol). Epclusa deve ser tomado com alimentos 4 horas antes se for utilizado um inibidor da bomba de prótons;
• Antagonistas dos recetores H2 (tais como famotidina, cimetidina, nizatidina ou ranitidina). Se precisar de doses elevadas destes medicamentos, o seu médico pode em vez disso dar-lhe um medicamento diferente ou ajustar a dose do medicamento que está utilizando.

Estes medicamentos podem diminuir a quantidade de velpatasvir no seu sangue. Se estiver tomando um destes medicamentos, o seu médico lhe dará um medicamento diferente para úlceras de estômago, azia ou refluxo ácido, ou lhe aconselhará sobre como e quando tomar esse medicamento.

Outras formas de interação

A melhora da função hepática como resultado do tratamento do vírus da Hepatite C com antivirais de ação direta pode requerer a monitorização de parâmetros laboratoriais relevantes em pacientes suscetíveis (por exemplo, Índice Normalizado Internacional em pacientes que tomam antagonistas da vitamina K, níveis de glicose no sangue em pacientes diabéticos). Medicamentos concomitantes que são significativamente afetados por alterações na função hepática (por exemplo, inibidores da calcineurina) podem requerer monitoramento ou modificação da dose para assegurar eficácia continuada.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivírico de ação direta, código ATC: J05AX69.

Mecanismo de ação

O sofosbuvir é um inibidor pan-genotípico da ARN polimerase NS5B do VHC, ARN-dependente, que é essencial para a replicação viral. O sofosbuvir é um pró-fármaco nucleótido que é sujeito a metabolismo intracelular para formar o análogo farmacologicamente ativo da uridina trifosfato (GS-461203), que pode ser incorporado no ARN VHC pela polimerase NS5B e atua como terminador de cadeia. O GS-461203 (o metabolito ativo do sofosbuvir) não é um inibidor das ADN e ARN polimerases humanas, nem é um inibidor da ARN polimerase mitocondrial.

O velpatasvir é um inibidor do VHC dirigido à proteína NS5A do VHC, que é essencial para a replicação do ARN e para a agregação de viriões do VHC. Estudos in vitro de seleção de resistência e de resistência cruzada indicam que o modo de ação do velpatasvir tem como alvo a NS5A.

Atividade antivírica

Os valores da concentração efetiva 50% (CE50) de sofosbuvir e velpatasvir contra replicões de comprimento completo ou quiméricos que codificam sequências da NS5B e NS5A das estirpes laboratoriais são apresentados na Tabela 4.

Os valores da CE50 de sofosbuvir e velpatasvir contra isolados clínicos são apresentados na Tabela 5.

Tabela 4: Atividade de sofosbuvir e velpatasvir contra replicões laboratoriais de comprimento completo ou quiméricos

Genótipo dos replicões	CE50 do sofosbuvir, nMa	CE50 do velpatasvir, nMa
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005-0,016c
2b	15b	0,002-0,006c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	ND	0,004
5a	15b	0,021-0,054d
6a	14b	0,006-0,009
6e	ND	0,130d

ND = Não disponível.
^a Valor médio de múltiplas experiências de replicões do mesmo laboratório.
^b Para os testes, foram utilizados replicões quiméricos 1b estáveis portadores de genes da NS5A dos genótipos 2b, 5a ou 6a.
^c Dados de várias estirpes de replicões de comprimento completo da NS5A ou replicões quiméricos da NS5A portadores de genes da NS5A de comprimento completo que contêm polimorfismos L31 ou M31.
^d Dados de um replicão quimérico da NS5A portador dos aminoácidos 9-184 da NS5A.

Tabela 5: Atividade do sofosbuvir e velpatasvir contra replicões transitórios contendo NS5A ou NS5B de isolados clínicos

ND = Não disponível.

A presença de 40% de soro humano não teve qualquer efeito na atividade anti-VHC do sofosbuvir mas diminuiu 13 vezes a atividade anti-VHC do velpatasvir contra replicões do VHC de genótipo 1a. A avaliação do sofosbuvir em associação com velpatasvir não apresentou qualquer efeito antagonista na redução dos níveis de ARN VHC em células de replicões.

Resistência

Em cultura de células

Replicões do VHC de múltiplos genótipos, incluindo os genótipos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foram selecionados em cultura de células. A sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foi associada à substituição primária S282T da NS5B em todos os genótipos de replicões examinados. A mutagénese sítio-dirigida da substituição S282T em replicões de genótipo 1 a 6 conferiu uma sensibilidade 2 a 18 vezes inferior ao sofosbuvir e diminuiu a capacidade de replicação viral em 89% a 99%, em comparação com o tipo selvagem correspondente. Em ensaios bioquímicos, a capacidade do trifosfato ativo de sofosbuvir (GS-461203) em inibir a polimerase NS5B recombinante de genótipos 1b, 2a, 3a e 4a que expressam a substituição de S282T foi reduzida comparativamente com a sua capacidade de inibir a polimerase NS5B recombinante de tipo selvagem, conforme indicado por um aumento de 8,5 a 24 vezes na concentração inibitória 50% (CI₅₀).

A seleção in vitro de replicões do VHC de múltiplos genótipos, incluindo os genótipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao velpatasvir foi efetuada em cultura de células. Foram selecionadas variantes associadas a resistência da NS5A nas posições 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93. As variantes associadas à resistência (VARs) selecionadas em 2 ou mais genótipos foram F28S, L31I/V e Y93H. A mutagénese sítio-dirigida de VARs da NS5A conhecidas demonstrou que as substituições que conferem uma redução > 100 vezes na sensibilidade a velpatasvir são M28G, A92K e Y93H/N/R/W no genótipo 1a, A92K no genótipo 1b, C92T e Y93H/N no genótipo 2b, Y93H no genótipo 3 e L31V e P32A/L/Q/R no genótipo 6. Nenhuma substituição individual testada nos genótipos 2a, 4a ou 5a conferiu uma redução > 100 vezes na sensibilidade ao velpatasvir. As combinações destas variantes demonstraram frequentemente reduções superiores na sensibilidade ao velpatasvir do que as VARs únicas isoladamente.

Estudos clínicos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada

Numa análise agrupada de doentes sem cirrose ou com cirrose compensada que receberam Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas em três estudos de Fase 3, 12 doentes (2 com genótipo 1 e 10 com genótipo 3) qualificaram-se para análise da resistência resultante de falência virológica. Um doente adicional com infeção pelo VHC de genótipo 3 no início do estudo foi novamente infetado com VHC de genótipo 1a no momento da falência virológica e foi excluído da análise virológica. Nenhum doente com infeção pelo VHC de genótipo 2, 4, 5 ou 6 apresentou falência virológica.

Dos 2 doentes de genótipo 1 com falência virológica, um apresentou vírus com VAR da NS5A emergente Y93N e o outro doente apresentou vírus com VARs da NS5A emergente L31I/V e Y93H no momento da falência virológica. Ambos os doentes apresentaram no início do estudo vírus que incluíam VARs da NS5A. Não foram observadas VARs do inibidor nucleosídeo (IN) da NS5B no momento da falência nos 2 doentes. Dos 10 doentes de genótipo 3 com falência virológica, a VAR Y93H foi observada nos 10 doentes no momento da falência (6 doentes tinham Y93H emergente no pós-tratamento e 4 doentes apresentaram Y93H no início do estudo e no pós-tratamento). Não foram observadas VARs do IN da NS5B no momento da falência nos 10 doentes.

Estudos clínicos em doentes com cirrose descompensada

Num estudo de Fase 3 em doentes com cirrose descompensada tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, 3 doentes (1 com genótipo 1 e 2 com genótipo 3) qualificaram-se para análise da resistência resultante de falência virológica. Nenhum doente com infeção pelo VHC de genótipo 2 ou 4, no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, apresentou falência virológica.

O doente com VHC de genótipo 1 com falência virológica não apresentou VARs da NS5A ou da NS5B no momento da falência. Dos 2 doentes de genótipo 3 com falência virológica, um apresentou VAR da NS5A Y93H emergente no momento da falência. Outro doente apresentou vírus com VAR Y93H no início do estudo e no momento da falência virológica, tendo também desenvolvido níveis baixos (< 5%) de VARs do NI da NS5B N142T e E237G no momento da falência. Os dados farmacocinéticos deste doente foram consistentes com falta de adesão ao tratamento.

Neste estudo, 2 doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 ou 24 semanas sem ribavirina apresentaram S282T emergente da NS5B com níveis baixos (< 5%) juntamente com L159F.

Efeito das variantes do VHC associadas a resistência no início do estudo sobre os resultados do tratamento

Estudos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada

Foram realizadas análises para explorar a associação entre VARs da NS5A pré-existentes, no início do estudo, e os resultados do tratamento em doentes sem cirrose ou com cirrose compensada em três estudos clínicos de Fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Dos 1.035 doentes tratados com sofosbuvir/velpatasvir nos três estudos de Fase 3, 1.023 doentes foram incluídos na análise de VARs da NS5A; 7 doentes foram excluídos pois não obtiveram resposta virológica sustentada (RVS12) nem apresentaram falência virológica e 5 doentes adicionais foram excluídos uma vez que ocorreu falha de sequenciação do gene da NS5A. Na análise agrupada dos estudos de Fase 3, os vírus de 380/1023 (37%) doentes apresentaram VARs da NS5A no início do estudo. Doentes infetados com VHC de genótipo 2, 4 e 6 apresentaram uma maior prevalência de VARs da NS5A (70%, 63% e 52%, respetivamente) em comparação com doentes infetados com VHC de genótipo 1 (23%), genótipo 3 (16%) e genótipo 5 (18%). As VARs no início do estudo não apresentaram impacto relevante nas taxas de RVS12 em doentes infetados com VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 e 6, conforme resumido na Tabela 6.

Doentes infetados com o genótipo 3 com a VAR da NS5A Y93H no início do estudo apresentaram uma taxa de RVS12 inferior aos doentes sem Y93H, após o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas, conforme resumido na Tabela 7. No estudo ASTRAL-3, a VAR Y93H foi detetada no início do estudo em 9% dos doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir.

Tabela 6: RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A no início do estudo, por genótipo de VHC (estudos ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3)

Tabela 7: RVS12 em doentes com e sem Y93H no início do estudo, Cut-off 1% (conjunto de população para análise da resistência) ASTRAL-3

A VAR S282T do IN da NS5B não foi detetada na sequência da NS5B no início do estudo em nenhum dos doentes nos estudos de Fase 3. Foi obtida RVS12 em todos os 77 doentes que apresentaram VARs do IN da NS5B no início do estudo, incluindo N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.

Estudos clínicos em doentes com cirrose descompensada (Classe B de CPT)

Foram realizadas análises para explorar a associação entre VARs da NS5A pré-existentes no início do estudo e o resultado do tratamento em doentes com cirrose descompensada num estudo de Fase 3 (ASTRAL-4). Dos 87 doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV, 85 doentes foram incluídos na análise de VARs da NS5A; 2 doentes foram excluídos pois não obtiveram RVS12 nem apresentaram falência virológica. Entre os doentes que receberam tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, 29% (25/85) dos doentes apresentaram vírus no início do estudo com VARs da NS5A: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) e 50% (1/2) nos doentes infetados com VHC de genótipo 1, 2, 3 e 4, respetivamente. A RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A no início do estudo no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas para este estudo é apresentada na Tabela 8.

Tabela 8: RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A, no início do estudo, por genótipo de VHC (estudo ASTRAL-4)

O único doente com genótipo 3 que apresentou VARs da NS5A no início do estudo e que não obteve RVS12 apresentou substituição Y93H da NS5A no início do estudo; os dados farmacocinéticos deste doente foram consistentes com falta de adesão ao tratamento. Três doentes no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas apresentaram VARs do IN da NS5B no início do estudo (N142T e L159F) e todos obtiveram RVS12.

Resistência cruzada

Os dados in vitro sugerem que a maioria das VARs da NS5A que conferem resistência ao ledipasvir e ao daclatasvir permaneceram com sensibilidade ao velpatasvir. O velpatasvir apresentou uma atividade completa contra a substituição S282T na NS5B, associada a resistência ao sofosbuvir, e todas as substituições na NS5A associadas a resistência ao velpatasvir foram completamente sensíveis ao sofosbuvir. Tanto o sofosbuvir como o velpatasvir apresentaram uma atividade completa contra substituições associadas a resistência a outras classes de antivíricos de ação direta com diferentes mecanismos de ação, como os inibidores não nucleosídeos da NS5B e os inibidores da protease NS3. A eficácia de Velpatasvir + Sofosbuvir não foi avaliada em doentes que tenham anteriormente falhado o tratamento com outros regimes que incluam um inibidor da NS5A.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de Velpatasvir + Sofosbuvir foi avaliada em três estudos de Fase 3 em doentes com infeção por VHC de genótipo 1 a 6 com ou sem cirrose compensada, um estudo de Fase 3 em doentes com infeção por VHC de genótipo 1 a 6 com cirrose descompensada e um estudo de Fase 3 em doentes coinfetados por VHC/VIH-1 com infeção por VHC de genótipo 1 a 6, conforme resumido na Tabela 9.

Tabela 9: Estudos realizados com Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

Estudo	População	Braço do estudo (Número de doentes tratados)
ASTRAL-1	Genótipo 1, 2, 4, 5 e 6 - Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (624) - Placebo 12 semanas (116)
ASTRAL-2	Genótipo 2 - Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (134) - SOF+RBV 12 semanas (132)
ASTRAL-3	Genótipo 3 - Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (277) - SOF+RBV 24 semanas (275)
ASTRAL-4	Genótipo 1, 2, 3, 4, 5 e 6 - Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, com cirrose descompensada de Classe B de CPT	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (90) - Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV 12 semanas (87) - Velpatasvir + Sofosbuvir 24 semanas (90)
ASTRAL-5	Genótipo 1, 2, 3, 4, 5 e 6 - Doentes sem (TN) e com experiência (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada, com coinfeção por VHC/VIH-1	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (106)

TN = doentes sem experiência a tratamento; TE = doentes com experiência a tratamento (incluindo aqueles que falharam um regime à base de peg-interferão alfa + ribavirina com ou sem inibidor da protease do VHC).

A dose de ribavirina foi baseada no peso (1.000 mg diários administrados em duas doses repartidas em doentes < 75 kg e 1.200 mg em doentes com ≥ 75 kg) e administrada em duas doses repartidas quando utilizada em associação com sofosbuvir nos estudos ASTRAL-2 e ASTRAL-3 ou em associação com Velpatasvir + Sofosbuvir no estudo ASTRAL-4. Foram efetuados ajustes à dose de ribavirina de acordo com as informações de prescrição da ribavirina. Os valores de ARN VHC no soro foram determinados durante os estudos clínicos utilizando o teste COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versão 2.0) com um limite inferior de quantificação (LIQ) de 15 UI/ml. Utilizou-se a resposta virológica sustentada (RVS12), definida como um valor de ARN VHC inferior ao LIQ às 12 semanas após terminar o tratamento, como critério de avaliação primário para determinar a taxa de cura do VHC.

Estudos clínicos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada

Adultos infetados pelo VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 e 6 – ASTRAL-1 (estudo 1138)

ASTRAL-1 foi um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente a 12 semanas de placebo em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6. Doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 4 ou 6 foram aleatorizados numa razão de 5:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com placebo durante 12 semanas. Doentes com infeção pelo VHC de genótipo 5 foram incluídos no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir. A aleatorização foi estratificada por genótipo de VHC (1, 2, 4, 6 e indeterminado) e pela presença ou ausência de cirrose. As características iniciais e demográficas eram equilibradas entre o grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir e o de placebo.

Dos 740 doentes tratados, a idade mediana era de 56 anos (intervalo: 18 a 82); 60% dos doentes eram do sexo masculino; 79% eram de raça branca, 9% eram de raça negra; 21% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m²; as proporções de doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6 eram de 53%, 17%, 19%, 5% e 7%, respetivamente; 69% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 74% tinham níveis de ARN VHC no início do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 19% tinham cirrose compensada; e 32% tinham experiência a tratamento.

A Tabela 10 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-1 por genótipos de VHC. Nenhum doente no grupo de placebo obteve RVS12.

Tabela 10: RVS12 no estudo ASTRAL-1 por genótipo de VHC

GT = genótipo.
^a O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
^b Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

Adultos infetados pelo VHC de genótipo 2 – ASTRAL-2 (estudo 1139)

ASTRAL-2 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente com 12 semanas de tratamento com SOF+RBV em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 2. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com SOF+RBV durante 12 semanas. A aleatorização foi estratificada em função da presença ou ausência de cirrose e da experiência a tratamento (sem experiência a tratamento versus com experiência a tratamento).

As características iniciais e demográficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. Dos 266 doentes tratados, a idade mediana era de 58 anos (intervalo: 23 a 81); 59% dos doentes eram do sexo masculino; 88% eram de raça branca, 7% eram de raça negra; 33% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m²; 62% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 80% tinham níveis de ARN VHC no início do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 14% tinham cirrose compensada e 15% tinham experiência a tratamento.

A Tabela 11 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-2.

Tabela 11: RVS12 no estudo ASTRAL-2 (VHC de genótipo 2

	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (n = 134)	SOF+RBV 12 semanas (n = 132)
RVS12	99% (133/134)	94% (124/132)
Resultados em doentes sem RVS12
Falência virológica sob tratamento	0/134	0/132
Recidivaa	0/133	5% (6/132)
Outrosb	1% (1/134)	2% (2/132)

^a O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
^b Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

O tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas demonstrou superioridade estatística (p = 0,018) sobre o tratamento com SOF+RBV durante 12 semanas (diferença entre tratamentos de +5,2%; intervalo de confiança de 95%: +0,2% a +10,3%).

Adultos infetados pelo VHC de genótipo 3 – ASTRAL-3 (estudo 1140)

ASTRAL-3 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente com 24 semanas de tratamento com SOF+RBV em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 3. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com SOF+RBV durante 24 semanas. A aleatorização foi estratificada em função da presença ou ausência de cirrose e de tratamento anterior (sem experiência a tratamento versus com experiência a tratamento). As características iniciais e demográficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. Dos 552 doentes tratados, a idade mediana era de 52 anos (intervalo: 19 a 76); 62% dos doentes eram do sexo masculino; 89% eram de raça branca, 9% eram de raça asiática, 1% eram de raça negra; 20% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m²; 61% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 70% tinham níveis de ARN VHC no início do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 30% tinham cirrose compensada e 26% tinham experiência a tratamento.

A Tabela 12 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-3.

Tabela 12: RVS12 no estudo ASTRAL-3 (VHC de genótipo 3)

	Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (n = 277)	SOF+RBV 24 semanas (n = 275)
RVS12	95% (264/277)	80% (221/275)
Resultados em doentes sem RVS12
Falência virológica sob tratamento	0/277	< 1% (1/275)
Recidivaa	4% (11/276)	14% (38/272)
Outrosb	1% (2/277)	5% (15/275)

^a O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
^b Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

O tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas demonstrou superioridade estatística (p < 0,001) sobre o tratamento com SOF+RBV durante 24 semanas (diferença entre tratamentos de +14,8%; intervalo de confiança de 95%: +9,6% a +20,0%).

As RVS12 em subgrupos selecionados são apresentadas na Tabela 13.

Tabela 13: RVS12 para subgrupos selecionados no estudo ASTRAL-3 (VHC de genótipo 3)

^a Foram excluídos desta análise de subgrupos cinco doentes em que faltava o estado de cirrose no grupo SOF+RBV 24 semanas.

Estudos clínicos em doentes com cirrose descompensada– ASTRAL-4 (estudo 1137)

ASTRAL-4 foi um estudo aberto, aleatorizado em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e cirrose de Classe B de CPT. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas, Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas ou Velpatasvir + Sofosbuvir durante 24 semanas. A aleatorização foi estratificada por genótipo de VHC (1, 2, 3, 4, 5, 6 e indeterminado). As características iniciais e demográficas eram equilibradas nos grupos de tratamento. Dos 267 doentes tratados, a idade mediana era de 59 anos (intervalo: 40 a 73); 70% dos doentes eram do sexo masculino; 90% eram de raça branca; 6% eram de raça negra; 42% tinham índice de massa corporal no início do estudo de pelo menos 30 kg/m². As proporções de doentes com VHC de genótipo 1, 2, 3, 4 ou 6 eram de 78%, 4%, 15%, 3% e < 1% (1 doente), respetivamente. Não foram incluídos doentes com infeção pelo VHC de genótipo 5. 76% dos doentes tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); 56% tinham níveis de ARN VHC iniciais de pelo menos 800.000 UI/ml, 55% tinham experiência a tratamento; 90% e 95% dos doentes tinham cirrose de Classe B de CPT e uma pontuação de modelo de doença hepática em fase terminal (MELD) ≤ 15 no início do estudo, respetivamente.

A Tabela 14 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-4 por genótipo de VHC.

Tabela 14: RVS12 no estudo ASTRAL-4 por genótipo de VHC

^a n = 4 com o genótipo 2 e n = 4 com o genótipo 4.
^b n = 4 com o genótipo 2 e n = 2 com o genótipo 4.
^c n = 4 com o genótipo 2 e n = 2 com o genótipo 4 e n =1 com o genótipo 6.

A Tabela 15 apresenta o resultado virológico de doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1 ou 3 no estudo ASTRAL-4. Nenhum doente com infeção pelo VHC de genótipo 2, 4 ou 6 apresentou falência virológica.

Tabela 15: Resultado virológico de doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1 e 3 no estudo ASTRAL-4

^a Nenhum doente com infeção pelo VHC de genótipo 1 teve falência virológica sob tratamento. b. Um doente teve falência virológica sob tratamento; os dados farmacocinéticos deste doente eram consistentes com falta de adesão ao tratamento. c. Um doente teve falência virológica sob tratamento.
^d Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

As alterações observadas nos parâmetros no sistema de pontuação de CPT em doentes que obtiveram uma RVS12 no estudo ASTRAL-4 (todos os 3 regimes) são apresentadas na Tabela 16.

Tabela 16: Alterações nos parâmetros da pontuação de CPT desde o início do estudo até às semanas 12 e 24 pós-tratamento em doentes que obtiveram uma RVS12, no estudo ASTRAL-4

Nota: A frequência de ascite no início do estudo era: 20% nenhuma, 77% ligeira/moderada, 3% grave A frequência de encefalopatia no início do estudo era: 38% nenhuma, 62% grau 1-2.

Estudos clínicos em doentes com coinfeção por VHC/VIH-1 – ASTRAL-5 (estudo 1202)

O estudo ASTRAL-5 avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 1, 2, 3 ou 4 coinfetados por VIH-1 (VHC de genótipo 5 e 6 permitido, mas não foram incluídos tais doentes). Os doentes estavam a receber terapêutica antirretroviral estável para o VIH-1 que incluía emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou abacavir/lamivudina administrado com um inibidor da protease potenciado com ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir), rilpivirina, raltegravir ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/cobicistate. Dos 106 doentes tratados, a idade mediana era de 57 anos (intervalo: 25 a 72); 86% dos doentes eram do sexo masculino; 51% eram de raça branca, 45% eram de raça negra; 22% apresentavam um índice de massa corporal no início do estudo ≥ 30 kg/m²; 19 doentes (18%) tinham cirrose compensada; e 29% tinham experiência a tratamento. A contagem de CD4+ média global era 598 células/μl (intervalo: 183−1.513 células/μl).

A Tabela 17 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-5 por genótipo de VHC.

Tabela 17: RVS12 no estudo ASTRAL-5 por genótipo de VHC

GT = genótipo.
^a O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da última avaliação sob tratamento.
^b Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS12 e não satisfizeram os critérios de falência virológica.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Velpatasvir + Sofosbuvir em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da hepatite C crónica.

Idosos

Estudos clínicos de Velpatasvir + Sofosbuvir incluíram 156 doentes com idade igual ou superior a 65 (12% do número total de doentes nos estudos clínicos de Fase 3). As taxas de resposta observadas em doentes com idade ≥ 65 anos foram semelhantes às dos doentes com < 65 nos grupos de tratamento.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As propriedades farmacocinéticas do sofosbuvir, GS-331007 e do velpatasvir foram avaliadas em indivíduos adultos saudáveis e em doentes com hepatite C crónica. Após administração oral de Velpatasvir + Sofosbuvir, o sofosbuvir foi rapidamente absorvido e a concentração plasmática máxima mediana foi observada 1 hora pós-dose. A concentração plasmática máxima mediana de GS-331007 foi observada 3 horas pós-dose. As concentrações máximas medianas de velpatasvir foram observadas 3 horas pós-dose. Com base na análise farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC, a média das AUC_0-24 no estado estacionário do sofosbuvir (n = 982), do GS-331007 (n = 1.428) e do velpatasvir (n = 1.425) foram, respetivamente, de 1.260, 13.970 e 2.970 ng•h/ml. As C_max no estado estacionário do sofosbuvir, do GS-331007 e do velpatasvir foram respetivamente de 566, 868 e 259 ng/ml. As AUC_0-24 e C_max do sofosbuvir e do GS-331007 foram semelhantes em indivíduos adultos saudáveis e em doentes com infeção pelo VHC. Em relação aos indivíduos saudáveis (n = 331), a AUC_0-24 e C_max do velpatasvir foram respetivamente 37% e 41% mais baixas em doentes infetados pelo VHC.

Efeito dos alimentos

Em relação às condições de jejum, a administração de uma dose única de Velpatasvir + Sofosbuvir com uma refeição com um teor moderado em gorduras (~600 kcal, 30% de gordura) ou uma refeição de teor elevado em gorduras (~800 kcal, 50% de gordura) resultou num aumento de 34% e 21% na AUC_0-inf do velpatasvir, respetivamente, e num aumento de 31% e 5% na C_max do velpatasvir, respetivamente. A refeição de teor moderado ou elevado em gorduras aumentou a AUC_0-inf do sofosbuvir em 60% e 78%, respetivamente, mas não afetou substancialmente a C_max do sofosbuvir. A refeição de teor moderado ou elevado em gorduras não alterou a AUC_0-inf do GS-331007, mas resultou numa diminuição de 25% e 37% na sua C_max, respetivamente. As taxas de resposta em estudos de Fase 3 foram semelhantes em doentes infetados pelo VHC que receberam Velpatasvir + Sofosbuvir com alimentos ou sem alimentos. Velpatasvir + Sofosbuvir pode ser administrado independentemente dos alimentos.

Distribuição

A ligação do sofosbuvir às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 61-65% e esta ligação é independente da concentração do fármaco no intervalo de 1 μg/ml a 20 μg/ml. A ligação às proteínas de GS-331007 foi mínima no plasma humano. Após uma dose única de 400 mg de [ 14C]-sofosbuvir em indivíduos saudáveis, a razão de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma foi aproximadamente de 0,7. A ligação do velpatasvir às proteínas plasmáticas humanas é de > 99,5% e esta ligação é independente da concentração do fármaco no intervalo de 0,09 μg/ml a 1,8 μg/ml. Após uma dose única de 100 mg de [14C]-velpatasvir em indivíduos saudáveis, a razão de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma variou entre 0,52 e 0,67.

Biotransformação

O sofosbuvir é extensivamente metabolizado no fígado para formar o análogo nucleosídeo trifosfatado GS-461203 farmacologicamente ativo. A via de ativação metabólica envolve a hidrólise sequencial da fração éster de carboxilo catalisada pela catepsina A (CatA) humana ou pela carboxilesterase 1 (CES1) e a clivagem do fosforamidato pela proteína 1 da tríade de histidinas de ligação a nucleótidos (HINT1), seguida de fosforilação pela via de biossíntese do nucleótido pirimidina. A desfosforilação resulta na formação do metabolito nucleosídeo GS-331007 que não pode ser eficientemente refosforilado e não possui atividade anti-VHC in vitro. O sofosbuvir e o GS-331007 não são substratos nem inibidores das enzimas UGT1A1 ou CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Após uma dose oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, o GS-331007 foi responsável por aproximadamente > 90% de exposição sistémica total. O velpatasvir é um substrato de CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 com lenta conversão. Após uma dose única de 100 mg de [¹⁴C]-velpatasvir, a maioria (> 98%) de radioatividade no plasma era de fármaco original. O velpatasvir mono-hidroxilado e desmetilado foram os metabolitos identificados no plasma humano. O velpatasvir inalterado é a principal espécie presente nas fezes.

Eliminação

Após uma dose oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, a recuperação total média da radioatividade de [14C] foi superior a 92%, consistindo aproximadamente em 80%, 14% e 2,5% recuperada, respetivamente, na urina, fezes e ar expirado. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina correspondeu a GS-331007 (78%) enquanto que 3,5% foi recuperado como sofosbuvir. Estes dados indicam que a depuração renal é a principal via de eliminação do GS-331007. As semividas terminais medianas de eliminação do sofosbuvir e do GS-331007 após a administração de Velpatasvir + Sofosbuvir foram, respetivamente, de 0,5 e 25 horas.

Após uma dose oral única de 100 mg de [14C]-velpatasvir, a recuperação total média da radioatividade de [14C] foi de 95%, consistindo aproximadamente em 94% e 0,4%, recuperada, respetivamente, nas fezes e urina. O velpatasvir inalterado foi a principal espécie presente nas fezes, responsável por uma média de 77% da dose administrada, seguida de velpatasvir mono-hidroxilado (5,9%) e de velpatasvir desmetilado (3,0%). Estes dados indicam que a excreção biliar de fármaco original foi uma via de eliminação principal de velpatasvir. A semivida terminal mediana do velpatasvir após a administração de Velpatasvir + Sofosbuvir foi de aproximadamente 15 horas.

Linearidade/não linearidade

A AUC de velpatasvir aumenta de forma quase proporcional à dose no intervalo de doses de 25 mg a 150 mg. As AUC do sofosbuvir e do GS-331007 foram quase proporcionais à dose num intervalo de doses de 200 mg a 1.200 mg.

Potencial para interações medicamentosas de sofosbuvir/velpatasvir in vitro

O sofosbuvir e o velpatasvir são substratos dos transportadores de fármacos P-gp e BCRP, enquanto o GS-331007 não é. O velpatasvir é também um substrato do OATP1B. Foi observada in vitro uma conversão metabólica lenta de velpatasvir pelo CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. O velpatasvir é um inibidor dos transportadores de fármacos P-gp, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 e o seu envolvimento em interações medicamentosas com estes transportadores é principalmente limitado ao processo de absorção. Na concentração plasmática clinicamente relevante, o velpatasvir não é um inibidor dos transportadores hepáticos da bomba de exportação de sais biliares (BSEP, bile salt export pump), da proteína cotransportadora sódio/taurocolato (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ou do transportador de catiões orgânicos (OCT, organic cation transporter) 1, transportadores renais OCT2, OAT1, OAT3, proteína associada à resistência a múltiplos fármacos (MRP, multidrug resistance protein) 2 ou proteína de extrusão de compostos tóxicos e de múltiplos fármacos (MATE, multidrug and toxic compound extrusion) 1 ou enzimas CYP ou uridina glucuronosiltransferase (UGT) 1A1. O sofosbuvir e o GS-331007 não são inibidores dos transportadores de fármacos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. O GS-331007 não é um inibidor do OAT1, OCT2 e MATE1.

Farmacocinética em populações especiais

Raça e sexo

Não se identificaram diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devidas à raça ou sexo com o sofosbuvir, o GS-331007 ou o velpatasvir.

Idosos

A análise farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC revelou que no intervalo etário analisado (18 a 82 anos), a idade não teve um efeito clinicamente relevante sobre a exposição ao sofosbuvir, ao GS-331007 ou ao velpatasvir.

Compromisso renal

A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada em doentes VHC negativos com compromisso renal ligeiro (VFGe ≥ 50 e < 80 ml/min/1,73 m²), moderado (VFGe ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m²), grave (VFGe < 30 ml/min/1,73 m²) e em doentes com doença renal terminal necessitando de hemodiálise, após uma dose única de 400 mg de sofosbuvir. Em relação a doentes com função renal normal (VFGe > 80 ml/min/1,73 m²), a AUC_0-inf do sofosbuvir estava respetivamente 61%, 107% e 171% mais elevada no compromisso renal ligeiro, moderado e grave, enquanto que a AUC_0-inf do GS-331007 estava respetivamente 55%, 88% e 451% mais elevada. Em doentes com doença renal terminal, a AUC_0-inf do sofosbuvir foi 28% mais elevada quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora antes da hemodiálise, em comparação com 60% mais elevada quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora após a hemodiálise, respetivamente. A AUC_0-inf do GS-331007 em doentes com doença renal terminal, aos quais se administrou sofosbuvir 1 hora antes ou 1 hora após a hemodiálise, foi respetivamente, pelo menos 10 vezes e 20 vezes mais elevada. O GS-331007 é removido eficazmente por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 53%. Após uma dose única de 400 mg de sofosbuvir, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu 18% da dose administrada. A farmacocinética do velpatasvir foi estudada com uma dose única de 100 mg de velpatasvir em doentes VHC-negativos com compromisso renal grave (VFGe < 30 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault). Em relação a indivíduos com função renal normal, a AUCinf do velpatasvir foi 50% superior em indivíduos com insuficiência renal grave.

Compromisso hepático

A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada após a administração de doses de 400 mg de sofosbuvir durante 7 dias em doentes infetados pelo VHC com compromisso hepático moderado e grave (Classe B e C de CPT). Em relação aos doentes com função hepática normal, a AUC_0-24 do sofosbuvir foi respetivamente 126% e 143% mais elevada no compromisso hepático moderado e grave, enquanto a AUC_0-24 do GS-331007 foi respetivamente 18% e 9% mais elevada. A análise farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC indicou que a cirrose (incluindo cirrose descompensada) não teve um efeito clinicamente relevante na exposição ao sofosbuvir e ao GS-331007. A farmacocinética do velpatasvir foi estudada com a administração de uma dose única de 100 mg de velpatasvir em doentes VHC-negativos com compromisso hepático moderado e grave (Classe B e C de CPT). Em comparação com indivíduos com função hepática normal, a exposição plasmática total ao velpatasvir (AUCinf) foi semelhante em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave. A análise farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC indicou que a cirrose (incluindo a cirrose descompensada) não teve um efeito clinicamente relevante na exposição ao velpatasvir.

Peso corporal

O peso corporal não teve um efeito clinicamente significativo na exposição ao sofosbuvir ou ao velpatasvir de acordo com uma análise farmacocinética populacional.

População pediátrica

A farmacocinética do sofosbuvir, do GS-331007 e do velpatasvir em doentes pediátricos não foi estabelecida.

Dados de segurança pré-clínica

Sofosbuvir

Não foi possível detetar a exposição ao sofosbuvir nos estudos com roedores, provavelmente devido à elevada atividade das esterases, tendo sido em vez disso utilizada a exposição ao metabolito principal GS-331007 para calcular as margens de exposição. O sofosbuvir não foi genotóxico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossómica utilizando linfócitos humanos do sangue periférico e em ensaios do micronúcleo de ratinho in vivo. Não se observaram efeitos teratogénicos nos estudos da toxicidade do desenvolvimento de ratos e coelhos com o sofosbuvir. O sofosbuvir não teve efeitos adversos no comportamento, reprodução ou desenvolvimento na descendência no estudo de desenvolvimento pré e pós natal no rato. O sofosbuvir não foi carcinogénico nos estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratinhos e ratos com exposições a GS-331007 até 15 e 9 vezes, respetivamente, superiores à exposição humana.

Velpatasvir

O velpatasvir não foi genotóxico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossómica utilizando linfócitos humanos do sangue periférico e em ensaios do micronúcleo de rato in vivo. O velpatasvir não foi carcinogénico no estudo de 6 meses em ratinhos transgénicos rasH2 com exposições pelo menos 50 vezes superiores à exposição humana. Está em curso um estudo de carcinogenicidade em ratos. O velpatasvir não teve efeitos adversos no acasalamento e fertilidade. Não se observaram efeitos teratogénicos nos estudos de toxicidade do desenvolvimento de ratinhos e ratos com o velpatasvir a exposições de AUC de aproximadamente 31 e 6 vezes superiores, respetivamente, que a exposição humana na dose clínica recomendada. No entanto, foi indicado um possível efeito teratogénico em coelhos, nos quais foi observado um aumento no total de malformações viscerais nos animais expostos em exposições de AUC até 0,7 vezes superiores à exposição humana na dose clínica recomendada.

Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O velpatasvir não teve efeitos adversos no comportamento, reprodução ou desenvolvimento na descendência no estudo de desenvolvimento pré e pós natal no rato em exposições de AUC de aproximadamente 5 vezes superiores à exposição humana, na dose clínica recomendada.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Os comprimidos revestidos são vermelhos, em forma de losango, marcados com “GSI” de um lado, e com “7916” do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0929.0003

Farmacêutica responsável:
Denise Sunagawa
CRF-DF 7129

Fabricado por:
Patheon, Inc., Mississauga
Ontario, Canada

Embalado por:
Patheon, Inc
Mississauga, Ontário, Canada

Ou

AndersonBrecon, Inc
Rockford, IL, EUA. (vide cartucho)

Importado por:
Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda
Av. Dr. Chucri Zaidan, 1240, 15º andar
Vila São Francisco - São Paulo - SP
CNPJ 15.670.288/0001-89

SAC
0800 7710744
sac@gilead.com

Venda sob prescrição médica.

Ou

Uso sob prescrição médica - Venda proibida ao comércio.