Bula do Fulphila

Fulphila^® contém o princípio ativo pegfilgrastim. O pegfilgrastim é uma proteína produzida por biotecnologia na bactéria chamada E. coli. Pertence ao grupo de proteínas chamadas citocinas, e é muito parecida com uma proteína natural (fator estimulante de colônias de granulócitos) produzida por nosso corpo.

Fulphila^® é utilizado para diminuir a duração da neutropenia (contagem reduzida de glóbulos brancos) e a ocorrência de neutropenia febril (contagem reduzida de glóbulos brancos com febre) que podem ser causadas pelo uso de quimioterapia citotóxica (medicamentos que destroem rapidamente as células em desenvolvimento). Os glóbulos brancos são importantes, pois ajudam seu corpo a combater infecções. Essas células são sensíveis aos efeitos da quimioterapia, o que pode fazer com que o número dessas células diminua em seu corpo. Se o número de glóbulos brancos cair para um nível baixo, pode não haver células suficientes desse tipo no corpo para combater bactérias, e você pode ficar em risco elevado de infecção.

Fulphila^® estimula a medula óssea (parte do osso que produz células sanguíneas) a produzir mais glóbulos brancos que ajudam seu corpo a combater infecções.

Não use Fulphila^® se for alérgico a pegfilgrastim, filgrastim, proteínas derivadas de E. coli ou qualquer outro ingrediente deste medicamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O tratamento com Fulphila^® deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no uso deste medicamento. A administração de Fulphila^® deve ser feita ou supervisionada por um médico com experiência no uso deste tipo de medicamento. O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Fulphila^® deve ser usado em adultos com mais de 18 anos.

A dose usual consiste em uma injeção subcutânea de 6 mg (injeção debaixo de sua pele) usando uma seringa preenchida, e deve ser administrada pelo menos 24 horas depois de sua última dose de quimioterapia, no final de cada ciclo de quimioterapia.

Não agite Fulphila^® vigorosamente, pois isso pode afetar sua atividade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perdeu uma dose de Fulphila^®, entre em contato seu médico para reagendar a dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com seu médico antes de usar Fulphila^®:

• Se apresentar uma reação alérgica, incluindo fraqueza, queda de pressão arterial, dificuldade para respirar, inchaço do rosto (anafilaxia), vermelhidão e rubor, rash cutâneo e áreas da pele que coçam.
• Se apresentar tosse, febre e dificuldade para respirar. Isso pode ser sinal de Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA).
• Se apresentar qualquer um dos efeitos colaterais abaixo ou uma combinação desses efeitos:
  • Inchaço ou intumescência, que pode estar associado à eliminação de água menos frequente, dificuldade para respirar, inchaço abdominal e sensação de saciedade e uma sensação geral de cansaço.
    Esses podem ser sintomas de uma condição chamada “Síndrome do Extravasamento Capilar”, que faz com que o sangue vaze dos pequenos vasos sanguíneos para o interior do seu corpo. 
• Sentir dor abdominal alta do lado esquerdo ou dor na extremidade de seu ombro esquerdo. Esses podem ser sinais de um problema em seu baço (esplenomegalia).
• Se tiver apresentado recentemente uma infecção pulmonar séria (pneumonia), líquido nos pulmões (edema pulmonar), inflamação dos pulmões (doença pulmonar intersticial) ou raio-X torácico anormal (infiltração pulmonar).
• Preste atenção a qualquer contagem alterada de células sanguíneas (por exemplo: elevação de glóbulos brancos ou anemia) ou contagem reduzida de plaquetas sanguíneas, o que reduz a capacidade do seu sangue de coagular (trombocitopenia). Seu médico pode querer monitorá-lo rigorosamente.
• Se tiver anemia falciforme. Seu médico pode monitorar sua condição mais rigorosamente.
• Se você for um paciente com câncer de mama ou de pulmão, Fulphila^® em combinação com quimioterapia e/ou radioterapia pode aumentar o risco de uma condição sanguínea pré-cancerosa chamada síndrome mielodisplásica (SMD) ou de um câncer sanguíneo conhecido como leucemia mieloide aguda (LMA). Os sintomas podem incluir cansaço, febre e facilidade para criar hematomas ou sangramento.
• Se apresentar sinais repentinos de alergia, como rash, coceira ou urticária na pele, inchaço do rosto, dos lábios, da língua ou de outras partes do corpo, falta de ar, respiração ruidosa ou dificuldade para respirar - esses podem ser sinais de uma reação alérgica grave.
• Se apresentar sintomas como inflamação da aorta (grande vaso sanguíneo que transporta o sangue do coração para o corpo) isso foi raramente relatado em pacientes com câncer e voluntários saudáveis. Os sintomas podem incluir febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e aumento de marcadores inflamatórios. Informe o seu médico se tiver esses sintomas.

Seu médico examinará seu sangue e urina regularmente, já que Fulphila^® pode afetar os pequenos filtros que existem dentro dos seus rins (glomerulonefrite).

Reações cutâneas severas (Síndrome de Stevens-Johnson) foram relatadas com o uso de pegfilgrastim. Interrompa o uso de Fulphila^® e procure imediatamente socorro médico caso note algum dos sintomas descritos na seção "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Fulphila?"

Fale com seu médico sobre os riscos de desenvolver câncer do sangue. Se você desenvolver ou for propenso a desenvolver câncer do sangue, não deve usar Fulphila^®, a menos que orientado por seu médico.

Perda da Resposta ao pegfilgrastim

Se você apresentar perda de resposta ou insucesso ao manter a resposta ao tratamento com pegfilgrastim, seu médico investigará as razões do ocorrido, inclusive verificará se você desenvolveu anticorpos que neutralizam a atividade de pegfilgrastim.

Gravidez e Amamentação

Peça orientação ao seu médico ou farmacêutico antes de utilizar qualquer medicamento. Fulphila^® não foi testado em mulheres grávidas.

É importante informar seu médico se você:

• Estiver grávida;
• Achar que pode estar grávida; ou
• Estiver planejando engravidar.

A menos que seu médico instrua de outro modo, você deve parar de amamentar se estiver usando Fulphila^®.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem a orientação do médico ou dentista.

Efeitos na Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas

Fulphila^® tem pouco ou nenhum efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Fulphila^® contém d-sorbitol e acetato de sódio

Fulphila^® contém d-sorbitol (um tipo de açúcar). Se você tiver sido informado por seu médico de que é intolerante a alguns açúcares, entre em contato com seu médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose de 6 mg, sendo assim, essencialmente ‘isento de sódio’.

Como todos os medicamentos, este pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem esses efeitos.

Informe seu médico imediatamente se apresentar qualquer um dos efeitos abaixo ou uma combinação deles:

• Inchaço ou intumescência, que pode estar associado a eliminação de água menos frequente, dificuldade para respirar, inchaço abdominal e sensação de saciedade, e uma sensação geral de cansaço. Esses sintomas geralmente se desenvolvem rapidamente.

Esses podem ser sintomas de uma condição incomum (que ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) chamada “Síndrome do Extravasamento Capilar”, que faz com que o sangue vaze dos pequenos vasos sanguíneos para o interior do seu corpo, e que requer cuidados médicos urgentes.

Dados de Neulastim^®

Reações Muito Comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor óssea. Seu médico dirá o que você pode tomar para aliviar a dor óssea;
• Náusea e dores de cabeça.

Reações Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor no local da injeção;
• Dores em geral e dores nas articulações e músculos;
• Algumas alterações podem ocorrer em seu sangue, mas elas podem ser detectadas por exames de sangue de rotina. Sua contagem de glóbulos brancos pode ficar elevada por um curto período de tempo. Sua contagem de plaquetas pode diminuir, o que pode resultar em hematoma.

Reações Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações do tipo alérgica, incluindo vermelhidão e rubor, rash cutâneo e áreas elevadas na pele que coçam;
• Reações alérgicas sérias, incluindo anafilaxia (fraqueza, queda da pressão arterial, dificuldade para respirar, inchaço do rosto);
• Aumento do tamanho do baço;
• Ruptura do baço. Alguns casos de ruptura do baço foram fatais. É importante que você contate seu médico imediatamente se apresentar dor abdominal alta do lado esquerdo ou dor no ombro esquerdo, já que elas podem estar relacionadas com um problema no seu baço;
• Problemas respiratórios. Se você tiver tosse, febre e dificuldade para respirar, informe seu médico;
• Síndrome de Sweet (lesões dolorosas, elevadas, arroxeadas nos membros e às vezes na face e no pescoço, acompanhadas de febre) foi observada, mas outros fatores podem ter um papel importante;
• Vasculite cutânea (inflamação dos vasos sanguíneos da pele);
• Dano dos pequenos filtros de dentro dos seus rins (glomerulonefrite);
• Vermelhidão no local da injeção;
• Tosse com sangue (hemoptise);
• Doenças do sangue (síndrome mielodisplásica [SMD] ou leucemia mieloide aguda [LMA]).

Reações Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação da aorta (grande vaso sanguíneo que transporta o sangue do coração para o corpo);
• Sangramento dos pulmões (hemorragia pulmonar).
• A Síndrome de Stevens-Johnson, que pode aparecer como erupções avermelhadas planas ou circulares, geralmente com bolhas centrais no tronco, descamação da pele, úlceras na boca, garganta, nariz, órgãos genitais e olhos e pode ser precedida por febre e sintomas semelhantes aos da gripe. Interrompa o uso de pegfilgrastim caso desenvolva esses sintomas e entre em contato com seu médico ou procure socorro médico imediatamente.

Dados do estudo clínico comparativo entre Fulphila^® X Neulastim^®

Em estudos clínicos de fase 3, comparando Fulphila^® e Neulastim foi observado que a frequência e severidade das reações adversas foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento, conforme pode ser verificado na tabela abaixo:

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 10 mg/mL

Cartucho com 1 seringa preenchida com 0,6 mL de solução injetável contendo 6 mg de pegfilgrastim. com sistema de segurança.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada seringa preenchida de 0,6 mL contém:

6 mg (10 mg/mL) de pegfilgrastim.

Excipientes: D-sorbitol, polissorbato 20, ácido acético glacial*, hidróxido de sódio*, água para injetáveis.

*Acetato de sódio é formado através da titulação de ácido acético glacial com hidróxido de sódio.

Se você usar mais Fulphila^® do que o indicado, contate seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando, se tiver utilizado recentemente ou se estiver pensando em utilizar qualquer outro medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Pegfilgrastim é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Pegfilgrastim e o medicamento comparador Neulasta (aprovado pela União Europeia e licenciado nos Estados Unidos), que corresponde ao medicamento comparador Neulastim no Brasil.

Resultados de eficácia do produto biológico comparador

Em dois estudos randomizados, duplo-cegos, e pivotais em pacientes com câncer de mama estágio de alto risco II-IV submetidos a tratamento quimioterápico mielossupressor utilizando doxorrubicina e docetaxel, o uso de Neulastim administrado uma única vez por ciclo reduziu a duração da neutropenia e a incidência de neutropenia febril de forma semelhante àquela observada na administração diária de filgrastim (média de 11 administrações diárias). Na ausência de suporte com fator de crescimento, esse esquema resulta em uma duração média de neutropenia grau 4, de 5 a 7 dias, e em uma incidência de 30 a 40% de neutropenia febril. Em um estudo (n = 157), que empregou dose fixa de pegfilgrastim de 6 mg, a duração média de neutropenia grau 4 no grupo tratado com pegfilgrastim foi de 1,8 dias comparada com 1,6 dias no grupo do filgrastim (diferença de 0,23 dias, 95% IC de -0,15; 0,63). Durante todo o estudo, o índice de neutropenia febril foi de 13% nos pacientes tratados com pegfilgrastim comparado com 20% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença 7%, 95% IC de - 19%; 5%). Em um segundo estudo (n = 310), que empregou uma dose ajustada ao peso (100 μg/kg), a duração média da neutropenia grau 4 no grupo tratado com Neulastim foi de 1,7 dias, em comparação com 1,8 dias no grupo de filgrastim (diferença 0,03 dias, 95% IC de -0,36; 0,30). O índice global de neutropenia febril foi de 9% nos pacientes tratados com pegfilgrastim e de 18% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença de 9%, 95% IC de -16,8%; -1,1%).

Em um estudo clínico controlado com placebo, duplo-cego em pacientes com câncer de mama, o efeito de pegfilgrastim sobre a incidência de neutropenia febril foi avaliado seguindo administração de um esquema quimioterápico associado com uma taxa de neutropenia febril de 10 a 20% (docetaxel 100 mg/m² , a cada 3 semanas, por 4 ciclos). Novecentos e vinte e oito pacientes foram selecionados para receber uma única dose de pegfilgrastim ou placebo, aproximadamente 24 horas (Dia 2) após cada ciclo de quimioterapia. A incidência de neutropenia febril foi mais baixa para pacientes selecionados para receber pegfilgrastim, em comparação aos que receberam placebo (1% contra 17%, p ≤ 0,001). A incidência de hospitalizações e uso de antibióticos IV associado com um diagnóstico clínico de neutropenia febril foi significativamente menor no grupo que usou pegfilgrastim comparado ao placebo (1% contra 14%, p < 0,001; e 2% contra 10%, p < 0,001).

Um estudo pequeno (n = 83), Fase II, duplo-cego, randomizado em pacientes recebendo quimioterapia para leucemia mieloide aguda de novo, comparou-se pegfilgrastim (dose única de 6 mg) com filgrastim administrado durante a quimioterapia de indução. O tempo mediano para a recuperação de neutropenia grave foi estimado em 22 dias em ambos os grupos de tratamento. O resultado a longo prazo não foi estudado.

Resultados obtidos nos estudos comparativos entre o biossimilar e o produto biológico comparador

Foi conduzido um estudo de fase III, randomizado, ativo controlado, avaliador cego, para avaliar a segurança e eficácia de Pegfilgrastim versus Neulasta aprovado pela União Europeia (NEU) e licenciado nos Estados Unidos (NEUA) em indivíduos com câncer de mama em estágio IIa, IIb ou IIIa recebendo quimioterapia anticâncer TAC (docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida) como adjuvante. 595 pacientes do sexo feminino foram randomizados em 56 centros de investigação em 11 países. Dos 595 pacientes, 589 foram randomizados e dosados. Os pacientes foram randomizados para Pegfilgrastim ou NEU ou NEUA em uma proporção de 2: 1: 1. Dose fixa de 6 mg/ 0,6 mL foi administrada uma vez por ciclo de quimioterapia por 6 ciclos. A duração da neutropenia grave (DNG) no Ciclo 1 foi á variável primária da avaliação da similaridade da eficácia de Pegfilgrastim com NEU e Pegfilgrastim com NEUA. Para declarar equivalência, o IC de 95% deve estar dentro da faixa de -0,5 a 0,5 dia. Conforme pré-especificado no protocolo, a população de análise primária era o conjunto de análises completo (CAC) e o conjunto de análises por protocolo (PP) era de suporte. Dois grupos foram analisados no CAC-As randomizados e CAC-As tratados.

Variáveis secundárias de eficácia do estudo de fase III comparativo de Pegfilgrastim com o produto referência Neulasta (aprovado pela União Europeia (NEU) e licenciado nos Estados Unidos (NEUA)) no ciclo 1:

Referência:

Holmes FA, O'Shaughnessy JA, Vukelja S, Jones, Shogan J, M Savin, Glaspy J, Liang BC. (2002). Blinded, randomized, multicentre study to evaluate single administration once per cycle pegfilgrastim, filgrastim the daily versus an adjunct to chemotherapy in patient with high-risk stage II or stage III / IV breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 20, 727-731.

Características Farmacológicas

Dados farmacológicos comparativos entre Pegfilgrastim e o produto biológico comparador:

Foi conduzido um estudo comparativo, randomizado, avaliador cego, cruzado de duas vias, para avaliar comparativamente do perfil de Farmacocinética e Farmacodinâmica de Pegfilgrastim com o produto biológico comparador, utilizando a administração subcutânea única de dois níveis de doses, 3 mg e 6 mg. Foram avaliados 199 adultos saudáveis. Os resultados mostraram que o perfil farmacocinético e farmacodinâmico de Pegfilgrastim foi comparável com o produto comparador.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunoestimulantes, fator estimulador de colônias.
Código ATC: L03AA13.

O fator estimulador de colônias de granulócitos humano (G-CSF) é uma glicoproteína que regula a produção e liberação de neutrófilos da medula óssea. O pegfilgrastim é um conjugado covalente do G-CSF humano recombinante (r-metHuG-CSF) com uma molécula única de polietilenoglicol (PEG) de 20 kd. Pegfilgrastim é uma forma de filgrastim de longa duração devido à diminuição da depuração renal. Pegfilgrastim e filgrastim demonstraram ter mecanismos de ação idênticos, causando um acentuado aumento no número de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos mínimos dos monócitos e/ou linfócitos. Da mesma forma que filgrastim, os neutrófilos produzidos em resposta ao pegfilgrastim apresentam função normal ou aumentada, como demonstrado em ensaios sobre as funções fagocitária e quimiotática. Assim como outros fatores de crescimento hematopoiéticos, o G-CSF demonstrou in vitro possuir propriedades estimulantes das células endoteliais humanas. O G-CSF pode promover o crescimento de células mieloides, incluindo células malignas, in vitro e podem observar-se efeitos similares em algumas células não mieloides in vitro.

Propriedades farmacocinéticas

Após uma administração subcutânea única de pegfilgrastim, a concentração sérica máxima de pegfilgrastim ocorre entre 16 e 120 horas após a administração e as concentrações séricas de pegfilgrastim mantêm-se durante o período de neutropenia após a quimioterapia mielossupressora. A eliminação de pegfilgrastim tem uma relação não linear com a dose; a depuração sérica do pegfilgrastim diminui com o aumento da dose. A eliminação de pegfilgrastim é atribuída a uma depuração mediada pelos precursores dos neutrófilos, que fica saturada com doses mais elevadas. Consistente com um mecanismo de depuração autorregulador, a concentração sérica de pegfilgrastim diminui rapidamente após o início da recuperação dos neutrófilos.

Figura 1. Perfil da concentração sérica mediana de pegfilgrastim e contagem absoluta de neutrófilos (CAN) em pacientes tratados com quimioterapia após a administração de dose única de 6 mg:

Devido ao mecanismo de depuração mediado por neutrófilos, não se espera que a farmacocinética do pegfilgrastim seja afetada por insuficiência renal ou hepática. Em um estudo aberto de dose única (n = 31), vários estágios da insuficiência renal, incluindo doença renal em estágio terminal, não tiveram impacto na farmacocinética do pegfilgrastim.

Idosos

Dados limitados indicam que a farmacocinética do pegfilgrastim em indivíduos idosos (> 65 anos) é semelhante à dos adultos.

Segurança Pré-clínica (Dados de Neulastim^®)

Teratogenicidade

Não foram observados efeitos adversos nas ninhadas de ratas prenhas que receberam pegfilgrastim por via subcutânea, mas em coelhos, pegfilgrastim causou toxicidade embriofetal (perda fetal) em doses cumulativas de aproximadamente 4 vezes a dose humana recomendada, o que não ocorreu quando coelhas prenhas foram expostas à dose humana recomendada. Em estudos conduzidos em ratos, observou-se que pegfilgrastim pode atravessar a placenta. Estudos em ratos indicaram que o desempenho reprodutivo, a fertilidade, o ciclo estral, o número de dias entre o acasalamento e a cópula e a sobrevida intrauterina não foram afetados por pegfilgrastim administrado por via subcutânea. A relevância desses achados para os seres humanos é desconhecida.

Outros

Os dados de estudos pré-clínicos convencionais de toxicidade de doses repetidas revelaram que os efeitos farmacológicos esperados incluem o aumento do número de leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, hematopoiese extramedular e esplenomegalia.

Conservar sob refrigeração (2°C à 8°C). Não congelar. Manter o produto na embalagem externa para protegê-lo da luz. Você pode tirar Fulphila^® do refrigerador e deixá-lo em temperatura ambiente (não superior a 30°C) por no máximo 3 dias. Depois que a seringa tiver sido tirada do refrigerador e deixada em temperatura ambiente (não superior a 30°C), deve ser usada dentro de 3 dias ou descartada.

Não use este medicamento se notar que o produto está turvo ou contém partículas.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A data de validade é indicada na caixa e no rótulo da seringa. A data de validade refere-se ao último dia do mês indicado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Características do medicamento

Fulphila^® é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

MS: 1.8830.0073

Farm. Resp.:
Dra. Marcia Yoshie Hacimoto
CRF/RJ: 13.349

Fabricado por:
Biocon Biologics India Limited.
Block N° B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 and UNIT S18, 1st Floor, Block B4, Special Economic Zone, Plot No. 2, 3, 4, & 5, Phase IV, Bommasandra-Jigani Link Road, Bommasandra Post, Bengaluru -560 099 – Índia

Importado por:
Mylan Laboratórios Ltda.
Estrada Dr. Lourival Martins Beda, 1118.
Donana - Campos dos Goytacazes - RJ
CEP: 28110-000
CNPJ: 11.643.096/0001-22

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.