Bula do Etoxin

Este medicamento é destinado ao tratamento das crises de ausência (um tipo de epilepsia que se manifesta por breves interrupções da consciência).

Esse medicamento atua aumentando o limiar do Sistema Nervoso Central para o estímulo convulsivo. Por isso, ele reduz a frequência das crises de ausência.

Tempo médio estimado para início da ação terapêutica

Quando a monoterapia é efetiva, o sucesso terapêutico ocorre rapidamente. Se após 2 semanas as crises de ausência permanecerem inalteradas, o médico deverá tentar a combinação com outras drogas, como o ácido valproico.

Você não deve utilizar Etoxin^® em casos de alergia aos medicamentos da classe das succinimidas.

Este medicamento é contraindicado para menores de 3 anos.

A etossuximida está classificada na Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

As doses de Etoxin^® devem ser individualizadas de acordo com a resposta clínica dos pacientes.

A etossuximida pode ser administrada em combinação com outros anticonvulsivantes, quando coexistirem outras formas de epilepsia.

Uso Adulto

A dose inicial é de 500 mg ao dia (10 mL do xarope), por via oral, em doses divididas (12 em 12 horas). Se necessário, o aumento da dose deve ser feito em intervalos de 4 a 7 dias, com doses de 250 mg a cada vez, até a obtenção do controle das crises de ausência ou até a dose máxima diária de 1,5 gramas em doses divididas.

Uso Pediátrico

De 3 até 6 anos

A dose inicial é de 250 mg ao dia (5 mL do xarope), por via oral. Se necessário, o aumento das doses deve ser feito em intervalos de 4 a 7 dias, até a obtenção do controle das crises de ausência. A dose usual de manutenção é de 20 mg/kg/dia.

Acima de 6 anos

A dose inicial é de 500 mg ao dia (10 mL do xarope), por via oral, em doses divididas (12 em 12 horas). Se necessário, o aumento da dose deve ser feito em intervalos de 4 a 7 dias, com doses de 250 mg a cada vez, até a obtenção do controle das crises de ausência.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não altere as dosagens ou os intervalos da administração de Etoxin^®. Observe cuidadosamente as dosagens e o volume do xarope para administrar corretamente ao paciente.

Caso uma dose de Etoxin^® seja esquecida, ela deve ser tomada assim que se perceba o esquecimento. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, a dose esquecida pode ser pulada para que se tome a próxima dose, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo médico. Neste caso, não se deve tomar o medicamento 2 vezes para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou do cirurgião-dentista.

Os pacientes em uso de Etoxin^® não devem realizar atividades que exijam atenção, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas durante o tratamento, pois Etoxin^® pode causar depressão do Sistema Nervoso Central.

Etoxin^® pode aumentar os efeitos sedativos do etanol e de medicamentos tranquilizantes.

Reações dermatológicas graves foram relatadas com a etossuximida, geralmente dentro de 28 dias do início do uso, mas podendo aparecer depois desse período. Caso haja o aparecimento de manchas na pele durante o tratamento com Etoxin^®, o médico deve ser contactado imediatamente para avaliar se existe a necessidade de suspensão da medicação e substituição por outro anticonvulsivante.

Casos de Lúpus eritematoso sistêmico foram associadas ao uso de succinimidas.

Análises de estudos clínicos envolvendo medicamentos antiepiléticos, incluindo a etossuximida, demonstraram um risco aumentado de pensamentos e comportamento suicida. O médico deve ser contactado imediatamente se houver mudanças de comportamento que possam indicar depressão ou um comportamento suicida.

Alterações nos componentes do sangue foram relatados e associadas ao uso de etossuximida, por essa razão, contagens sanguíneas devem ser realizadas periodicamente, especialmente em presença de sinais ou sintomas de infecções.

Etoxin^® deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal ou hepática. O risco/benefício deve ser avaliado nesses pacientes, assim como em pacientes portadores de doenças graves que afetam os componentes do sangue e de porfiria intermitente.

Quando o tratamento com Etoxin^® precisar ser interrompido, as doses devem ser diminuídas gradualmente para prevenir piora das crises de ausência. O aumento ou a diminuição das doses deve ser feito sempre de modo gradual, exceto em situações nas quais questões de segurança exijam a interrupção imediata do tratamento com o medicamento.

O uso isolado da etossuximida em tipos mistos de epilepsia pode aumentar a incidência de convulsões generalizadas em alguns pacientes.

Os pacientes em uso de etossuximida devem ser monitorados periodicamente com hemograma, análise de urina, funções hepática e renal e exames oftalmológicos.

Gravidez

A etossuximida atravessa a placenta. Há relatos de defeitos congênitos em crianças nascidas de mães tratadas durante a gravidez. O tratamento de mulheres grávidas epiléticas deve ser avaliado cuidadosamente pelo médico, em função dos riscos potenciais ao feto.

A etossuximida está classificada na Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

O médico deve avaliar o risco/benefício do uso da etossuximida, pois ela é excretada no leite materno.

Uso Pediátrico

Devem ser observadas cuidadosamente as dosagens e as reações individuais.

Geriatria

Observar os mesmos cuidados recomendados para os adultos.

Odontologia

Medicamentos anticonvulsivantes como a etossuximida podem aumentar a incidência de infecções microbianas, causar demora na cicatrização e hemorragia gengival. Em casos de alterações sanguíneas, as intervenções dentárias devem ser suspensas até que a contagem sanguínea volte a ser normal. Durante o tratamento, deve-se instruir os pacientes sobre uma correta higiene bucal, incluindo precaução no uso de escovas, palitos e fios dentais.

As frequências das reações adversas ao Etoxin^® não estão claramente definidas.

• As reações mais frequentes são: perda do apetite, alterações na marcha, tontura, sonolência, dor de cabeça, soluço, distúrbios gastrointestinais (dor abdominal, diarreia, aumento das gengivas, náusea, vômitos, perda de peso).
• Reações ocasionais: irritabilidade, agressividade, dificuldade de concentração, pesadelos, terror noturno, distúrbios do sono, depressão, letargia, euforia, fadiga, miopia.
• Reações raras: aumento de pelos, alterações dos componentes do sangue, ausência de glóbulos brancos, anemia grave, aumento do número de eosinófilos (um tipo de glóbulo branco), redução do número de glóbulos brancos, redução das contagens de todos os componentes do sangue (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas), perda de sangue na urina, convulsões, psicose paranoica, manchas vermelhas na pele, Síndrome de Stevens-Johnson (uma reação dermatológica muito grave) e Lúpus eritematoso sistêmico (uma doença na qual o organismo produz anticorpos contra si mesmo).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Xarope 50 mg/mL

Frascos contendo 120 mL.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 anos.

Cada mL do xarope contém:

Excipientes: citrato de sódio, ácido cítrico monohidratado, benzoato de sódio, sacarina sódica, glicerol, sacarose, aroma de framboesa, corante vermelho Ponceau SX, metilparabeno, álcool etílico, água purificada.

A superdose aguda pode provocar náuseas, vômitos e depressão do Sistema Nervoso Central incluindo coma com depressão respiratória.

Conduta em casos de superdose

O tratamento pode incluir a indução do vômito (a menos que o paciente esteja convulsionando ou em estado de coma) ou lavagem gástrica e outros procedimentos, além de medidas gerais de suporte.

Pode ser empregada a hemodiálise nos casos de superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure imediatamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Etoxin^® aumenta os efeitos do álcool e de outros medicamentos depressores do Sistema Nervoso Central.

Uma vez que a etossuximida pode interagir com medicamentos anticonvulsivantes administrados concomitantemente, medidas periódicas das concentrações plasmáticas desses medicamentos podem ser necessárias. A etossuximida pode aumentar as concentrações plasmáticas de fenitoína. Existem relatos de que o ácido valproico tanto aumente quanto diminua as concentrações plasmáticas de etossuximida, enquanto a carbamazepina, a fenitoína, a primidona e o fenobarbital podem diminuir as concentrações plasmáticas de etossuximida.

Com antidepressivos tricíclicos, loxapina, maprotilina, molindona, IMAO, fenotiazínicos, pimozida e tioxantenos, há uma diminuição do limiar convulsivo aumentando a depressão central e diminuindo a eficácia do anticonvulsivo.

Com ácido fólico há necessidade de aumentar a sua ingestão suplementar.

Com haloperidol há alterações dos padrões e das frequências das convulsões epileptiformes.

Com fenacemida há aumento da toxicidade.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Vinte voluntários sadios, em um ensaio duplo-cego, controlado, de doses crescentes de Etossuximida administrada uma vez ao dia ou 3 vezes ao dia foram analisados em um estudo de metabolismo. Steady-state plasmático e urinário foram proporcionais às doses e equivalentes, quer o regime posológico fosse uma ou três vezes ao dia. Os achados deste estudo reiteram a possibilidade de utilização da Etossuximida em dose única diária. Estes achados podem ser utilizados tanto no manejo clínico dos pacientes, como na conduta da superdosagem.

Outro estudo foi conduzido com 9 crianças com Epilepsia tipo pequeno mal para comparar os níveis plasmáticos da Etossuximida após a administração de doses diárias fracionadas ou doses únicas. As crianças receberam as suas doses previamente estabelecidas de maneira fracionada por 4 semanas, em doses únicas matinais por 4 semanas e novamente em doses fracionadas por mais 4 semanas. Nenhuma das crianças apresentou crises de ausência durante todo o período do estudo. Três pacientes apresentaram crises epilépticas do tipo grande mal, mas não houve diferenças entre os regimes de doses. Os níveis plasmáticos durante o período de dose única aumentaram e diminuíram mais rapidamente do que nos períodos cujas doses foram fracionadas mas, na média, esses níveis se mantiveram em doses terapêuticas.

A meia-vida da Etossuximida foi de 29 horas. Por razões não compreendidas, os níveis plasmáticos foram menores no segundo período de fracionamento de dose do que nos outros períodos. Nenhum evento adverso grave foi relatado durante o estudo. Estes dados indicam que a Etossuximida é clinicamente efetiva quando dada em dose única. Este esquema terapêutico oferece a vantagem da comodidade posológica podendo aumentar a adesão do paciente.

Dois estudos prospectivos, randomizados sobre a eficácia da Etossuximida foram publicados. Um foi o estudo de Browne e col. (1975) que avaliaram trinta e sete pacientes apresentando crises de ausência e sem tratamento prévio que foram medicados com Etossuximida. As crises foram completamente controladas em 7 pacientes (19%); 90-100% de controle das crises foi obtido em 18 pacientes (49%) e 50-100% de controle foi obtido em 35 indivíduos (95%). O aumento da concentração plasmática da Etossuximida foi proporcional à dose utilizada, mas a variabilidade das concentrações observadas torna impossível prever os níveis a serem atingidos de acordo com a dose administrada. A concentração plasmática média da Etossuximida atingida foi entre 40 a 100 mµmol/mL. Pacientes com evidências de anormalidades do SNC responderam tão bem ou até melhor à Etossuximida que pacientes sem tais evidências. A Etossuximida não causou alterações na performance psicométrica e em 17 indivíduos melhorou tal variável. Não houve eventos adversos significativos que justificassem o abandono do tratamento.

O outro foi o estudo de Sherwin e col. realizado para determinar se a resposta clínica a Etossuximida variava com níveis séricos para que a “faixa terapêutica” da Etossuximida fosse estabelecida. Neste estudo, 70 pacientes com crises de ausência típicas ou atípicas, já tratadas com Etossuximida, foram observados em intervalos frequentes quanto aos níveis séricos medidos e com o ajustamento das doses se necessário. O número de pacientes que ficaram completamente livres de crises no início do estudo foi 47% e aumentou a 61% após monitoramento e ajuste das doses. O número de pacientes que ficaram livres das crises ou apresentaram apenas crises raras aumentou de 64% no início a 8 % após monitoramento. As concentrações plasmáticas efetivas variaram de 40 a 160 µg/mL. Este estudo observou os pacientes por um tempo longo como 2,5 anos o que aumenta a possibilidade de remissões espontâneas (mais do que resposta à droga).

Sato e col. (1982) conduziram estudo randomizado, duplo-cego com quarenta e cinco pacientes com crises de ausência (18 masculinos; 25 femininos), entre 4 e 18 anos em dois grupos de tratamento:

• Um primeiro grupo de pacientes sem tratamento prévio para crises de ausência e um segundo grupo com quadros refratários. Cada sequência terapêutica consistia de 6 semanas de tratamento com valproato ou Etossuximida (período I), seguido de um cruzamento para Etossuximida ou valproato por mais 6 semanas (período II). Pacientes sem tratamento prévio que obtiveram 100% de controle das crises ou aqueles com quadro refratário com pelo menos 80% de melhora, não foram submetidos ao cruzamento do estudo, permanecendo acompanhados por mais 3 meses em condição duplo-cega. As doses de valproato utilizadas foram de 15-20 mg/kg inicialmente, sendo aumentadas para 30 mg/kg após 5 dias, de acordo com a resposta terapêutica. A dose de Etossuximida utilizada variou de 250 mg a 1500 mg/dia. Houve variação de doses entre os grupos de sujeitos sem tratamento prévio ou com quadros refratários.

As medidas primárias de eficácia foram:

• Frequência de crises e medidas de EEG. Nos pacientes sem tratamento prévio, houve controle total das crises em 85,7% no grupo do valproato e 44,5% com a Etossuximida. Após o cruzamento do estudo todos os pacientes que passaram a receber a Etossuximida tiveram um completo controle de suas crises. O mesmo ocorreu com o grupo do valproato. No grupo de pacientes refratários, observou-se um controle de pelo menos 80% das crises em 20 % dos pacientes tratados com o valproato e 28% com a Etossuximida. No cruzamento para o segundo medicamento, neste grupo, 41,7% dos pacientes tratados com a Etossuximida atingiram pelo menos 80% de controle das crises, enquanto que 20% dos utilizando valproato obtiveram a mesma resposta. Não houve eventos adversos graves durante o estudo. Concluiu-se a partir deste estudo que a Etossuximida foi eficaz no tratamento do pequeno mal não apresentando diferença significativa do valproato. Portanto, neste estudo foi demonstrado que a Etossuximida e valproato demonstraram ser igualmente efetivos em reduzir as descargas espícula-onda em pacientes com crises de ausência não tratados previamente, além de apresentar igual eficácia em atingir a remissão completa das crises.

Glauser e cols. realizaram um estudo duplo-cego e randomizado para comparar a eficácia, a tolerabilidade e os efeitos neuropsicológicos de Etossuximida, ácido valproico e lamotrigina em crianças com crises de ausência recém-diagnosticadas. Os medicamentos foram aumentados gradualmente até que a criança estive sem crises, até que a dose máxima permitida ou que a dose máxima tolerada fosse alcançada, ou se houvesse aparecimento de um critério de falha de tratamento. O desfecho primário foi a ausência de falha do tratamento após 16 semanas de terapia; o desfecho secundário foi a frequência de disfunção de atenção. Os efeitos diferenciais dos medicamentos foram determinados por meio de comparações dois a dois.

Um total de 453 crianças foi incluído no estudo e os três grupos randomizados eram semelhantes com respeito às características demográficas:

• Etossuximida (n=156), lamotrigina (n=149) e ácido valpróico (n=148).

Após 16 semanas de terapia, as taxas de ausência de falha de tratamento para Etossuximida e ácido valproico foram semelhantes (53% e 58%, respectivamente) e superiores àquelas observadas com a lamotrigina (29%; P<0,001 para as comparações com Etossuximida e ácido valpróico). Não foram observadas diferenças entre os três grupos de tratamento na frequência de descontinuações devido a eventos adversos. Disfunção de atenção foi mais comum com ácido valpróico que com Etossuximida (49% versus 33%, respectivamente; P=0,03). Os autores concluíram que Etossuximida e ácido valpróico são mais efetivos que a lamotrigina no tratamento de crianças com crises de ausência e que a Etossuximida está associada com menos efeitos adversos sobre a atenção.

Callaghan e col. (1982) realizaram um estudo randomizado, prospectivo com 28 pacientes entre 1 e 15 anos de idade com crises de ausência, com 3 espículas-onda/seg ao EEG. comparando a Etossuximida ou valproato sódico administrados em dois grupos de pacientes com crises de ausência por pelos menos 18 meses a 4 anos. O Grupo A (n=14) fez uso de Etossuximida e o Grupo B (n=14) de valproato de sódio. O tempo de doença variou de 2-5 anos no Grupo A e de 3-6 anos no Grupo B.

Os participantes do estudo tinham entre 4-14 anos no Grupo A e 5-15 anos no Grupo B. Todos os pacientes possuíam crises de ausência típica sem nenhum outro tipo de ataque epiléptico associado.

Nenhum dos pacientes fazia uso de outro medicamento anticonvulsivante, mesmo antes de iniciar o estudo. A dose de Etossuximida utilizada foi de 250 mg/dia e do valproato 400 mg/dia, inicialmente. A posologia foi aumentada se necessário, segundo a resposta ao tratamento. O máximo de Etossuximida que poderia ser utilizado seria de 1500 mg/dia e do valproato de sódio 2400 mg/dia. Níveis séricos dos anticonvulsivantes foram medidos. A resposta ao tratamento foi graduada como remissão completa (ausência de crise na telemetria de 6 horas em um intervalo de 6 meses); remissão parcial (redução de pelo menos 50% na frequência das crises na telemetria de 6 horas em um intervalo de 6 meses); ou ausência de remissão (redução menor que 50% na freqüência das crises na telemetria de 6 horas em um intervalo de 6 meses). O período de seguimento dos pacientes variou de 18 meses a 4 anos (média de 3 anos). Os dois medicamentos se mostraram eficazes no tratamento das crises de ausência, não se observando diferenças entre os dois medicamentos. Dois pacientes que falharam na resposta com a Etossuximida, responderam ao tratamento com valproato e um paciente que não respondeu ao valproato obteve melhora com a Etossuximida. Um paciente desenvolveu pancreatite aguda com o valproato e outro desenvolveu um quadro de obesidade que só foi revertido com a substituição pela Etossuximida. Na discussão deste estudo o autor cita outro comparativo entre o valproato e a Etossuximida (Suzuki e col. 1972) no qual 35 pacientes foram acompanhados por 4 semanas. Os resultados deste ensaio também não demonstraram diferenças entre os dois medicamentos em pacientes com crises de ausência. Quanto aos níveis plasmáticos, concentrações de 280-560 µmol/l estão associadas ao controle ótimo das crises (Penry e col. 1972, Sherwin e col. 1973). Neste estudo, o controle das crises foi obtido com níveis entre 184-614 µmol/l. Segundo este ensaio clínico, portanto, o valproato de sódio e a Etossuximida são igualmente eficazes, constituindo-se os fármacos de escolha no tratamento do pequeno mal epiléptico.

Referências Bibliográficas

1 - Goulet JR, Kinkel AW, Smith TC Metabolism of ethosuximide. Clin Pharmacol Ther 1976 20(2): 213-8.
2 - Bucharan RA, Kinkel AW, Turner JL, et al. Ethosuximide dosage regimens Clinical Pharmacology and Therapeutics 1975 19(2): 143-7.
3 - Browne TR, Dreifuss FE, Dyken PR, et al. Ethosuximide in the treatment of absence (peptit mal) seizures. Neurology 1975 25(6): 515-24
4 - Sherwin AL, Robb JP, Lechter M Improved controlo f epilepsy by monitoring plasma ethosuximide. Arch Neurol 1973 28(3): 178-81
5 - Sato S, White BG, Penry JK, et al. Valproic acid versus ethosuximide in the treatment of absence seizures. Neurology 1982 32(2): 157-63
6 - Glauser TA et al. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med. 2010;362(9):790).
7 - Callaghan N, O’Hare J, O’Driscoll D, et al. Comparative study of ethosuximide and sodium valproate in the treatment of atypical absence seizure (petit mal) Dev Med Child Neurol 1982 24(6): 830-6.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Julga-se que os anticonvulsivos do grupo succinimida atuem aumentando o limiar do Sistema Nervoso Central (SNC) ao estímulo convulsivo e suprimindo o padrão paroxístico de espícula-onda de três ciclos por segundo que se observa nas crises de ausência; eles também deprimem a transmissão nervosa no córtex motor. O efeito específico de Etossuximida nas crises de ausência está relacionado com a especificidade de bloquear os canais de cálcio do tipo T, sem afetar os outros canais. Etossuximida diminui as correntes de cálcio do tipo T nos neurônios talâmicos.

Farmacocinética

A absorção pelo trato gastrointestinal é geralmente rápida e completa. A ligação às proteínas plasmáticas é insignificante e a metabolização é de 80% no fígado, originando três metabólitos inativos. A Etossuximida é substrato da CYP3A4. A meia-vida é de aproximadamente 50 a 60 horas em adultos e de 30 a 36 horas em crianças. A concentração plasmática máxima é atingida em 2 a 4 horas em adultos e em 3 a 7 horas em crianças. A excreção é principalmente renal e aproximadamente 20% da droga é excretada inalterada.

Tempo médio estimado para início da ação terapêutica:

• Quando a monoterapia é efetiva, o sucesso terapêutico ocorre rapidamente. Se após 2 semanas as crises de ausências permanecerem inalteradas, o médico deverá tentar a combinação com outras drogas, como o ácido valpróico.

Conservar Etoxin^® em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz. Etoxin^® não deve ser congelado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Etoxin^® xarope é rosa, límpido, com odor e sabor de framboesa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto do medicamento, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.0118.0141

Farmacêutico Responsável:
Rodrigo de Morais Vaz
CRF SP nº 39282

Registrado e fabricado por:
Apsen Farmacêutica S/A
Rua La Paz, nº 37/67 - Santo Amaro
CEP 04755-020
São Paulo - SP
CNPJ 62.462.015/0001-29
Indústria Brasileira

Centro de Atendimento ao Cliente
0800 16 5678 - Ligação gratuita
infomed@apsen.com.br
www.apsen.com.br

^® Marca registrada de Apsen Farmacêutica S.A.

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.