Resultados de Eficácia
Filgrastim é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre o Filgrastim e o medicamento comparador Neupogen®, que corresponde ao medicamento comparador Granulokine® no Brasil.
Resultados de eficácia do produto biológico comparador
Pacientes recebendo quimioterapia mielossupressiva
Em estudo de fase III incluindo pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, foi administrado Granulokine® subcutâneo, e os resultados foram comparados com os da administração de placebo. O estudo mostrou que o uso de Granulokine® apresenta benefício na prevenção de manifestações infecciosas e neutropenia febril, reduzindo o número de dias de internação e o uso de antibiótico IV. Não houve modificação na sobrevida ou na progressão da doença.
Ocorreu, pelo menos, um episódio de febre com neutropenia em 77% dos pacientes no grupo placebo e em 40% dos pacientes do grupo G-CSF (p < 0,001). Em todos os ciclos, a duração mediana de neutropenia grau IV (número de leucócitos < 0,5 x 109/L) foi de 6 dias no grupo placebo e de 1 dia no grupo G-CSF. Durante os ciclos com tratamento randomizado, o número de dias de tratamento com antibióticos IV, o número de dias de internação e a incidência de infecções confirmadas apresentaram redução de 50% no grupo G-CSF, quando comparado ao grupo placebo.
O uso do Granulokine® em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica ou à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea leva a reduções significativas na incidência, na severidade e na duração da neutropenia e da neutropenia febril. Consequentemente, há um menor número de internações e dias de hospitalização, apresentando necessidade reduzida de antibióticos, quando comparados aos pacientes tratados apenas com quimioterapia citotóxica.
Referência bibliográfica:
Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al. Reduction by granulocyte colony- stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with smallcell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:164–70.
Resultados obtidos nos estudos comparativos entre o biossimilar e o produto biológico comparador
Blackwell e cols. 1 conduziram um estudo de fase III para comparar Filgrastimcom o produto referência (Neupogen, Amgen) em 218 pacientes com câncer de mama em tratamento com quimioterapia citotóxica adjuvante ou neoadjuvante com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida.
As pacientes elegíveis foram randomizadas para um de quatro braços de tratamento durante 6 ciclos de quimioterapia:
Dois braços receberam o mesmo G-CSF (Filgrastim ou o produto referência), enquanto dois braços receberam um dos medicamentos, alternadamente, a cada ciclo. A dose usada de filgrastim foi 5 µg/kg/dia a partir do D2 da quimioterapia até que a CAN fosse superior a 1,0 x 109/L após seu nadir ou pelo período máximo de 14 dias. A variável primária de eficácia foi o tempo de duração da neutropenia (número de dias consecutivos com neutropenia grave [CAN < 0,5 x 109/L]) no primeiro ciclo de quimioterapia, considerando uma margem de não-inferioridade de 1 dia. Também foram avaliados o número de dias com febre, incidência de neutropenia febril, incidência e duração de hospitalizações por neutropenia febril, frequencia de infecções por ciclo e ao longo de todos os ciclos, tempo para recuperação dos neutrófilos (dias entre o nadir da CAN e a elevação da mesma acima da 2 x 109/L) e gravidade da neutropenia (valor mais baixo da CAN) para cada ciclo. A segurança foi avaliada pela incidência de eventos adversos e pela imunogenicidade.
Este estudo demonstrou não-inferioridade de Filgrastim em relação ao produto referência para a varável primária de eficácia:
A duração da neutropenia no 1º ciclo foi de 1,17 ± 1,11 dias para Filgrastim e 1,20 ± 1,02 dias para o produto referência (diferença, 0,04 dias; limite inferior do IC95%, -0,26 dias). Não se observaram diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento nos desfechos secundários, como mostra a Tabela 1. Não se observaram diferenças significantes na gravidade da neutropenia; a mediana do nadir da CAN para Filgrastim foi de 0,3 x 109/L (range: 0- 8,87) e para o produto referência foi de 0,25 x 109/L (range: 0-8,39). Alternar Filgrastim com o produto referência (ou vice-versa) não teve impacto significativo em termos de eficácia ou segurança do tratamento. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos de tratamento. Um paciente (braço Filgrastim) morreu devido a tromboembolismo pulmonar (evento não relacionado ao medicamento de estudo). Nenhum paciente apresentou formação de anticorpos neutralizadores.
Tabela 1. Variáveis secundárias de eficácia do estudo de fase III comparativo de Filgrastim com o produto referência. Adaptado da referência1:
| - |
1º cicloTodos os ciclos
|
| Filgrastim (Z) |
Referência (R) |
Não alternaram tratamento (Z + R) |
Alternaram (Z > R ou R < Z) |
Filgrastim contínuo |
Referência contínuo |
| Febre |
7 (6,6%) |
3 (2,8%) |
8 (9,3%) |
12 (13,5%) |
6 (15%) |
2 (4,3%) |
| Neutropenia febril |
5 (4,7%) |
2 (1,9%) |
2 (2,3%) |
6 (6,7%) |
2 (5%) |
0 |
| Hospitalização por neutropenia febril |
1 (0,9%) |
1 (0,9%) |
2 (2,3%) |
1 (1,1%) |
2 (5%) |
0 |
| Infecção |
2 (1,9%) |
2 (1,9%) |
6 (7%) |
9 (10,1%) |
2 (5%) |
4 (8,7%) |
Z, Filgrastim; R, Referência (Neupogen®, Amgen).
Um estudo de fase III (EP06-301) não comparativo foi realizado em 170 mulheres com câncer da mama (estágios II a IV) em quimioterapia citotóxica. A dose utilizada foi 300 µg para as pacientes com peso < 60 kg e 480 µg para aquelas com peso ≥ 60 kg. Dez pacientes (6%) apresentaram neutropenia febril no primeiro ciclo, o que não foi observado nos ciclos subsequentes. Oitenta pacientes (47%) apresentaram neutropenia grave após o 1º ciclo de tratamento, que teve duração de 1,8 ± 1,4 dias (número de dias consecutivos com CAN < 0,5 x 109/L). Nos ciclos subsequentes, a incidência de neutropenia grave variou de 15 a 21%, com duração semelhante ao 1º ciclo2.
Dados de 5 estudos pós-comercialização de Filgrastim, realizados na Europa, comprovaram a eficácia e segurança do medicamento na prática clínica real. Estes estudos foram conduzidos em 12 centros Europeus, e incluíram 1320 pacientes com diagnóstico confirmado de câncer (42% câncer de mama; 16% câncer de pulmão; 15% linfoma/leucemia). Apenas 2,2% dos pacientes incluídos (n=29) desenvolveram neutropenia febril durante o seguimento, e 8,5% (n =104) apresentaram neutropenia grave (CAN < 500/mm3 ). Estes achados são considerados equivalentes ao que se observou em estudos prévios com G-CSF. Nenhum relato de anticorpos neutralizadores foi feito no período póscomercialização de Filgrastim3.
Referências bibliográficas:
1Blackwell K, Semiglazov V, Krasnozhon D, Davidenko I, Nelyubina L, Nakov R, Stiegler G, Singh P, Schwebig A, Kramer S et al: Comparison of EP2006, a filgrastim biosimilar, to the reference: a phase III, randomized, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2015, 26(9):1948-1953.
2Gascon P, Fuhr U, Sorgel F, Kinzig-Schippers M, Makhson A, Balser S, Einmahl S, Muenzberg M: Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2010, 21(7):1419-1429.
3Gascon P, Tesch H, Verpoort K, Rosati MS, Salesi N, Agrawal S, Wilking N, Barker H, Muenzberg M, Turner M: Clinical experience with Zarzio(R) in Europe: what have we learned? Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 2013, 21(10):2925-2932.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Citocinas, Código ATC: L03AA02.
Mecanismo de ação
G-CSF humano, é uma glicoproteína que regula a produção e liberação dos neutrófilos funcionais da medula óssea. Filgrastim contendo r-metHuG-CSF (filgrastim) causa aumentos acentuados nas contagens de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos menores nos monócitos. Em alguns pacientes com neutropenia crônica grave, filgrastim também pode induzir um aumento secundário no número de eosinófilos e basófilos circulantes em relação ao valor basal; alguns destes pacientes podem já apresentar eosinofilia ou basofilia já antes do tratamento. Elevações das contagens de neutrófilos são dose-dependentes em doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim mostram função normal ou melhorada conforme demonstrado por testes de função quimiotáxica e fagocitária. Após o término da terapêutica com filgrastim, as contagens de neutrófilos circulantes diminuíram em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis normais de 1 a 7 dias.
Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.
O uso de filgrastim em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, o uso antibiótico e a hospitalização após a quimioterapia de indução para leucemia mielogênica aguda ou terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea. A incidência de febre e infecções documentadas não foi reduzida em nenhum cenário. A duração de febre não foi reduzida em pacientes submetidos à terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea.
O uso de filgrastim, sozinho ou após quimioterapia, mobiliza células progenitoras hematopoiéticas no sangue periférico. Esses PBPCs autólogos podem ser colhidos e infundidos após terapia citotóxica em altas doses, no lugar de ou além do transplante de medula óssea. A infusão de PBPC acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas.
Os receptores de PBPCs alogênicos mobilizados com filgrastim experimentaram recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa no tempo de recuperação plaquetária sem suporte quando comparados ao transplante alogênico de medula óssea.
Um estudo europeu retrospectivo avaliando o uso de G-CSF após transplante alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu um aumento no risco de GvHD, mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Em um estudo internacional retrospectivo separado em pacientes com leucemia mielóide aguda e crônica, não foi observado efeito sobre o risco de GvHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de estudos de transplante alogênico, incluindo os resultados de nove estudos prospectivos randomizados, oito estudos retrospectivos e um estudo controlado por caso, não detectou um efeito nos riscos de GvHD aguda, GvHD crônica ou mortalidade precoce relacionada ao tratamento.
Risco Relativo (95% IC) de GvHD and TRM
Seguindo tratamento com G-CSF após transplante de medula óssea |
| Publicação |
Período do estudo |
N |
Grau Agudo II-IV GvHD |
GvHD Crônica |
TRM |
| MetaAnáse (2003) |
1986- 2001a
|
1198 |
1.08 (0.87, 1.33) |
1.02 (0.82, 1.26) |
0.70 (0.38, 1.31) |
| Estudo Retrospectivo Europeu (2004) |
1992- 2002b
|
1789 |
1.33 (1.08, 1.64) |
1.29 (1.02, 1.61) |
1.73 (1.30, 2.32) |
| Estudo retrospectivo internacional (2006) |
1995- 2000b
|
2110 |
1.11 (0.86, 1.42) |
1.10 (0.86, 1.39) |
1.26 (0.95, 1.67) |
a Análise inclui estudos envolvendo transplante de medula óssea durante este período; alguns estudos usaram GM-CSF.
b Análise inclui placiente recebendo transplante de medula óssea durante este período.
Uso de filgrastim para mobilização de PBPCs em doadores normais antes do transplante alogênico de PBPC
Em doadores normais, uma dose de 1 MU / kg / dia (10 μg / kg / dia) administrada por via subcutânea por 4-5 dias consecutivos permite uma coleta de ≥4 x 106 CD34+ células / kg de peso corporal do receptor na maioria dos doadores após duas leucaféreses.
O uso de filgrastim em pacientes, crianças ou adultos, com SCN (neutropenia congênita, cíclica e idiopática grave) induz um aumento sustentado da CAN no sangue periférico e uma redução da infecção e eventos relacionados.
O uso de filgrastim em pacientes com infecção pelo HIV mantém a contagem normal de neutrófilos para permitir a dosagem programada de antiviral e / ou outro medicamento mielossupressor. Não há evidências de que pacientes com infecção pelo HIV tratados com filgrastim apresentem um aumento na replicação do HIV.
Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.
Propriedades farmacocinéticas
Estudos randomizado, duplo-cegos, de dose única e múltipla, cruzados em 204 voluntários saudáveis mostraram que o perfil farmacocinético de Filgrastim foi comparável com o produto comparador após administração subcutânea e intravenosa.
Absorção
Uma dose subcutânea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) resultou em concentrações séricas máximas após um tmax de 4,5 ± 0,9 horas (média ± DP).
Distribuição
O volume de distribuição no sangue é aproximadamente 150 mL/kg. Após a administração subcutânea de doses recomendadas, concentrações séricas foram mantidas acima de 10 ng/mL durante 8-16 horas. Há uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgrastim, administrada intravenosa ou subcutaneamente.
Eliminação
A mediana da meia-vida de eliminação sérica (t1/2) de filgrastim após as doses subcutâneas únicas variou de 2,7 horas (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) a 5,7 horas (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) e foi prolongada após 7 dias de dosagem para 8,5-14 horas, respectivamente.
A infusão contínua com filgrastim durante um período de até 28 dias, em pacientes recuperando-se do transplante de medula óssea autólogo, não resultou em nenhuma evidência de acúmulo do medicamento nas meias-vidas de eliminação comparáveis.
Segurança pré-clínica
O filgrastim foi estudado em estudos de toxicidade de doses repetidas de até 1 ano de duração, que revelaram alterações atribuíveis às ações farmacológicas esperadas, incluindo aumentos nos leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, granulopoiese extramedular e aumento esplênico. Estas alterações foram todas revertidas após a descontinuação do tratamento.
Comprometimento da fertilidade
O filgrastim não apresentou efeito observado na fertilidade de ratos machos e fêmeas.
Teratogenicidade
Efeitos de filgrastim no desenvolvimento pré-natal têm sido estudados em ratos e coelhos. A administração intravenosa (80 µg/kg/dia) de filgrastim em coelhos durante o período de organogênese foi maternalmente tóxica e foram observados aumento de aborto espontâneo, perda pós-implantação e diminuição do tamanho médio da ninhada viva e peso corporal.
Com base nos dados relatados para outro produto de filgrastim similar ao produto de referência, achados comparáveis e aumento das malformações fetais foram observados com 100 µg/kg/dia, uma dose maternalmente tóxica que correspondeu à exposição sistêmica de aproximadamente 50 a 90 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica de 5 µg/kg/dia. O nível de observação sem efeito adverso para a toxicidade embriofetal neste estudo foi 10 µg/kg/dia, que correspondeu a uma exposição sistêmica de aproximadamente 3 a 5 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica.
Em ratas prenhas, nenhuma toxicidade materna ou fetal foi observada em doses de até 575 µg/kg/dia. Filhotes de ratas que receberam filgrastim durante os períodos pré-natal e de lactação exibiram um atraso na diferenciação externa e retardamento do crescimento (≥ 20 µg/kg/dia) e taxa de sobrevida ligeiramente reduzida (100 µg/kg/dia).
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