Bula do Epivir Comprimido

Epivir^®, em associação com outros agentes antirretrovirais, é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em adultos e crianças.

Epivir^® pertence a um grupo de medicamentos antivirais, também conhecidos como antirretrovirais, chamado de inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs). Eles são usados para tratar a infecção pelo HIV.

Epivir^® não cura a infecção pelo HIV. Este medicamento reduz a quantidade do HIV no seu corpo, mantendo-o em níveis baixos. Epivir^® também aumenta a contagem de células CD4. Essas células são um dos tipos de glóbulos brancos do sangue e desempenham importante papel na defesa e na manutenção do sistema imune (de defesa), bem como no combate às infecções. Epivir^® demonstrou reduzir bastante o risco de progressão da doença provocada pelo HIV. A resposta ao tratamento, porém, varia de acordo com o paciente.

Seu médico irá monitorar a eficiência do seu tratamento.

Não use este medicamento caso você seja alérgico à lamivudina ou a qualquer um dos componentes de Epivir^®. Epivir^® comprimidos é contraindicado para crianças que pesam menos de 14 kg.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças com menos de 14 kg.

Uso oral.

Use sempre Epivir^® exatamente como seu médico lhe receitou. Engula o comprimido com água ou outro líquido. Os comprimidos podem ser ingeridos com ou sem comida.

Se você é incapaz de engolir comprimidos, pode amassar e misturar o comprimido de Epivir^® a uma pequena quantidade de bebida ou comida semissólida (pastosa), ingerindo a mistura imediatamente.

Posologia do Epivir Comprimido

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Adultos, adolescentes e crianças pesando pelo menos 25 kg

A dose recomendada de Epivir^® é de 300 mg ao dia, administrando-se 150 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia, a cada 12 horas, ou 300 mg (dois comprimidos) uma vez ao dia.

Crianças com mais de 3 meses e peso inferior a 25 kg

Crianças pesando entre 14 e 20 kg

A dose oral recomendada de Epivir^® é metade de um comprimido ranhurado (com uma marca no meio do comprimido) duas vezes ao dia ou um comprimido inteiro uma vez ao dia.

Crianças pesando de 20 a menos de 25 kg

A dose oral recomendada de Epivir^® é metade de um comprimido ranhurado pela manhã e um comprimido inteiro à noite ou um comprimido ranhurado e meio uma vez ao dia.

Crianças pesando pelo menos 25 kg

A dose adulta de 150 mg duas vezes ao dia ou 300 mg uma vez ao dia deve ser administrada.

Crianças com menos de 14 kg

Epivir^® comprimidos não é indicado para uso em crianças com menos de 14 kg.

Crianças com menos de 3 meses de idade

Os dados são insuficientes para se recomendar doses específicas.

Pacientes com insuficiência renal

Se você tem problemas nos rins, sua dose pode ser reduzida. Por favor, siga as instruções fornecidas pelo seu médico.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes portadores de disfunção do fígado moderada ou grave, exceto se for acompanhada de insuficiência renal.

Idosos

É aconselhável que se tenha cuidado especial devido a várias alterações associadas a essa faixa etária, como diminuição da função dos rins e alteração dos parâmetros do sangue.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Caso você se esqueça de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar e então, continue com o esquema prescrito por seu médico. Não tome doses dobradas para repor doses perdidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou cirurgião-dentista.

Epivir^® não é recomendado para ser usado como único medicamento no tratamento contra o HIV.

Não pare de tomar a medicação, a não ser por orientação médica.

Você precisará tomar Epivir^® todos os dias. Este medicamento ajuda a controlar sua condição e retarda o avanço da doença, mas não cura a infecção por HIV. Você pode continuar a desenvolver infecções e outros males associados à doença pelo HIV. Não deixe de visitar seu médico regularmente.

Durante o tratamento, seu médico irá recomendar a realização de exames de sangue, para avaliar seu tratamento e monitorar as possíveis reações adversas.

Pacientes com comprometimento renal (nos rins)

Discuta o uso de Epivir^® com seu médico, caso você tenha problemas nos rins. A dose-padrão de Epivir^® poderá ser reduzida.

Pancreatite

Inflamação do pâncreas (pancreatite) tem sido observada em alguns pacientes que tomam Epivir^®. Entretanto, ainda não está claro se isso se deve ao tratamento com o medicamento ou à doença provocada pelo HIV. Os sintomas são dores abdominais, náuseas e vômitos. Se você desenvolver esses sintomas, avise seu médico.

Acidose láctica

A classe de medicamentos à qual pertence Epivir^®, os ITRNs, pode causar uma condição chamada acidose láctica (excesso de ácido láctico no sangue), junto com o aumento do fígado. Esse efeito colateral é raro, porém grave e pode ser fatal. A acidose láctica ocorre com mais frequência em mulheres e nos pacientes que tinham doença hepática ou obesidade antes de iniciar o tratamento. Os sinais de acidose láctica incluem dificuldades para respirar, sonolência, dormência ou fraqueza nos membros, enjoo, vômito e dor de estômago. Seu médico irá monitorar regularmente esse efeito enquanto você estiver usando Epivir^®.

Lipídeos séricos e glicose sanguínea

Os níveis de gorduras e açúcar no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O controle da doença e alterações no estilo de vida são também fatores contribuintes. Seu médico irá solicitar exames de sangue para monitorar esses níveis. Caso alguma alteração seja observada, ele irá recomendar o tratamento adequado.

Síndrome de reconstituição imune

Dentro das primeiras semanas de tratamento com medicamentos antirretrovirais, alguns pacientes vivendo com HIV, principalmente os que são positivos para esse vírus há algum tempo e com histórico de infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está enfraquecido), podem desenvolver reações inflamatórias (como dor, vermelhidão, inchaço e febre) que podem assemelhar-se a infecções e causar problemas graves. Acredita-se que essas reações sejam causadas pela recuperação parcial da capacidade do organismo combater infecções, anteriormente reprimida pelo HIV. Se você ficar preocupado com qualquer novo sintoma ou alteração na sua saúde após o início do tratamento contra o HIV, por favor, converse com seu médico.

Infecções oportunistas

Os pacientes em tratamento com Epivir^® ou qualquer outro antirretroviral ainda podem desenvolver infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o organismo está enfraquecido), devido a complicações da infecção pelo HIV. Portanto, o médico deverá acompanhar rigorosamente o seu tratamento.

Coinfecção com hepatite B

Se você tem hepatite B crônica, não interrompa o tratamento sem orientação do seu médico, pois poderá haver recorrência (retorno) de sua hepatite. Essa recorrência poderá ser mais grave se você tiver uma doença séria no fígado.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foi realizado nenhum estudo para investigar o efeito da lamivudina sobre essas atividades. Devem ser levados em conta as condições clínicas do paciente e o perfil de efeitos adversos deste medicamento, quando se pretende estabelecer a capacidade de o paciente tratado com Epivir^® dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Dados de estudos em humanos não mostraram um aumento do risco das principais deficiências congênitas para o feto durante o uso de lamivudina, substância ativa de Epivir^®. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e a segurança do uso do Epivir^® durante a gravidez não foi estabelecida.

Se você está grávida, planejando ficar grávida logo ou está amamentando, por favor, informe seu médico antes de usar este medicamento.

De forma geral, em crianças cujas mães usaram ITRNs durante a gravidez, é provável que o benefício da redução das chances de transmitir o HIV seja maior do que o risco de o feto sofrer efeitos colaterais.

É importante pesar cuidadosamente o benefício de se usar Epivir^® durante a gravidez, contra a possibilidade de efeitos adversos na criança antes ou depois do nascimento. Seu médico irá discutir esses riscos com você.

É recomendado que, quando possível, mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do HIV. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, seu médico deverá seguir os guias locais para amamentação e tratamento.

As substâncias ativas de Epivir^® são encontradas no leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como todo medicamento, Epivir^® pode causar efeitos colaterais. Durante o tratamento da infecção por HIV, nem sempre é possível determinar se algumas reações adversas são causadas por Epivir^®, por outros medicamentos que você usa ao mesmo tempo ou pela doença provocada pelo HIV. Por isso, é muito importante que você mantenha seu médico informado sobre qualquer mudança na sua saúde. Não se alarme com esta lista de efeitos colaterais; você pode não os desenvolver.

As reações adversas estão listadas abaixo de acordo com a frequência.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hiperlactemia (acúmulo de ácido lático no sangue);
• Dor de cabeça;
• Náuseas, vômitos, dor estomacal, diarreia (a inflamação do pâncreas pode ser a causa desses sintomas);
• Erupções na pele (manchas vermelhas e placas pelo corpo, coceira);
• Queda de cabelo;
• Dores nas juntas;
• Distúrbios musculares;
• Cansaço, febre, sensação generalizada de mal-estar.

 Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Anemia (redução do número de glóbulos vermelhos no sangue), neutropenia (redução do número de glóbulos brancos no sangue) e redução do número de plaquetas (componentes do sangue responsáveis pela coagulação). Se a produção de seus glóbulos vermelhos diminuir, você pode sentir sintomas como cansaço e dificuldade para respirar. A redução dos glóbulos brancos no sangue pode deixá-lo mais propenso a infecções. Se sua contagem de plaquetas estiver baixa, você pode apresentar hematomas (manchas roxas) mais facilmente.
• Aumento em certas enzimas do fígado.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Acidose láctica (sangue ácido por acúmulo de ácido lático);
• Inflamação do pâncreas;
• Ruptura/lesão do tecido muscular.

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Anemia acentuada (diminuição acentuada das células vermelhas do sangue);
• Dormência, sensação de formigamento ou sensação de fraqueza nas pernas.

População pediátrica

Nos estudos clínicos realizados com Epivir^®, não foram identificados outros problemas de segurança em crianças que receberam uma ou duas vezes a dose diária comparados aos adultos.

Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Crianças

Um regime de tratamento somente de comprimidos deve ser usado quando possível. Considere a monitorização mais frequente da carga viral do HIV-1 quando o Epivir^® for utilizado com medicamentos contendo sorbitol administrados cronicamente.

Idosos

É aconselhável que se tenha cuidado especial devido a várias alterações associadas a esse grupo etário, como diminuição da função renal e alteração dos parâmetros hematológicos.

Comprimidos revestidos 150 mg

Epivir^® comprimidos revestidos e ranhurados, que contém 150 mg de lamivudina, é apresentado em frascos com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico (acima de 3 meses com peso mínimo de 14 kg).

Cada comprimido de Epivir^® contém:

Lamivudina	150 mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, Opadry YS-1-7706-G Branco (hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol/macrogol 400 e polissorbato 80), água purificada*.

*Removida durante o processo.

Caso você ingira uma quantidade maior que a indicada deste medicamento, consulte seu médico ou farmacêutico o mais rápido possível, ou procure a emergência do hospital mais próximo para aconselhamento. Caso possível, mostre a embalagem do produto ao profissional.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

É importante você avisar seu médico sobre qualquer outro medicamento que você usa. Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico. Fale inclusive sobre os que você usa sem prescrição médica. Outros medicamentos podem afetar a ação de Epivir^®, assim como Epivir^® pode afetar a ação de outros medicamentos. Epivir^® não deve ser administrado junto com entricitabina, utilizado para o tratamento da infecção pelo HIV.

Alguns medicamentos podem afetar a ação de Epivir^® ou tornar mais provável a ocorrência de efeitos secundários, como:

• Medicamentos que contenham sorbitol (normalmente líquidos), quando usados regularmente;
• Sulfametoxazol-trimetoprima [também conhecido como cotrimoxazol, um antibiótico utilizado no tratamento de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (frequentemente referida como PCP) ou toxoplasmose].

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lamivudina reduziu em 50% a dosagem sérica do RNA-HIV 1 em 75% dos pacientes, quando usado isoladamente, e em 94% dos pacientes, quando usado em combinação com a zidovudina¹.

The Antiretroviral Pregnancy Registry

O Antiretroviral Pregnancy Registry recebeu relatos prospectivos de mais de 11.000 casos de exposição à Lamivudina durante a gravidez que resultaram em bebês nascidos com vida. Estes compreendem mais de 4.200 exposições durante o primeiro trimestre e mais de 6.900 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, sendo o número de nascimentos com deficiências congênitas de 135 198, respectivamente. A prevalência (IC 95%) das deficiências congênitas no primeiro trimestre foi de 3,2% (2,6; 3,7%) e no segundo/terceiro trimestre de 2,8% (2,4; 3,2%). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas foi de 2,7%. Não houve aumento do risco das principais deficiências congênitas para Lamivudina comparando com a taxa de base observada nos registros (Pregnancy Registry).

Referências

1 ERON, JJ. et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. North American HIV Working Party. N Engl J Med, 333(25): 1662-1669, 1995.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Análogos de nucleosídeos.

A Lamivudina é um potente inibidor seletivo da replicação de HIV-1 e HIV-2 in vitro. É também ativa contra isolados clínicos de HIV resistentes a zidovudina. A Lamivudina é metabolizada intracelularmente ao 5’-trifosfato, a molécula ativa, cuja meia-vida intracelular é de 16-19 horas. O 5’-trifosfato de Lamivudina é um inibidor fraco das atividades dependentes do RNA e do DNA da transcriptase reversa do HIV. Seu principal mecanismo de ação é o término da cadeia de transcriptase reversa do HIV. Não foi observado antagonismo in vitro com a Lamivudina e outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

A Lamivudina não interfere no metabolismo dos desoxinucleotídeos celulares e exerce pouco efeito sobre o conteúdo de DNA de mitocôndrias e células de mamíferos.

In vitro, a Lamivudina demonstra baixa citotoxicidade em linfócitos do sangue periférico, linhagens celulares estabelecidas de linfócitos e monócitos macrófagos e em uma variedade de células-mãe medulares. Portanto, possui, in vitro, alto índice terapêutico.

A resistência do HIV-1 à Lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184V próximo ao sítio ativo da transcriptase reversa (TR) viral. Essa variante surge tanto in vitro quanto em pacientes vivendo com HIV-1 tratados com terapia antirretroviral que contém Lamivudina. Os mutantes M184V apresenta suscetibilidade altamente reduzida à Lamivudina e capacidade de replicação viral diminuída in vitro. Estudos in vitro indicam que os isolados virais resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a este fármaco quando simultaneamente adquirem resistência à Lamivudina. A relevância clínica de tais descobertas ainda não está bem definida.

A resistência cruzada conferida pela transcriptase reversa do M184V é limitada à classe de agentes antirretrovirais inibidores de nucleosídeos. A zidovudina e a estavudina mantêm sua atividade antirretroviral contra o HIV-1 resistente à Lamivudina. O abacavir mantém sua atividade antirretroviral contra o HIV-1 resistente à Lamivudina, abrigando somente a mutação do M184V. O M184V TR mutante apresenta suscetibilidade à didanosina e à zalcitabina quatro vezes menor. A significância clínica dessas descobertas permanece desconhecida. Os testes de sensibilidade in vitro ainda não foram padronizados, e os resultados podem variar de acordo com fatores metodológicos.

Demonstrou-se nos estudos clínicos que a Lamivudina em combinação com a zidovudina reduz a carga viral do HIV-1 e aumenta a contagem de células CD4. Os desfechos clínicos indicam que a Lamivudina em combinação com a zidovudina, ou combinada com regimes de tratamento que contêm zidovudina, resulta em redução significativa do risco de progressão da doença e da mortalidade.

Relatou-se redução da sensibilidade in vitro à Lamivudina em vírus isolados de pacientes que receberam terapia com Lamivudina . Além disso, estudos clínicos revelaram evidências de que Lamivudina mais zidovudina retardam o aparecimento de vírus isolados resistentes à zidovudina em indivíduos que não receberam terapia antirretroviral prévia.

A Lamivudina tem sido amplamente usada como um dos componentes da terapia antirretroviral combinada a outros agentes da mesma classe (inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos) ou de classes diferentes (inibidores da protease e inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos).

Evidências de estudos clínicos de pacientes pediátricos recebendo Lamivudina com outros fármacos antirretrovirais (abacavir, nevirapina/efavirenz ou zidovudina) demonstraram que o perfil de resistência observado em pacientes pediátricos é similar ao observado em adultos, com relação às substituições genotípicas detectadas e a frequência relativa destas.

Crianças recebendo Lamivudina solução oral em combinação a outros antirretrovirais em solução oral desenvolveram resistência viral com maior frequência que as crianças recebendo comprimidos. (ver Estudos Clínicos e Propriedades Farmacocinéticas, abaixo).

Terapias antirretrovirais múltiplas que contêm Lamivudina têm demonstrado efetividade tanto em pacientes que nunca receberam terapia antirretroviral como naqueles que apresentam o vírus com mutações do M184V. A relação entre a suscetibilidade do HIV in vitro à Lamivudina e a resposta clínica à terapia ainda está em fase de investigação.

Profilaxia pós-exposição

Diretrizes reconhecidas internacionalmente (Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos, junho de 1998) recomendam que uma combinação de zidovudina e Lamivudina seja administrada rapidamente (preferencialmente em até duas horas) após exposição acidental a sangue infectado por HIV (por exemplo, perfuração com agulha). Em casos de maior risco de infecção, deve ser incluído nesse tratamento um inibidor da protease. É recomendável que a profilaxia antirretroviral seja mantida por quatro semanas. Nenhum estudo clínico controlado foi realizado em outros casos de profilaxia após exposição, e dados que apoiem essa indicação são limitados. A soroconversão pode ocorrer, apesar do tratamento imediato com agentes antirretrovirais.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A Lamivudina é bem absorvida no nível gastrintestinal, e a biodisponibilidade da droga por via oral em adultos situa-se normalmente entre 80% e 85%. Após administração oral, o tempo médio (t_máx) para atingir a concentração sérica máxima (C_máx) é de cerca de uma hora. Em doses terapêuticas, isto é, 4 mg/kg/dia (em duas doses, com intervalo de 12 horas), a C_máx é da ordem de 1-1,9 µg/mL. Não é necessário nenhum ajuste da dose quando a Lamivudina é administrada junto com alimentos, visto não haver alteração da sua biodisponibilidade (baseada na AUC), mesmo tendo sido observados atraso do T_máx e redução da C_máx (redução de até 47%). Não é esperado que a administração dos comprimidos macerados, misturados com líquidos ou com uma pequena porção de comida semissólida (pastosa), tenha impacto na qualidade farmacêutica de Lamivudina . Portanto, não é esperada nenhuma alteração no efeito clínico. Essa conclusão é baseada nas características físico-químicas e farmacocinéticas da substância ativa e no comportamento da dissolução in vitro dos comprimidos de Lamivudina em água, assumindo-se que o paciente macere e transfira 100% do comprimido (ou da metade do comprimido, conforme a dose recomendada) e engula imediatamente.

Exclusivo Comprimidos Revestidos

A administração de dois comprimidos de 150 mg é bioequivalente a de um comprimido de 300 mg em relação à AUC∞, C_máx e T_máx. Em adultos, a administração de comprimidos é bioequivalente à de solução oral em relação à AUC∞ e C_máx. Foram observadas diferenças na absorção entre populações de adultos e populações pediátricas.

Distribuição

Com base em estudos com o medicamento por via intravenosa, constatou-se que o volume médio de distribuição é de 1,3 L/kg, e a meiavida terminal média de eliminação, de cinco a sete horas. A Lamivudina exibe farmacocinética linear na faixa de doses terapêuticas e caracteriza-se por sua baixa ligação à principal proteína plasmática, a albumina. Dados limitados demonstraram que a Lamivudina penetra no sistema nervoso central e atinge o líquido cefalorraquidiano (LCR). A relação média entre a concentração de Lamivudina no LCR e no soro, dentro de duas a quatro horas após a administração oral, foi de cerca de 0,12. O verdadeiro grau de penetração e a relação com qualquer eficácia clínica são desconhecidos.

Metabolismo e eliminação

O clearance sistêmico médio da Lamivudina é de aproximadamente 0,32 L/h/kg, com clearance predominantemente renal (> 70%) através de secreção tubular ativa (sistema de transporte catiônico orgânico), porém com pouco metabolismo hepático (< 10%). A molécula ativa, 5’-trifosfato de Lamivudina intracelular, possui meia-vida prolongada na célula (16 a 19 horas), em comparação à meiavida da Lamivudina plasmática (cinco a sete horas). Em 60 voluntários adultos sadios, Lamivudina 300 mg administrado uma vez ao dia demonstrou ser farmacocineticamente equivalente, no estado de equilíbrio, a Lamivudina 150 mg administrado duas vezes ao dia, em relação à AUC24 e à C_máx do trifosfato intracelular.

A probabilidade de interação medicamentosa adversa entre a Lamivudina e outros medicamentos é baixa, devido ao seu metabolismo, à limitada ligação com as proteínas plasmáticas e à eliminação quase total da droga por via renal na sua forma inalterada.

Farmacocinética em crianças

A biodisponibilidade absoluta de Lamivudina (aproximadamente 58% a 66%) é reduzida e mais variável em crianças menores de 12 anos. Em crianças, a administração de Lamivudina em comprimidos coadministrada a outros antirretrovirais em comprimidos apresentou maior AUC∞ e C_máx plasmática que a administração em solução oral coadministrada a outros antirretrovirais em solução oral. As crianças que receberam Lamivudina em solução oral, de acordo com a posologia recomendada, alcançaram uma exposição plasmática de Lamivudina com uma faixa de valores semelhante à observada em adultos. As crianças que receberam Lamivudina em comprimidos, de acordo com a posologia recomendada, alcançaram exposição plasmática de Lamivudina maior do que as crianças que receberam Lamivudina em solução oral. Isso porque são administradas doses maiores por mg/kg com Lamivudina em comprimidos e esta forma farmacêutica apresenta uma maior biodisponibilidade. Estudos farmacocinéticos em pacientes pediátricos com as apresentações em comprimidos e solução oral demonstraram que o esquema de dose única diária fornece AUC0-24 equivalente ao esquema de dose em duas vezes ao dia, da mesma dose diária total.

Existem dados farmacocinéticos limitados sobre pacientes com menos de 3 meses. Em neonatos com uma semana de vida, o clearance da Lamivudina oral é reduzido em comparação ao de pacientes pediátricos, provavelmente pela função renal imatura e absorção variável.

Portanto, para alcançar uma concentração similar à de adultos e crianças, a dose recomendada para neonatos é de 2 mg/kg, duas vezes ao dia. Não existem dados disponíveis em neonatos acima de uma semana de idade.

Farmacocinética em idosos

Não há dados farmacocinéticos em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, a concentração plasmática da Lamivudina (área sob a curva – AUC) é aumentada devido à diminuição do clearance. A dosagem da Lamivudina deverá ser reduzida para os pacientes com clearance da creatinina < 50 mL/min.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática

Dados obtidos em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave demonstram que a farmacocinética da Lamivudina não é afetada de maneira significativa pela insuficiência hepática.

Farmacocinética durante a gravidez

A farmacocinética da Lamivudina em grávidas é similar à de mulheres adultas não-grávidas. Em humanos, de acordo com a transmissão passiva da Lamivudina através da placenta, a concentração plasmática no recém-nascido é similar à da mãe e à do soro do cordão umbilical no parto.

Estudos Clínicos

Uma comparação randomizada de um regime incluindo doses de abacavir e Lamivudina administradas uma vez versus duas vezes ao dia foi realizada por um estudo multicêntrico, randomizado, controlado de pacientes pediátricos vivendo com HIV. Mil duzentos e seis pacientes pediátricos com idades entre 3 meses a 17 anos foram inscritos no estudo ARROW (COL105677) e a dose foi administrada de acordo com o peso - recomendações de faixa de dosagem nas diretrizes de tratamento da Organização Mundial da Saúde (Terapia antirretroviral da infecção por HIV em bebês e crianças, 2006). Após 36 semanas de um regime incluindo abacavir e Lamivudina duas vezes por dia, 669 pacientes elegíveis foram randomizados para continuar com a administração de duas vezes ao dia ou para alternar com abacavir e Lamivudina uma vez ao dia, durante pelo menos 96 semanas.

Os resultados estão resumidos na tabela abaixo:

Resposta Virológica baseada no RNA do HIV-1 com menos de 80 cópias/mL na Semana 48 e Semana 96 com administração abacavir + Lamivudina uma vez ao dia ou duas vezes randomizados do ARROW (Estudo Observacional)

-	Duas vezes ao dia N (%)	Uma vez ao dia N (%)
Semana 0 (após ≥ 36 Semanas de tratamento)
RNA do HIV-1 < 80 cópias/mL	250/331 (76)	237/335 (71)
Diferença do risco (uma vez ao dia - duas vezes ao dia)	4.8% (95% IC -11,5% a +1,9%), p=0,16
Semana 48
NA do HIV-1 < 80 cópias/mL	242/331 (73)	236/330 (72)
Diferença do risco (uma vez ao dia - duas vezes ao dia)	-1,6% (95% IC -8,4% a +5,2%), p=0,65
Semana 96
NA do HIV-1 < 80 cópias/mL	234/326 (72)	230/331 (69)
Diferença do risco (uma vez ao dia - duas vezes ao dia)	-2,3% (95% IC -9,3% a +4,7%), p=0,52

O grupo com administração de abacavir/Lamivudina uma vez ao dia demonstrou ser não-inferior ao grupo de duas vezes ao dia, de acordo com a margem de não-inferioridade pré-especificada de -12%, para o objetivo primário de <80 cópias/mL na semana 48, bem como na semana 96 (objetivo secundário) e todos os outros limites testados (<200 cópias/mL, <400 cópias/mL, <1000 cópias/mL), os quais todos ficaram dentro dessa margem de não-inferioridade. As análises de subgrupos de testes para heterogeneidade da administração uma vez ao dia versus duas vezes ao dia não demonstraram efeito significativo do sexo, idade, ou carga viral na randomização. Conclusões suportaram a não-inferioridade, independentemente do método de análise.

No momento da randomização para esquema de dosagem uma vez ao dia vs duas vezes ao dia (Semana 0), os pacientes que receberam formulação em comprimidos tiveram uma supressão da taxa de carga viral maior que os que receberam alguma formulação em solução oral. Essas diferenças foram observadas em cada grupo de idade diferente estudado. As diferenças na taxa de supressão entre comprimidos e soluções permaneceram durante a Semana 96 com o esquema de dosagem de uma vez ao dia.

Proporção de indivíduos fazendo uso de abacavir + Lamivudina nos regimes uma vez ao dia vs duas vezes ao dia. Randomização do Estudo ARROW com RNA do HIV-1 plasmático < 80 cópias/mL. Análise dos subgrupos por formulação.

-	Duas vezes ao dia RNA do HIV-1 plasmático <80 c/mL: n/N (%)	Uma vez ao dia RNA do HIV-1 plasmático <80 c/mL: n/N (%)
Semana 0 (após 36 semanas de tratamento)
Qualquer regime em solução a qualquer tempo	14/26 (54)	15/30 (50)
Todos os regimes com comprimidos durante todo o tratamento	236/305 (77)	222/305 (73)
Semana 96
Qualquer regime em solução a qualquer tempo	13/26 (50)	17/30 (57)
Todos os regimes com comprimidos durante todo o tratamento	221/300 (74)	213/301 (71)

Análise da resistência genotípica foi realizada em amostras com RNA do HIV-1 plasmático > 1000 cópias/mL. Mais casos de resistência foram detectados entre os pacientes que receberam Lamivudina em solução oral em combinação a outros antirretrovirais em solução, comparado com aqueles que receberam doses similares em comprimidos. Isto é consistente com as menores taxas de supressão antiviral observada nesses pacientes.

Os comprimidos de Epivir^® devem ser armazenados em sua embalagem original e em temperatura entre 15°C e 30ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o na embalagem original.

Aspectos físicos

Comprimido branco, ranhurado, em forma de diamante, gravado com ‘GX CJ7’ em ambos os lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.0107.0236

Farm. Resp.:
Ana Carolina Carotta Anacleto
CRF-RJ N° 11580

Fabricado e Embalado por:
Glaxo Operations UK Limited.
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra
Ou
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna.
189 Grunwaldzka Street, 60-322, Poznan, Polônia

Ou

Embalado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda
Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Ou

Ministério da Saúde. Venda proibida ao comércio.

Uso sob prescrição médica.