Bula do Folinac

O Folinac está indicado como antídoto dos efeitos tóxicos dos antagonistas do ácido fólico tais como metotrexato, pirimetamina ou trimetoprima; para prevenir a toxicidade severa devido a superdose de metotrexato e como parte dos programas de tratamento quimioterapêutico no cuidado de várias formas de câncer. O Folinac também está indicado para o tratamento das anemias megaloblásticas por deficiência de folatos.

O Folinac (folinato de cálcio/leucovorina cálcica) é o derivado 5-formil do ácido tetrahidrofólico, forma ativa do ácido fólico. O ácido folínico é usado principalmente como um antídoto dos antagonistas do ácido fólico, tais como metotrexato, que bloqueiam a conversão do ácido fólico a tetrahidrofolato por ligação à enzima dihidrofolato redutase.

O ácido folínico é rapidamente convertido a N5-metil-FH4, o folato fisiológico, normalmente existente no plasma. Esta conversão é mais rápida se o ácido folínico for administrado por via oral que após a administração parenteral. O Folinac comprimidos permite que a administração oral atue em conjunto ou em substituição à terapêutica parenteral.

O Folinac não é recomendado para o tratamento da anemia perniciosa ou outras anemias megaloblásticas secundárias à carência de vitamina B12, pois pode produzir uma remissão hematológica enquanto continuam progredindo as manifestações neurológicas.

Como antídoto para os antagonistas do ácido fólico: a posologia de Folinac é variável, pois está na dependência da dose de metotrexato. Indica-se 1 comprimido de 15mg a cada 6 horas durante 48 horas.

Após a infusão de metotrexato, a terapêutica de proteção com Folinac é usualmente iniciada até 24 horas após o começo do metotrexato. Os pacientes que recebem Folinac “como um resgate” dos efeitos tóxicos de metotrexato, devem estar sob supervisão de um médico experiente na terapêutica com metotrexato em altas doses.

A administração parenteral de Folinac é recomendada caso seja evidenciado que a absorção é insuficiente devido a náuseas e/ou vômitos.

A administração de metotrexato não deve iniciar-se a menos que o clearance da creatinina e as concentrações de creatinina no soro sejam normais.

A administração de metotrexato em altas doses não deverá ser iniciada a menos que Folinac esteja fisicamente presente, já que o resgate é crítico. Empregouse uma variedade de programas de dosificação de leucovorina em combinação com metotrexato em altas doses. Uma vez que este regime encontra-se ainda sob investigação, o médico que prescreve deve consultar a literatura científica ao escolher uma dose específica.

A alcalinização da urina (com bicarbonato ou acetazolamida) e hidratação venosa (3.000mL/m² de superfície corporal/dia) também são importantes para prevenir a toxicidade renal determinada pelo metotrexato.

A administração de Folinac deverá ser preferencialmente consecutiva e não simultânea com a administração de metotrexato. Todavia, leucovorina tem sido administrada de forma simultânea com pirimetamina e trimetoprima em doses orais ou intramusculares entre 0,4 a 5mg para prevenir a anemia megaloblástica decorrente de altas doses destes fármacos.

Geralmente recomenda-se que a primeira dose de Folinac seja administrada ao final das primeiras 24 a 42 horas após iniciada uma infusão de metotrexato em altas doses (decorridos 60 minutos após uma superdose), em uma dose capaz de produzir concentrações sanguíneas iguais ou superiores às concentrações de metotrexato no sangue (leucovorina em uma dose de 15 a 25mg por m² de superfície corporal produz concentrações plasmáticas padrão de aproximadamente 1mol ou 1x10 - 6M).

A duração da administração de Folinac varia com a dose de metotrexato e as concentrações plasmáticas alcançadas (incluindo a velocidade de eliminação); geralmente a administração de Folinac é mantida até que as concentrações de metotrexato atinjam valores inferiores a 5 x 10 - 8M.

Uma dose maior e/ou uma maior duração de tratamento com Folinac poderá ser necessária nos pacientes com acidúria, ascite, desidratação, obstrução gastrintestinal, insuficiência da função renal ou derrames pleurais ou peritoneais, tendo em vista que a excreção de metotrexato encontra-se retardada e aumenta o tempo para que as concentrações plasmáticas de metotrexato reduzam-se a níveis não tóxicos (menores do que 5 x 10 - 8M). Recomenda-se que a duração da administração de Folinac nestes pacientes esteja baseada na determinação das concentrações plasmáticas de metotrexato.

O Folinac é um antídoto específico para toxicidade hematopoiética do metotrexato e outros potentes inibidores da enzima dihidrofolato redutase. O resgate com Folinac da terapêutica com metotrexato em altas doses inicia-se habitualmente no término das 24 horas de sua administração.

Um programa de dose de resgate convencional de Folinac é de 10mg/m² oral ou parenteral seguido de 10mg/m² oral cada 6 horas durante 72 horas. Todavia, se nas 24 horas após a administração de metotrexato a creatinina no soro for de 50% ou superior ou mais do que a creatinina sérica pré-metotrexato, a dose de Folinac deverá ser aumentada de imediato de 100mg/m² cada 3 horas até que o nível de metotrexato sérico atinja valores inferiores a 5 x 10 - 8M.

A dose recomendada de Folinac para contrapor a toxicidade hematológica, devido aos antagonistas do ácido fólico com menor afinidade para a hidrofolato redutase de mamíferos do que o metotrexato, é substancialmente menor e são recomendados 5 a 15mg de Folinac/dia, por alguns investigadores.

No tratamento de anemias megaloblásticas: indica-se 1 comprimido de 15mg diariamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O Folinac não deve ser empregado simultaneamente com um antagonista do ácido fólico com o objetivo de modificar ou abortar a toxicidade clínica, pois o efeito terapêutico do antagonista pode ser anulado.

Gravidez/reprodução

Não foram realizados estudos em animais ou em humanos; assim há que se considerar o risco/benefício (FDA, gravidez cate-goria C). Entretanto, é recomendável o uso de leucovorina para o tratamento da anemia megaloblástica produzida pela gravidez.

Amamentação

Uma vez que se desconhece se a leucovorina é excretada no leite materno e não se tem documentado problemas em seres humanos, deve-se considerar o risco/benefício.

Pediatria

A leucovorina pode aumentar a frequência de convulsões em crianças sensíveis.

Problemas médicos

Este medicamento não deve ser usado como único agente antianêmico quando existirem os seguintes problemas médicos:

• “Anemia perniciosa” ou “Deficiência de vitamina B12”, pode produzir remissão hematológica enquanto continuam a progredir as manifestações neurológicas.
• Na presença de acidúria (pH urinário inferior a 7), ascite, desidratação, obstrução gastrintestinal, derrame pleural ou peritoneal consequentes aos efeitos do metotrexato, a leucovorina deve ser utilizada com cautela.
• Insuficiência renal: o risco de toxicidade por metotrexato encontra-se aumentado porque a eliminação do metotrexato poderá ser insuficiente e po-derá ocorrer acumulação; ainda assim, doses pequenas de metotrexato podem levar a severa mielodepressão e mucosite; doses maiores e/ou o aumento da duração do tratamento com leucovorina podem ser necessários.
• Náuseas e vômitos: a absorção da leucovorina poderá ser insuficiente. Recomenda-se a administração parenteral. A hidratação inadequada, que acompanha as náuseas severas e vômitos, também pode resultar em aumento de toxicidade por metotrexato.

O Folinac é muito bem tolerado, somente tendo sido descrito efeitos secundários relacionados a reação alérgica ao produto como erupção cutânea ou ardência e prurido.

Informe seu médico caso ocorram reações desagradáveis. Podem ocorrer reações alérgicas, erupção cutânea, ardência e prurido.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Comprimido 15mg

Caixa contendo 500 comprimidos.

Uso adulto e pediátrico.

Uso oral.

Cada comprimido contém:

Folinato de cálcio	16,206mg*
*Equivalente a 15mg de ácido folínico	1 comprimido

*Celulose microcristalina, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio.

O ácido folínico em grandes quantidades pode contrapor o efeito antiepilético do fenobarbital, fenitoína e primidona e aumentar a frequência das convulsões em crianças sensíveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de eficácia

Folinato de Cálcio foi avaliado em vários estudos como parte de esquemas utilizados no tratamento do câncer colorretal. Estudo de fase 3 avaliou a eficácia da combinação de irinotecan/fluouracil/folinato de Cálcio (FOLFIRI) em pacientes com câncer colorretal avançado, em termos de sobrevida livre de progressão e sobrevida global mediana. Entretanto, estudos subsequentes demonstraram maior taxa de mortalidade com esta associação quando comparado com fluouracil/folinato de Cálcio.

Estudo randomizado, multicêntrico demonstrou que o regime fluouracil/Folinato de Cálcio/oxaliplatina (FOLFOX) foi mais efetivo e melhor tolerado quando comparado aos regimes irinotecan/oxaliplatina (IROX) ou irinotecan/fluouracila em bolos (IFL), em pacientes com câncer colorretal avançado sem tratamento prévio.

Estudo de fase 3 comparando a utilização sequencial de FOLFIRI seguido de FOLFOX6 versus FOLFOX6 seguido de FOLFIRI não demonstrou diferença em termos de eficácia entre as duas sequências de tratamento.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O ácido folínico é o derivado 5-formil do ácido tetraidrofólico (THF), a forma ativa do ácido fólico. O ácido folínico participa como cofator em muitas reações metabólicas, incluindo a síntese de purina e pirimidina e a conversão de aminoácidos. O ácido folínico é utilizado em terapia citotóxica como um antídoto para os antagonistas do ácido fólico (tais como o metotrexato) que bloqueiam a conversão do ácido fólico para tetraidrofolato por ligação à enzima diidrofolato-redutase.

Folinato de Cálcio é uma solução estéril, isotônica, sem conservantes.

Propriedades Farmacocinéticas

Após sua administração, o ácido folínico entra no "pool" orgânico geral de folatos reduzidos.

Foi relatado que, após administração intravenosa e intramuscular, os picos séricos de folatos reduzidos totais são atingidos em média dentro de 10 e 52 minutos, respectivamente. Os picos séricos de 5-formil-THF são atingidos em 10 e 28 minutos, respectivamente.

A redução nos níveis do fármaco inalterado coincide com o aparecimento do metabólito ativo 5-metil-THF, a principal forma circulante do fármaco. Os níveis séricos máximos são observados 1,5 e 2,8 horas após a administração intravenosa e intramuscular, respectivamente. A meia-vida terminal para os folatos reduzidos totais é de 6,2 horas. O folinato se concentra no líquido cerebrospinal, embora a distribuição ocorra em todos os tecidos orgânicos. Os folatos são excretados na urina.

O Folinac deve ser conservado em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da luz.

Aspectos físicos

10 comprimidos em blíster de alumínio plástico incolor.

Características organolépticas

Os comprimidos possuem coloração amarelo claro, com aspecto circular, liso e uniforme.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.1343.0072

Farm. Resp.:
Dr. Renato Silva
CRF-MG: 10.042

Hipolabor Farmacêutica Ltda.
Rod BR 262 - Km 12,3 Borges /Sabará - MG
CEP: 34.735-010 SAC 0800 031 1133
CNPJ: 19.570.720/0001-10
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.