Erfandel 4mg, caixa com 28 comprimidos revestidos

Erfandel^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao produto ou qualquer um dos componentes de sua fórmula.

Seu médico irá prescrever a dose e o horário de Erfandel^®. A dose inicial recomendada é de 8 mg (2 comprimidos de 4 mg) uma vez por dia, por via oral. Após cerca de 2 semanas de tratamento com Erfandel^®, o seu médico poderá fazer um exame de sangue para determinar o nível de fosfato no seu sangue. Com o resultado do exame de sangue, seu médico poderá aumentar sua dose para 9 mg por dia. Seu médico poderá diminuir a dose diária de Erfandel^® se você apresentar certas reações adversas.

Tome Erfandel^® uma vez por dia.

Engula os comprimidos inteiros de Erfandel^® com ou sem alimentos.

Tente tomá-lo na mesma hora todos os dias. Isso ajudará você a lembrar de tomá-lo.

Se vomitar, não tome outro comprimido. Tome sua dose regular no dia seguinte.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de uma dose, tome a dose esquecida o mais rápido possível no mesmo dia. Tome sua dose regular de Erfandel^® no dia seguinte. Comprimidos extras não devem ser tomados para compensar a dose esquecida.

Não pare de tomar este medicamento a menos que seu médico te oriente. Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, pergunte a um profissional da saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com seu médico antes de usar Erfandel^®.

O seu médico deve acompanha-lo com atenção especial nos seguintes casos:

Problemas oculares (visão)

Informe o seu médico imediatamente se sentir quaisquer problemas visuais ou oculares durante o tratamento com Erfandel^®. Seu médico passará orientações sobre exames de visão antes e durante o seu tratamento com Erfandel^®. Seu médico poderá pedir que pare de tomar Erfandel^® ou encaminhá-lo a um especialista se você desenvolver sintomas e sinais que possam afetar sua visão.

Crianças e adolescentes

Não administre Erfandel^® a crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade. Isto é porque não se sabe como o medicamento irá afetá-los.

Gravidez, contracepção e amamentação

Erfandel^® pode prejudicar o seu feto. Você não deve engravidar durante o tratamento com Erfandel^® e por 3 meses após a última dose de Erfandel^®. Informe seu médico imediatamente se engravidar. Se você estiver grávida, acha que está grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de utilizar Erfandel^®. O seu médico irá te orientar a realizar um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Erfandel^®.

As mulheres que podem engravidar devem utilizar um contraceptivo altamente eficaz antes e durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose de Erfandel^®.

Pacientes do sexo masculino devem usar contracepção efetiva (preservativo) quando sexualmente ativos e não devem doar ou armazenar sêmen durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Erfandel^®.

Você não deve tomar este medicamento se estiver amamentando ou planejando amamentar. Não amamente durante o tratamento com Erfandel^® e durante 3 meses após a última dose de Erfandel^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Capacidade de dirigir e operar máquinas

Problemas oculares em pacientes tomando Erfandel^® foram reportados e isto deve ser levado em consideração ao conduzir ou utilizar máquinas. Se você tiver sintomas que afetem sua visão, não conduza ou use máquinas até que o efeito desapareça.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos adversos, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Informe o seu médico se notar algum dos seguintes efeitos adversos.

Reações adversas relatadas em ≥ 1% de pacientes tratados com Erfandel®
Sistema de Classe e Órgãos do MedDRA	Reações medicamentosa adversa	Frequência
Metabolismo e distúrbios de nutrição	Hiperfosfatemia (aumento do fosfato no sangue)	Muito comum
	Apetite reduzido	Muito comum
	Baixo nível de sódio no sangue	Muito comum
Distúrbios gastrointestinais	Estomatite (feridas na boca)	Muito comum
	Diarreia	Muito comum
	Boca seca	Muito comum
Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo	Pele seca	Muito comum
	Alopecia (perda de cabelo)	Muito comum
	Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (vermelhidão, inchaço, descamação ou sensibilidade, principalmente nas mãos ou pés)	Muito comum
	Onicólise (descolamento da unha)	Muito comum
	Paroníquia (pele infectada ao redor da unha)	Muito comum
	Distrofia ungueal (deformação das unhas)	Muito comum
	Descoloração ungueal (unhas descoloridas)	Muito comum
	Distúrbio ungueal (problemas nas unhas)	Comum
	Onicomadese (base das unhas separada do leito ungueal)	Comum
	Oniqualgia (dor nas unhas)	Comum
	Prurido (coceira)	Comum
	Fissuras cutâneas (rachadura na pele)	Comum
	Linhas de beau (múltiplas linhas transversais)	Comum
	Onicoclasia (quebra das unhas)	Comum
	Eczema (erupção cutânea com comichão)	Comum
	Hiperceratose (pele espessa)	Comum
	Esfoliação cutânea (pele escamosa)	Comum
	Lesão cutânea (aparência anormal da pele)	Comum
Distúrbios oculares	Olho seco	Muito comum
	Conjuntivite (olhos inflamados)	Muito comum
	Coriorretinopatia (acúmulo de líquido sob a retina, o que pode levar à visão embaçada)	Comum
	Descolamento de epitélio pigmentado da retina (a retina se separa das camadas de células internas, o que pode levar à visão turva)	Comum
	Ceratite (córnea inflamada na parte frontal do olho)	Comum
	Descolamento de retina (retina se separa da parte posterior do olho, o que pode levar à perda de visão)	Comum
	Edema de retina (inchaço da retina)	Comum
	Xeroftalmia (olhos secos)	Comum
	Retinopatia (doença da retina)	Comum
	Ceratite ulcerativa (úlceras na córnea – parte frontal do olho)	Comum
	Descolamento vítreo (a mácula – centro da retina – separa das camadas de células internas o que pode acarretar visão embaçada)	Comum
Distúrbios do sistema nervoso	Disgeusia (mudança no sentido do sabor)	Muito comum
Investigações	Perda de peso	Muito comum
	Aumento do nível de "creatinina" no sangue	Muito comum
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Secura nasal	Comum
	Sagramento nasal	Comum
	Diminuição súbita da função renal	Comum
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Secura na mucosa	Comum

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos com 3 mg de erdafitinibe

• 2 blisters com 28 comprimidos;
• 2 blisters com 42 comprimidos;
• 1 frasco com 56 comprimidos;
• 1 frasco com 84 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Comprimidos revestidos com 4 mg de erdafitinibe

• 1 blister com 28 comprimidos;
• 2 blister com 28 comprimidos;
• 1 frasco com 28 comprimidos;
• 1 frasco com 56 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Comprimidos revestidos com 5 mg de erdafitinibe

• 1 blister com 28 comprimidos;
• 1 frasco com 28 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

3, 4 ou 5 mg de erdafitinibe.

Excipientes: manitol, celulose microcristalina, meglumina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco, monocaprilocaprato de glicerila, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho (apenas para comprimidos laranja e marrom), óxido de ferro preto (apenas para comprimido marrom).

Se você tomar Erfandel^® em excesso, ligue para seu médico ou dirija-se imediatamente à sala de emergência do hospital mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade e gravidade da doença para a qual está indicado.

Novas informações ainda serão apresentadas à Anvisa e poderão gerar alterações nesta bula ou mesmo na condição do registro do medicamento.

Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos sujeitos a prescrição médica e de venda livre, e fitoterápicos. Tomar Erfandel^® com alguns medicamentos pode afetar o funcionamento de Erfandel^® e causar efeitos secundários.

Efeito de outros medicamentos em Erfandel^®

Se Erfandel^® for administrado concomitantemente com um inibidor moderado de CYP2C9 (por exemplo, fluconazol) ou potente de CYP3A4, seu médico irá avaliar uma possível redução de dose de Erfandel^®. Se o inibidor moderado de CYP2C9 ou potente de CYP3A4 for descontinuado, seu médico irá reavaliar a dose de Erfandel^®.

Se Erfandel^® for administrado concomitantemente com um indutor potente de CYP3A4 e fraco de CYP2C9 (por exemplo, carbamazepina), seu médico irá avaliar uma possível elevação da dose de Erfandel^®. Se o indutor potente for descontinuado, seu médico irá reavaliar a dose de Erfandel^®.

Não se espera que agentes redutores de ácidos (por exemplo, antiácidos, antagonistas de H2, ou inibidores de bomba de próton) ou inibidores de P-glicoproteína afetem a ação de Erfandel^®.

Efeito de Erfandel^® em outros medicamentos

A administração de Erfandel^® com substratos de P-glicoproteína (P-gp) pode aumentar sua exposição sistêmica se administrado concomitantemente. Os substratos de P-gp orais com faixa terapêutica estreita, como digoxina, devem ser administrados pelo menos 6 horas antes ou depois de erdafitinibe para minimizar o potencial para interações.

Erfandel^® não é um inibidor de isoenzimas principais de CYP (por exemplo, midazolam) e de outros transportadores (por exemplo metformina). Não se espera que as interações medicamentosas sejam relevantes.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Tumores de carcinoma urotelial com alterações genéticas selecionadas de FGFR

O estudo BLC2001 foi um estudo multicêntrico, aberto, de Fase 2 para avaliar a eficácia e segurança de Erdafitinibe em 99 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, incluindo 12 pacientes nunca tratados com quimioterapia com base na inelegibilidade para cisplatina. Todos os pacientes foram incluídos com base na avaliação do investigador da mensuração da doença e foi requerido que apresentassem tecidos tumorais com pelo menos 1 das seguintes mutações genéticas de FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C ou uma das seguintes fusões genéticas FGFR: FGFR3- TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, conforme determinado pelo ensaio de estudo clínico realizado em um laboratório central. A análise de eficácia foi baseada em 87 pacientes cuja doença progrediu durante ou após pelo menos uma quimioterapia anterior. Os pacientes receberam uma dose inicial de Erdafitinibe de 8 mg uma vez ao dia com titulação crescente guiada de forma farmacodinâmica de 9 mg uma vez ao dia em pacientes em que os níveis de fosfato sérico entre os dias 14 e 17 estavam abaixo da meta de 5,5 mg/dL; a titulação crescente ocorreu em 41% dos pacientes. Erdafitinibe foi administrado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A idade mediana foi 67 anos (variação: 36 a 87 anos), 79% foram homens e 74% foram caucasianos. A maioria dos pacientes (92%) apresentou status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) basal de 0 ou 1.

A metade dos pacientes (51%) recebeu uma linha anterior de terapia, 49% receberam duas ou mais e 79% apresentaram metástases viscerais. Os resultados de eficácia foram baseados na taxa de resposta objetiva (TRO) usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (veja Tabela 1).

Tabela 1: Resultados de eficácia para BLC2001

Desfecho	Avaliação de IRRCa	Avaliação do investigador
	N=87	N=87
Taxa de resposta objetiva (TRO) (%) 32,2 40,2 IC de 95% (%)	32,2 (22,4, 42,0)	40,2 (29,9, 50,5)
Resposta completa (RC) (%)	2,3	3,4
Resposta parcial (RP) (%)	29,9	36,8
Doença estável (DE) (%)	46,0	39,1
Doença progressiva (DP) (%)	18,4	18,4
Taxa de controle da doença (RC+RP+DE) (%) IC de 95% (%)	78 (69,5, 86,8)	79,3 (70,8, 87,8)
Duração mediana de resposta (meses) IC de 95% (%) (meses)	5,4 (4,2, 6,9)	5,6 (4,2, 7,0)
Tempo para resposta (meses) Variação (meses)	1,4 (1,2, 4,0)	1,4 (1,3, 5,5)
Sobrevida livre de progressão mediana (meses) IC de 95% (%) (meses)	5,5 (4,0, 5,6)	5,5 (4,0, 5,7)
Sobrevida global mediana (meses) IC de 95% (%) (meses)	12,0 (8,6, NE)

^aIRRC: Comitê de Revisão Radiológica Independente.
TRO = RC+RP.
IC = Intervalo de confiança.

A avaliação de IRRC demonstrou que as TROs para pacientes que recebem Erdafitinibe foram compatíveis independentemente da quantidade de linhas de terapia sistêmica anterior e variou de 36% a 60% e a Taxa de Controle da Doença (TCDs) variou de 75% a 90%.

A TRO foi maior em pacientes com fosfato sérico ≥ 5,5 mg/dL (43,5% com fosfato sérico ≥ 5.5 mg/dL versus 33,3% com fosfato sérico < 5,5 mg/dL conforme obtido nos primeiros 3 meses de tratamento). A sobrevida global foi mais longa em pacientes com fosfato sérico ≥ 5,5 mg/dL (sobrevida global média 13,8 meses com fosfato sérico ≥ 5,5 mg/dL versus 7,23 meses com fosfato sérico <5,5 mg/dL).

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Erdafitinibe é um inibidor oral de tirosina quinase pan-FGFR altamente seletivo e potente com alta afinidade e atividade inibitória em níveis nanomolares baixos para todos os membros da família FGFR, 1, 2, 3 e 4. Nas linhagens celulares cancerígenas ativadas pela via FGFR, a concentração exigida para 50% de inibição do crescimento tumoral (IC50) está na variação nanomolar baixa de 0,1 a 129,2 nM.

Erdafitinibe demonstrou atividade antitumoral nas linhagens celulares dirigidas pelo FGFR e modelos de xenoenxerto, derivados de múltiplos tipos de tumores, incluindo câncer de bexiga.

Propriedades farmacodinâmicas

Eletrofisiologia cardíaca

Erdafitinibe não apresentou efeitos na repolarização cardíaca ou outros parâmetros eletrocardiográficos em humanos. As análises da relação exposição-QT foram realizadas sobre uma variação de dose de 0,5 a 12 mg de 187 indivíduos com câncer em um estudo de Fase 1, aberto, de aumento de dose. As análises de resposta à exposição não indicaram nenhuma uma relação significativa entre concentração plasmática de erdafitinibe e alteração nos intervalos de QTc. Os two-sided ICs de 90% superiores na C_máx a partir da maior dose clínica (9 mg) foram 2,5 ms ou menos.

Fosfato sérico

Erdafitinibe aumentou o nível de fosfato sérico, um biomarcador farmacodinâmico da inibição de FGFR. Alcançar os níveis de fosfato sérico alvo ≥ 5,5 mg/dL em ciclos iniciais com administração diária contínua está associado à resposta clínica melhorada.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração única e repetida uma vez ao dia, a exposição ao erdafitinibe [concentração plasmática máxima observada (C_máx) e área sob a curva (ASC)] aumentou de forma proporcional à dose em relação à variação de dose de 0,5 a 12 mg. O estado de equilíbrio foi alcançado após 2 semanas com administração uma vez ao dia e a proporção de acumulação mediana foi de 4 vezes. Após a administração de 8 mg uma vez ao dia, a dose inicial proposta, C_máx de estado de equilíbrio mediano [coeficiente de variação (CV%)] de erdafitinibe, ASCτ, e concentração plasmática mínima observada (C_mín) foram 1399 ng/mL (50,8%), 29268 ng.h/mL (59,9%) e 936 ng/mL (64,9%). As flutuações diárias nas concentrações plasmáticas de erdafitinibe foram baixas, com uma proporção média (CV%) de máximo-mínimo de 1,47 (23%) no estado de equilíbrio na administração diária.

Absorção

Após administração oral de dose única, o tempo médio para alcançar a concentração plasmática máxima (tmáx) foi de 2,5 horas (variação: 2 a 6 horas) e a absorção oral é quase completa.

Efeito de alimentos

A administração de erdafitinibe em indivíduos saudáveis em condições de jejum e com uma refeição de alto teor de gordura não resultou em alterações clinicamente relevantes na C_máx e ASC. O tempo médio para alcançar t_máx foi postergado em aproximadamente 1,5 hora com alimento.

Distribuição

O volume médio aparente de distribuição de erdafitinibe em indivíduos com câncer foi 28,8 L.

Em pacientes com câncer, erdafitinibe estava 99,76% ligado às proteínas plasmáticas humanas, preferivelmente a α1- glicoproteína ácida AGP.

Eliminação

A depuração aparente total média (CL/F) de erdafitinibe foi 0,362 L/h nos pacientes.

A meia vida efetiva média de erdafitinibe nos pacientes foi de 58,9 horas.

Metabolismo

O metabolismo é a via principal de eliminação para erdafitinibe. Erdafitinibe é metabolizado principalmente em humanos por CYP2C9 e CYP3A4 para formar o metabólito principal O-desmetilado. A contribuição de CYP2C9 e CYP3A4 na depuração total de erdafitinibe é estimada como sendo 39% e 20%, respectivamente. Erdafitinibe inalterado foi a maior parte relacionada à droga no plasma, não houve metabólitos circulantes.

Excreção

Até 16 dias após uma administração oral única de [14C]-erdafitinibe radiomarcado, 69% da dose foi recuperada nas fezes (14-21% como erdafitinibe inalterado) e 19% na urina (13% como erdafitinibe inalterado).

Populações especiais

Nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de erdafitinibe foi observada com base na idade (21-88 anos), sexo, raça (hispânico ou asiático), peso corporal (36-132 kg), comprometimento renal leve ou moderado ou comprometimento hepático leve.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de erdafitinibe não foi estudada em pacientes pediátricos.

Comprometimento Renal

Nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de erdafitinibe foi observada entre indivíduos com função renal normal [TFGe-MDRD (taxa de filtração glomerular estimada - modificação dietética na doença renal) ≥ 90 mL/min/1,73 m²], e indivíduos com comprometimento renal leve (TFGe‑MDRD 60 a 89 mL/min/1,73 m²) e moderado (TFGe-MDRD 30-59 mL/min/1,73 m²).

Comprometimento hepático

Nenhuma diferença clinicamente significativa no perfil farmacocinético de erdafitinibe foi observada em indivíduos com comprometimento hepático leve (conforme definido pelos critérios do Instituto Nacional do Câncer) e indivíduos com função hepática normal com base na análise de farmacocinética da população.

Metabolizador fraco de CYP2C9

A exposição ao erdafitinibe foi comparável em indivíduos com genótipos CYP2C9 *1/*2 e *1/*3 em relação a indivíduos com tipo selvagem. Não há dados disponíveis em indivíduos caracterizados por outros genótipos (por exemplo, *2/*2, *2/*3 e *3/*3). A simulação sugeriu nenhuma alteração clinicamente significativa da exposição ao erdafitinibe em indivíduosCYP2C9 *2/*2 e *2/*3. A exposição ao erdafitinibe é prevista para aumentar aproximadamente 50% em indivíduos de genótipo CYP2C9 *3/*3, estimado como sendo 0,4% a 3% da população entre diversos grupos étnicos e representando o pior cenário entre as diversas populações heterogêneas de pobres metabolizadores de 2C9.

Informação não clínica

Em estudos de toxicidade com doses repetidas em ratos e cães, distúrbios da homeostase do fosfato, caracterizados pela elevação sérica do fosfato, FGF-23 e 1,25 dihidroxivitamina D3 foram observados com exposições menores que as exposições humanas em todas as doses estudadas. A displasia de cartilagem e a mineralização dos tecidos moles, associada à hiperfosfatemia, foram observadas como toxicidades primárias relacionadas a medicamentos em animais. Quando os ratos receberam uma dieta suplementada com o sequestrador de fosfato, sevelamer, as mineralizações dos tecidos moles foram reduzidas. Foram observadas atrofia das glândulas e estruturas epiteliais (alterações dentárias, afinamento da glândula lacrimal do epitélio da córnea, alterações no couro cabeludo e unhas).

As mineralizações de tecido mole (exceto a mineralização da aorta em cães) e a displasia condroide em ratos e cães e a atrofia da glândula mamária em ratos foram parcialmente a completamente recuperadas ao final de um período de recuperação de 4 semanas sem medicação.

Toxicologia Reprodutiva

O erdafitinibe foi teratogênico e embriotóxico em ratos com ≥ 4 mg/kg/dia e exposições inferiores à exposição humana em todas as doses estudadas. A toxicidade fetal foi caracterizada por defeitos de mão/pé e malformações de alguns vasos sanguíneos principais, como a aorta.

Erfandel^® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 °C a 30 °C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

• Comprimidos de 3 mg: Amarelos, de formato redondo biconvexo, revestidos por película, gravados com “3” em um lado; e “EF” no outro lado.
• Comprimidos de 4 mg: Laranjas, de formato redondo biconvexo, revestidos por película, gravados com “4” em um lado; e “EF” no outro lado.
• Comprimidos de 5 mg: Marrons, de formato redondo biconvexo, revestidos por película, gravados com “5” em um lado; e “EF” no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma alteração no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se você pode usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS- 1.1236.3433

Farm Resp:
Erika Diago Rufino
CRF/SP n^º 57310

Registrado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2.041
São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Janssen-Cilag S.P.A.
Latina - Itália

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

^® Marca Registrada.

Venda sob prescrição médica.