Bula do Fumarato de Formoterol

• Profilaxia e tratamento de broncoconstrição em pacientes com asma como terapia adicional aos corticosteroides inalatórios (ICS);
• Profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercício;
• Profilaxia e tratamento de broncoconstrição em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) reversível ou irreversível, incluindo bronquite crônica e enfisema;
• Fumarato de Formoterol mostrou aumentar a qualidade de vida nos pacientes com DPOC.

É contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao formoterol ou a qualquer outro excipiente.

Para uso inalatório em adultos e em crianças com 5 anos de idade ou mais.

As cápsulas com pó para inalação de Fumarato de Formoterol devem apenas ser utilizadas com o inalador fornecido na embalagem de Fumarato de Formoterol.

Para garantir a administração apropriada do medicamento, o médico ou outro profissional de saúde deve:

• Mostrar ao paciente como utilizar o inalador.
• Utilizar a cápsula somente com o inalador.
• Instruir o paciente que as cápsulas são apenas para inalação e não devem ser engolidas.

As instruções detalhadas do manuseio estão incluídas na bula presente na embalagem.

É importante que o paciente entenda que a cápsula gelatinosa pode se fragmentar e pequenos pedaços de gelatina podem alcançar a boca ou garganta após a inalação. A tendência de que isso ocorra é minimizada quando a cápsula não é perfurada mais do que uma vez. A cápsula feita de gelatina comestível não é prejudicial se ingerida.

As cápsulas devem ser removidas do blíster apenas imediatamente antes da utilização.

Como usar as cápsulas com o inalador

Atenção: As cápsulas não devem ser engolidas. Devem ser usadas exclusivamente para inalação.

As instruções para aprender a utilizar as cápsulas de Fumarato de Formoterol com o inalador devem ser seguidas.

Fumarato de Formoterol é utilizado no tratamento de doenças respiratórias; portanto, sua administração incorreta não produzirá o efeito desejado.

Remover as cápsulas do blíster apenas imediatamente antes de seu uso. Certificar-se de que os dedos estejam completamente secos para não molhar a cápsula.

O inalador é composto pelas seguintes partes:

1. Uma capa azul para proteger o bocal da base;
2. A base que permite uma liberação adequada do medicamento da cápsula.

A base consiste em:

3. O bocal;
4. O compartimento para a cápsula;
5. Os botões azuis com “asas” laterais projetadas e pinos em cada lado;
6. Um canal de passagem do ar.

Para usar o inalador, proceder do seguinte modo:

1. Retirar a tampa do inalador.
   
2. Abrir o compartimento da cápsula, segurando firmemente a base do inalador e girando o bocal na direção indicada pela seta.
3. Assegurar que os dedos estejam completamente secos. Retirar uma cápsula do blíster apenas imediatamente antes do seu uso e colocá-la no fundo do compartimento da cápsula.
   Atenção: Não colocar a cápsula no bocal!
4. Fechar o compartimento da cápsula, voltando o bocal até que se escute um “click”.
5. Para liberar o pó da cápsula:
   • Segurar o inalador Aerolizer^® na posição vertical com o bocal para cima;
   • Pressionar firme e simultaneamente os botões azuis, para romper a cápsula. Em seguida, soltar os botões. Fazer isso apenas uma vez.
     Obs: Neste passo, a cápsula pode partir-se em pequenos fragmentos de gelatina que podem atingir a boca ou a garganta, no entanto, a gelatina é comestível e, portanto, não é prejudicial. Não perfurar a cápsula mais de uma vez. Se os botões azuis travarem, puxe-os de volta a sua posição inicial com ajuda das “asas” laterais.
     
6. Expirar (soltar todo o ar do pulmão) o máximo possível.
   
7. Para inalar o medicamento profundamente para suas vias aéreas:
   • Colocar o bocal do inalador na boca e inclinar levemente a cabeça para trás;
   • Fechar firmemente os lábios ao redor dele;
   • Inspirar, pela boca, de maneira rápida, porém calmamente, e o mais profundamente possível.
     Obs: Deve ser ouvido um som de vibração, como se a cápsula girasse no espaço superior ao compartimento da cápsula. Se este ruído não for ouvido, abrir o compartimento da cápsula e verificar se a cápsula está solta. Caso a cápsula esteja presa, bater levemente o fundo do inalador e, em seguida, repitir o passo 7. Não tentar desprender a cápsula apertando repetidamente os botões.
     
8. Após a inspiração através do inalador Aerolizer^®, segurar a respiração pelo maior tempo que o paciente confortavelmente conseguir; enquanto isso retirar o inalador da boca. Em seguida, expirar pelo nariz. Um sabor doce da lactose será sentido na boca. Um pouco da medicação poderá ser sentido no fundo da garganta. Isto é normal. Abrir o compartimento da cápsula e verificar se ainda há resíduo de pó na cápsula. Se ainda restar pó na cápsula, repetir os passos de 6 a 8.
9. Após o uso de todo o pó, abrir o compartimento da cápsula (vide passo 2). Remover a cápsula vazia e utilizar um pano seco ou uma escova macia para remover qualquer pó que por ventura restou.
   Obs: não utilizar água para limpar o inalador Aerolizer^®.
   
10. Fechar o bocal e recolocar a tampa.

Por quanto tempo o inalador pode ser utilizado:

A dose exata liberada de medicamento pelo inalador foi estudada para o uso de até 360 cápsulas. Um novo inalador será necessário após o uso de 360 cápsulas com o inalador atual para garantir a dose correta do medicamento.

Portanto, após o uso de 2 embalagens de Fumarato de Formoterol Refil de 60 cápsulas por medicamento, será necessário adquirir uma embalagem de Fumarato de Formoterol contendo um inalador.

O inalador não deve ser usado após ser usado com 360 cápsulas, mesmo que aparentemente esteja funcionando, porque a dose correta do medicamento pode não ser recebida.

Se utilizado um total de 4 cápsulas por dia, 360 cápsulas serão consumidas em 90 dias (aproximadamente 3 meses).

Posologia do Fumarato de Formoterol

---

Adultos

Asma

Para tratamento de manutenção regular, inalação de 1 a 2 cápsulas (equivalente a 12 a 24 microgramas de formoterol), duas vezes ao dia. Fumarato de Formoterol deve ser prescrito apenas em adição a um corticosteroide inalatório.

A dose máxima de manutenção recomendada é 48 microgramas/dia.

Se necessário, 1 a 2 cápsulas adicionalmente às requeridas para tratamento de manutenção podem ser usadas por dia para o alívio de sintomas comuns desde que a máxima dose diária recomendada de 48 microgramas/dia não seja excedida. Entretanto, se a necessidade de dose adicional for mais do que ocasional (por ex.: em mais de dois dias por semana), nova consulta médica deve ser feita e o tratamento reavaliado, já que isso pode indicar uma deterioração da condição subjacente. Fumarato de Formoterol não deve ser utilizado para o alívio dos sintomas agudos da crise de asma. No caso de uma crise de asma, um beta2-agonista de curta duração deve ser utilizado.

Profilaxia contra o broncoespasmo induzido por exercício ou antes de exposição inevitável a um alérgeno conhecido

O conteúdo de uma cápsula para inalação (12 microgramas) deve ser inalado com pelo menos 15 minutos de antecedência ao exercício ou exposição. Em pacientes com histórico de broncoespasmo grave, a inalação de 2 cápsulas (24 microgramas) pode ser necessária como profilaxia.

Em pacientes com asma persistente, o uso de Fumarato de Formoterol para prevenção de broncoespasmo induzido por exercícios, ou antes da exposição inevitável a um alérgeno conhecido, pode ser clinicamente indicado, no entanto, o tratamento para asma também deve incluir um corticosteroide inalatório (ICS).

Doença pulmonar obstrutiva crônica

Para tratamento de manutenção regular, inalação de 1 a 2 cápsulas (12 a 24 microgramas), duas vezes ao dia.

Populações especiais

Insuficiência renal

Formoterol não foi estudado em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Formoterol não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes pediátricos (Crianças com 5 anos ou mais)

Asma

Para tratamento de manutenção regular, inalação de uma cápsula (12 microgramas), duas vezes ao dia. Fumarato de Formoterol deve ser prescrito apenas em adição a um corticosteroide inalatório.

Para crianças de 5 a 12 anos de idade, o tratamento combinado com um produto contendo um corticosteroide inalatório e um beta₂-agonista de longa duração (LABA) é recomendado, exceto nos casos em que um corticosteroide inalatório e um beta2-agonista de longa duração (LABA) forem necessários separadamente.

A dose máxima recomendada é de 24 microgramas/dia.

Fumarato de Formoterol não deve ser usado para alívio dos sintomas agudos de um ataque de asma. No momento de um ataque agudo, um beta2-agonista de curta duração deve ser usado.

Profilaxia contra o broncoespasmo induzido por exercício ou antes de exposição inevitável a um alérgeno conhecido

O conteúdo de uma cápsula para inalação (12 microgramas) deve ser inalado com pelo menos 15 minutos de antecedência ao exercício ou exposição.

Em pacientes com asma persistente, o uso de Fumarato de Formoterol para prevenção de broncoespasmo induzido por exercícios ou antes da exposição inevitável a um alérgeno conhecido, pode ser clinicamente indicado, no entanto, o tratamento para asma também deve incluir um corticosteroide inalatório (ICS).

Fumarato de Formoterol não é recomendado para crianças abaixo de 5 anos de idade.

Adultos e crianças com 5 anos ou mais

O efeito broncodilatador de Fumarato de Formoterol permanece significativo por 12 horas após a inalação. Portanto, na maioria dos casos, o tratamento de manutenção, duas vezes ao dia controlará a broncoconstrição associada com as condições crônicas, tanto de noite como de dia.

Pacientes geriátricos (com 65 anos de idade ou mais)

A farmacocinética do formoterol não foi estudada em populações idosas. Os dados disponíveis a partir dos estudos clínicos conduzidos em pacientes idosos não sugerem que a dosagem deva ser diferente dos outros adultos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Exacerbações graves de asma

Estudos clínicos controlados com placebo, com duração de pelo menos 4 semanas de tratamento com Fumarato de Formoterol, sugerem uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam Fumarato de Formoterol (0,9% para 10 a 12 microgramas, duas vezes ao dia; 1,9% para 24 microgramas, duas vezes ao dia) quando comparados com aqueles que receberam placebo (0,3%), particularmente nos pacientes entre 5 e 12 anos de idade.

Experiência em pacientes adolescentes e adultos com asma

Em dois estudos pivotais controlados de 12 semanas conduzidos para o registro nos EUA com 1.095 pacientes a idade a partir de 12 anos ou mais, as exacerbações graves de asma (piora aguda da asma resultando em hospitalização) ocorreram mais comumente com Fumarato de Formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia (9/271; 3,3%) quando comparado com Fumarato de Formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia (1/275; 0,4%), placebo (2/277; 0,7%) ou albuterol (2/272; 0,7%).

Um estudo clínico subsequente para abordar esta observação com 2.085 pacientes foi realizado para comparar os eventos adversos graves relacionados à asma em grupos com doses mais altas e mais baixas de formoterol. Os resultados deste estudo de 16 semanas não demonstraram uma aparente relação de dose para o Fumarato de Formoterol. A porcentagem de pacientes com exacerbações graves de asma nesse estudo foi um pouco maior com Fumarato de Formoterol que com placebo. Para os três grupos de tratamento duplo-cego: Fumarato de Formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia (2/527; 0,4%); Fumarato de Formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia (3/527; 0,6%) e placebo (1/514; 0,2%), e para o grupo de tratamento aberto: Fumarato de Formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia, com até duas doses adicionais por dia (1/517; 0,2%).

Experiência em crianças de 5 a 12 anos com asma

A segurança de Fumarato de Formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia, comparado a do Fumarato de Formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia, e placebo foi investigada em um grande estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego de 52 semanas, com 518 crianças com asma (de 5 a 12 anos de idade) que necessitavam de tratamento diário com broncodilatador e antiinflamatório. Um maior número de crianças que receberam Fumarato de Formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia (11/171; 6,4%) ou Fumarato de Formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia (8/171; 4,7%) apresentaram exacerbações graves da asma quando comparados com placebo (0/176; 0,0%).

Tabela resumo das reações adversas ao medicamento

As reações adversas estão listadas de acordo com o sistema de classes de órgão do MedDRA. Dentro de cada sistema de classes de órgãos, as reações adversas são listadas pela frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 1 - Reações adversas provenientes de ensaios clínicos e outras fontes

Classe de sistema de órgãos	Categoria de frequência	Reações adversas
Distúrbios do sistema imune	Muito raros	Hipersensibilidade (incluindo hipotensão, urticária, angioedema, prurido, erupção cutânea)
Distúrbios psiquiátricos	Incomuns	Agitação, ansiedade, nervosismo, insônia
Distúrbios do sistema nervoso	Comuns	Dor de cabeça, tremor
	Incomum	Tontura
	Muito raro	Disgeusia
Distúrbios cardíacos	Comum	Palpitações
	Incomum	Taquicardia
	Muito raro	Edema periférico
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Incomuns	Broncoespasmo, incluindo broncoespasmo paradoxal, irritação da garganta
Distúrbios gastrintestinais	Incomuns	Boca seca
	Muito raro	Náusea
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	Incomuns	Espasmos musculares, mialgia

Reações adversas da experiência de relatos espontâneos de pós-comercialização (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas ao medicamento foram derivadas da experiência de pós-comercialização em pacientes tratados com Fumarato de Formoterol. Uma vez que estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar confiavelmente suas frequências que são, portanto, categorizadas como desconhecidas. As reações adversas estão listadas de acordo com o sistema de classe de órgãos do MedDRA. Dentro de cada sistema de classe de órgão, as reações adversas estão listadas na tabela abaixo (Tabela 2), em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2 - Reações adversas provenientes de relatos espontâneos e da literatura (frequência desconhecida)

Classe de sistema de órgãos	Reações adversas
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Hipopotassemia, hiperglicemia
Distúrbios cardíacos	Angina pectoris, arritmias cardíacas (por ex.: fibrilação atrial, extrassístole ventricular, taquiarritmia)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Tosse
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos	Erupção cutânea
Laboratoriais	Intervalo QT prolongado no eletrocardiograma, pressão arterial aumentada (incluindo hipertensão)

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Sintomas

A superdose com Fumarato de Formoterol provavelmente conduzirá aos efeitos típicos de estimulantes beta₂-adrenérgicos, a saber:

• Náusea, vômitos, cefaleia, tremor, sonolência, palpitações, taquicardia, arritmia ventricular, acidose metabólica, hipopotassemia, hiperglicemia e hipertensão.

Tratamento

São indicados tratamentos sintomáticos e de suporte. Em casos graves, os pacientes devem ser hospitalizados.

Deve ser avaliado o uso de betabloqueador cardiosseletivo, mas apenas sob a supervisão de um médico e com extremo cuidado, já que o uso de medicação bloqueadora beta-adrenérgica pode provocar broncoespasmo.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Fumarato de Formoterol, como outros beta₂-agonistas, deve ser administrado com cautela em pacientes tratados com fármacos como quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazínicos, anti-histamínicos, macrolídeos, inibidores de monoaminoxidases e antidepressivos tricíclicos ou qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc, pois a ação dos agonistas adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser potencializada por estes agentes. Os fármacos que são conhecidos por prolongar o intervalo QTc tem um risco aumentado de arritmia ventricular.

A administração concomitante de outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos não desejados de Fumarato de Formoterol.

O tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteroides ou diuréticos pode potencializar o possível efeito hipopotassêmico dos beta₂-agonistas. A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas em pacientes tratados com digitálicos.

Existe um risco elevado de arritmias em pacientes recebendo anestesia concomitante com hidrocarbonetos halogenados.

Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem diminuir ou antagonizar o efeito de Fumarato de Formoterol. Portanto, Fumarato de Formoterol não deve ser administrado juntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (inclusive colírios), a não ser que existam razões que obriguem seu uso.

Fumarato de Formoterol cápsulas com pó para inalação deve ser utilizado com o inalador Aerolizer^® fornecido na embalagem.

Morte relacionada à asma

O formoterol, substância ativa do Fumarato de Formoterol, pertence à classe dos agonistas beta₂-adrenérgicos de longa duração. Em um estudo com salmeterol, um diferente beta2-agonista de longa duração, uma maior taxa de mortes devido à asma foi observada em pacientes tratados com salmeterol (13/13.176) quando comparado com o grupo placebo (3/13.179). Não foram realizados estudos específicos para determinar se a taxa de mortes relacionada à asma seja aumentada com o Fumarato de Formoterol.

Dose recomendada

A dose recomendada de Fumarato de Formoterol deve ser adequada de acordo com as necessidades individuais de cada paciente e deve ser a menor possível para atingir o objetivo terapêutico. Não se deve aumentar a dose mais que a máxima recomendada.

Necessidade de tratamento anti-inflamatório na asma

No tratamento de pacientes com asma, use Fumarato de Formoterol, um beta₂-agonista de longa duração (LABA), apenas em adição a um corticosteroide inalatório (ICS) para os pacientes que não estão controlados adequadamente com um corticosteroide inalatório apenas, ou naqueles em que a gravidade da doença claramente justifique o início de tratamento com ambos, corticosteroides inalatórios e beta₂-agonistas de longa duração.

Para crianças de 5 a 12 anos de idade, o tratamento combinado com um produto contendo um corticosteroide inalatório e um beta₂-agonista de longa duração (LABA) é recomendado, exceto nos casos em que um corticosteroide inalatório e um beta₂-agonista de longa duração (LABA) forem necessários separadamente.

Fumarato de Formoterol não deverá ser utilizado em conjunto com outro beta₂-agonista de longa duração (LABA).

Quando Fumarato de Formoterol for prescrito, o paciente deve ser avaliado quanto à adequação do tratamento anti-inflamatório que estiver recebendo. Os pacientes devem ser alertados a manter o tratamento anti-inflamatório inalterado após a introdução de Fumarato de Formoterol, mesmo quando os sintomas melhorarem.

Uma vez controlados os sintomas da asma, considerações podem ser feitas para a redução gradual da dose de Fumarato de Formoterol. O monitoramento regular dos pacientes enquanto o tratamento é reduzido é importante. A menor dose efetiva de Fumarato de Formoterol deve ser usada.

Exacerbações da asma

Estudos clínicos com Fumarato de Formoterol sugeriram uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam Fumarato de Formoterol quando comparado com aqueles que receberam placebo, particularmente nos pacientes entre 5 e 12 anos de idade. Esses estudos não permitem uma quantificação precisa das diferenças das taxas de exacerbações graves de asma entre os grupos de tratamento.

O médico deve reavaliar o tratamento da asma caso os sintomas persistam ou se o número de doses de Fumarato de Formoterol necessárias para o controle dos sintomas aumentar, pois geralmente indicam que a condição subjacente está deteriorada.

O tratamento com Fumarato de Formoterol não deve ser iniciado ou sua dose aumentada durante a exacerbação da asma.

Fumarato de Formoterol não deve ser utilizado para o alívio dos sintomas agudos da asma. No caso de um ataque agudo, um beta₂-agonista de curta duração deve ser utilizado. Os pacientes devem ser informados que é necessário procurar tratamento médico imediatamente, caso sua asma inesperadamente piorar.

Condições concomitantes

Cuidado especial e supervisão, com ênfase particular nos limites de dosagem, são necessários em pacientes tratados com Fumarato de Formoterol, quando coexistirem as seguintes condições:

• Doença cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas (especialmente bloqueio atrioventricular de terceiro grau), descompensação cardíaca grave, estenose subvalvular aórtica idiopática, hipertensão grave, aneurisma, feocromocitoma, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, tireotoxicose, prolongamento suspeito ou conhecido do intervalo QT.

Devido ao efeito hiperglicêmico dos beta₂-estimulantes, incluindo Fumarato de Formoterol, recomenda-se monitoramento adicional de glicose sanguínea em pacientes diabéticos.

Hipopotassemia

Hipopotassemia potencialmente grave pode resultar do tratamento com beta₂-agonistas, incluindo Fumarato de Formoterol.

A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas.

Recomenda-se cuidado especial em pacientes com asma grave, já que a hipopotassemia pode ser potencializado por hipóxia e tratamento concomitante.

Recomenda-se que os níveis de potássio sérico sejam monitorizados em tais situações.

Broncoespasmo paradoxal

Assim como em outros tratamentos por inalação, o potencial para broncoespasmo paradoxal deve ser considerado. Se isso ocorrer, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado e substituído por tratamento alternativo.

Via de administração incorreta

Há relatos de pacientes que erroneamente engoliram cápsulas de Fumarato de Formoterol ao invés de colocar as cápsulas no dispositivo de inalação Aerolizer^®. A maioria destas ingestões não foi associada com reações adversas. Os profissionais de saúde devem discutir com o paciente como utilizar corretamente Fumarato de Formoterol com o Aerolizer^®. Caso o paciente para o qual esteja prescrito Fumarato de Formoterol não apresente melhora na respiração, o médico deve verificar como o paciente está utilizando Fumarato de Formoterol.

Gravidez, lactação, homens e mulheres em potencial reprodutivo

Gravidez

Não existem estudos adequados ou controlados em mulheres grávidas para informar o risco associado ao produto. Existem dados limitados quanto à utilização de Fumarato de Formoterol em mulheres grávidas. Em estudos de reprodução animal, a administração oral de fumarato de formoterol racemato em ratos resultou em fetotoxicidade em doses 30 vezes a mais que a dose máxima recomendada à inalação humana (MRHID) baseado na área de superfície do corpo (BSA), enquanto que em coelhos, nenhuma fototoxicidade foi observada com doses 20000 vezes a MRHID com base na BSA. Em estudos conduzidos por outra empresa, a administração oral de formoterol (R,R)-enantiômero em ratos e coelhos resultaram em teratogenicidade em 500 e 20000 vezes, respectivamente, a MRHID baseada na BSA. O uso de formoterol deve ser realizado durante a gravidez somente se o benefício superar os potenciais riscos ao feto.

Considerações clínicas

Trabalho de Parto e Parto

Como outros estimulantes beta₂-adrenérgicos, o formoterol pode inibir o trabalho de parto, por seu efeito relaxante na musculatura lisa uterina.

Dados em animais

Em estudos de desenvolvimento embriofetal, o racemato de formoterol foi administrado por via oral a ratos (0,2, 6 e 60 mg/kg/dia) e coelhos (0,2, 60 e 500 mg/kg/dia) durante o período de organogênese. Em ratos, ossificação retardada e diminuição do peso corporal fetal foram observados com 0,2 e 6 mg/kg/dia, respectivamente, correspondendo a 30 e 1000 vezes, o MRHID baseado em BSA. Em coelhos, a diminuição espontânea no número de corpos lúteos e locais de implantação foi observada em 500 mg/kg/dia (correspondendo a 166000 vezes o MRHID com base em BSA) e a dose sem efeito foi de 60 mg/kg/dia (correspondendo a 20000 vezes o MRHID com base no BSA).

Num estudo de desenvolvimento peri e pós-natal, ratas grávidas foram administradas por via oral com racemato de formoterol (0,2, 6 e 30 mg/kg/dia) desde o dia 17 de gestação até ao final da lactação. Natimortos, mortalidade neonatal e supressão do ganho de peso corporal foram observados na prole F1 a 6 mg/kg/dia (correspondendo a 1000 vezes o MRHID com base na BSA). Esses efeitos também foram observados em um estudo de adoção de enfermagem em ratos (ver dados de animais em lactação). Nenhum efeito sobre os parâmetros reprodutivos e de desenvolvimento foi observado tanto na prole F1 quanto na F2.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos por outra empresa, o formoterol ((R,R) - enantiômero) demonstrou ser teratogênico após administração oral a ratos e coelhos, mas não após inalação em ratos. Em um estudo combinado de fertilidade e reprodução, ratos machos e fêmeas foram tratados com formoterol ((R, R) - enantiômero oral (gavagem) por 9 semanas e por 2 semanas antes do acasalamento, respectivamente. O tratamento das fêmeas continuou durante o acasalamento, gravidez e lactação. Foram observados hérnia umbilical, efeitos embriocidas e aumento da perda de filhotes com doses de 3 mg/kg/dia (correspondendo a 500 vezes o MRHID baseado em BSA) e braquignatia, com doses de 15 mg/kg/dia (correspondendo a 2500 vezes o MRHID com base em BSA). Em coelhos, cistos hepáticos subcapsulares observados em fetos indicaram teratogenicidade a 60 mg/kg/dia (correspondendo a 20.000 vezes o MRHID com base em BSA). No estudo de desenvolvimento embrio-fetal por inalação em ratos, nenhum efeito teratogênico foi observado até a dose máxima testada de 0,091 mg/kg/dia (15 vezes o MRHID com base em BSA).

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se o formoterol é transferido para o leite materno. No entanto, o formoterol é transferido ao leite de ratas lactantes após administração oral. O desenvolvimento e benefícios da amamentação devem ser considerados junto com a necessidade médica da mãe para o uso de Fumarato de Formoterol e qualquer potencial efeito adverso na amamentação por conta de Fumarato de Formoterol.

Dados em animais

Em um estudo de adoção cruzada em ratos, o racemato de formoterol (6 mg/kg/dia) foi administrado por via oral desde o dia 17 de gestação até o dia 21 de lactação. Filhotes de mães tratadas com formoterol exibiram peso ao nascer significativamente reduzido, mas, quando amamentados por 14 dias por ratas controle, seus pesos corporais tornaram-se comparáveis aos dos controles. Quando os filhotes das ratas controle foram cruzados e amamentados pelas ratas tratadas com formoterol, observou-se uma diminuição no peso corporal evidente após 14 dias.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo

Não existem recomendações especiais para mulheres com potencial reprodutivo.

Infertilidade

Não existem dados sobre o efeito do formoterol na fertilidade humana. Não foi observado nenhum comprometimento na fertilidade com racemato de formoterol quando administrado oralmente com 60 mg/kg/dia (correspondendo a 10000 vezes o MRHID baseado em BSA) em estudos realizados em ratos machos e fêmeas. A administração oral de formoterol–(R,R)–enantiômero causou uma diminuição na taxa de gravidez a 15 mg/kg/dia (correspondendo a 2500 vezes o MRHID com base no BSA) e foi atribuído a insuficiência da fertilidade masculina.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Pacientes que tiverem tontura ou efeitos adversos similares devem ser aconselhados a evitar dirigir ou utilizar máquinas.

Este medicamento contém lactose.

Este medicamento pode causar doping.

Resultados de Eficácia

---

Asma¹

Vinte e sete ensaios clínicos internos em uma ampla faixa de idades incluíram populações pediátricas, de adultos e de idosos. Ensaios clínicos bem controlados demonstraram a superioridade do formoterol em relação ao placebo e salbutamol no tratamento da asma, com um intervalo de tempo de tratamento de 1 dia (dose única) a 12 semanas. Além disso, quatro estudos clínicos abertos de acompanhamento incluindo as populações pediátricas, de adultos e de idosos desses estudos anteriores foram realizados demonstrando eficácia e perfil de segurança aceitáveis de Fumarato de Formoterol por mais 12 meses de tratamento. Abaixo estão descritos três dos grandes ensaios clínicos que apoiaram a indicação de formoterol para asma em crianças, adultos e idosos, respectivamente.

O estudo DP/PD2 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 12 semanas, de grupos paralelos, que avaliou formoterol pó 12 mcg e 24 mcg por dia versus salbutamol pó 1200 mcg, diariamente, em 219 crianças com asma (5 a 13 anos de idade). O estudo concluiu que o formoterol pó 12 mcg, duas vezes ao dia, administrado na forma de cápsulas com pó para inalação através do inalador Aerolizer^® tem efeito broncodilatador superior quando comparado com salbutamol pó 400 mcg, três vezes ao dia, após 12 semanas de terapia, conforme avaliado pelo pico de fluxo expiratório (PEFR). Em relação à segurança, o formoterol 12 mcg, duas vezes ao dia, foi ligeiramente melhor tolerado que salbutamol 400 mcg, três vezes ao dia ou sobre formoterol 6 mcg, duas vezes ao dia, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD1 foi um estudo placebo-controlado, multicêntrico, duplo cego, entre pacientes, que comparou doses múltiplas de 12 mcg de formoterol pó com doses múltiplas de 400 mcg de salbutamol pó em 304 pacientes (19 a 72 anos de idade) com asma, durante um período de 12 semanas de tratamento ativo. O estudo concluiu que o formoterol 12 mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior, tanto ao salbutamol 400 mcg, quatro vezes ao dia quanto ao placebo com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação). Em relação à segurança, o formoterol 12 mcg, duas vezes ao dia, foi igualmente bem tolerado como o salbutamol 400 mcg, quatro vezes ao dia ou o placebo, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD3 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, que comparou a eficácia e tolerabilidade de 3 meses de formoterol pó para inalação 12 mcg e 24 mcg, duas vezes ao dia e salbutamol 400 mcg pó, quatro vezes ao dia, em 262 pacientes idosos (64 a 82 anos de idade) com asma. O estudo concluiu que o formoterol 12 mcg e 24 mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior ao salbutamol 400 mcg, quatro vezes ao dia, com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação) ao longo de 3 meses. Em relação à segurança, o formoterol foi ligeiramente melhor tolerado que o salbutamol.

Profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercícios²

Quatro estudos clínicos foram realizados com formoterol em pacientes tratados para a profilaxia de broncoespasmo induzido por exercício e dois estudos foram realizados em pacientes para a profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgeno inalado. Os três estudos principais que suportam a indicação de Fumarato de Formoterol na profilaxia do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercício são descritos abaixo.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo exercício

Um estudo cruzado com 4 braços, de dose única, randomizado, duplo-cego, duplo-simulado comparou formoterol 12 mcg e 24 mcg cápsulas com pó para inalação, 180 mcg de albuterol com inalador dosimétrico versus placebo em 17 pacientes (13-50 anos de idade) para a prevenção da broncoconstrição induzida pelo exercício. O estudo concluiu que uma única dose de formoterol 12 mcg ou 24 mcg proporciona uma proteção significativamente maior contra a broncoconstrição induzida pelo exercício, conforme avaliado pelo VEF1 em comparação com placebo, 15 minutos e 4, 8 e 12 horas após a dosagem. Ambas as doses de formoterol proporcionaram proteção significativamente maior do que o albuterol em 4, 8 e 12 horas após a dose. Nenhuma diferença significativa na eficácia foi identificada entre formoterol 12 mcg e 24 mcg. Houve menos eventos adversos relatados com o formoterol 24 mcg.

Profilaxia da broncoconstrição induzida por alérgenos

Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, intrapaciente, avaliou a eficácia e a tolerabilidade de uma dose única de formoterol inalado 24 mcg na proteção da broncoconstrição induzida por alérgenos em 24 pacientes (17 a 40 anos de idade) com asma, avaliada entre 3 e 32 horas após a inalação do medicamento do estudo. O estudo concluiu que o formoterol levou a uma proteção significativa e duradoura da broncoconstrição induzida pelo alérgeno, conforme avaliado pelo VEF1. Em relação à segurança, o formoterol teve um perfil de tolerabilidade excelente.

Profilaxia da broncoconstrição induzida pelo ar frio

Em um estudo controlado, a duração do efeito do formoterol inalado (24 mcg) foi comparada com a do placebo e de albuterol (200 mcg) em 12 pacientes asmáticos adultos que foram submetidos a testes de hiperventilação com ar seco frio (-20°C) em 4 dias de estudo. No dia controle, eles foram submetidos a quatro testes de hiperventilação para assegurar a estabilidade funcional. Nos 3 dias remanescentes após o primeiro teste de hiperventilação, eles inalaram placebo, albuterol e formoterol em estudo randomizado e duplo-cego. O teste de hiperventilação foi repetido em 1, 4, e 8 horas e, se o efeito de bloqueio ainda estava presente, 12 e 24 h após o medicamento ter sido administrado. O estudo concluiu que a proteção contra a broncoconstrição, conforme avaliado pelo VEF1, induzida pela hiperventilação de ar não condicionado em indivíduos asmáticos é significativamente mais prolongada após o uso de formoterol do que após o uso de albuterol.

DPOC³

Dois grandes estudos controlados, multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, foram realizados na população-alvo de pacientes com DPOC (estudos 25827 02 056 e 25827 02 058). Ambos foram placebo-controlados e incluíram um braço comparador ativo. O objetivo primário em ambos os ensaios foi avaliar a eficácia de formoterol 12 mcg e 24 mcg, duas vezes ao dia, administrado pelo inalador Aerolizer^® em comparação com o placebo.

Em ambos os ensaios foi feita uma análise mais aprofundada de pacientes classificados como "reversível" ou "irreversível", em uma linha de base fundamentada em um ponto de corte de 15% de aumento no VEF1, 30 minutos após a inalação de 200 mcg salbutamol. Aproximadamente 50% dos pacientes tinham DPOC reversível em ambos os ensaios.

O estudo 25827 02 056 foi um ensaio randomizado, duplo-cego, entre pacientes, que comparou duas doses de fumarato de formoterol pó para inalação (12 e 24 mcg, duas vezes ao dia) com placebo e brometo de ipratrópio MDI (40 mcg, quatro vezes ao dia) por 12 semanas em 698 pacientes (40 a 87 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que o fumarato de formoterol (12 e 24 mcg, duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente e clinicamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF1, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O fumarato de formoterol também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que o brometo de ipratrópio (40 mcg, quatro vezes ao dia) com tolerabilidade satisfatória similar.

O estudo 25827 02 058 foi um ensaio randomizado, entre pacientes, que comparou duas doses de fumarato de formoterol pó para inalação (12 mcg, duas vezes ao dia e 24 mcg, duas vezes ao dia) com placebo (duplo-cego) e com teofilina de liberação lenta por via oral (200-400 mg), em doses individuais com base nos níveis séricos (aberto), cada um administrado duas vezes por dia durante um ano em 725 pacientes (34 a 88 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que fumarato de formoterol, ambos, 24 mcg e 12 mcg, duas vezes ao dia produziram melhoras clinicamente e estatisticamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O fumarato de formoterol também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que a teofilina, com tolerabilidade superior.

Referências Bibliográficas

1.Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Asthma- Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.
2.Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Prophylaxis of bronchospasm induced by inhaled allergens, cold air, or exercise –Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.
3.Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – COPD-Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.

Características Farmacológicas

---

Grupo farmacoterapêutico: agonista seletivo beta₂-adrenérgico.
Código ATC: R03AC13.

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação e a farmacodinâmica do formoterol são de um potente estimulante seletivo beta2-adrenérgico. Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente.

O formoterol inibe a liberação de histamina e dos leucotrienos do pulmão humano sensibilizado passivamente. Algumas propriedades anti-inflamatórias, tais como inibição de edema e do acúmulo de células inflamatórias, têm sido observadas em experimentos com animais.

Estudos in vitro em traqueia de cobaia indicaram que o formoterol racêmico e seus enantiômeros (R,R)- e (S,S)- são adrenoreceptores beta2-agonistas altamente seletivos. O enantiômero (S,S)- foi 800 a 1.000 vezes menos potente que o enantiômero (R,R)- e não afetou a atividade deste no músculo liso da traqueia. Nenhuma base farmacológica para o uso de um dos dois enantiômeros em preferência à mistura racêmica foi demonstrada.

No homem, tem-se demonstrado que Fumarato de Formoterol é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina.

O formoterol administrado pelo inalador Aerolizer^® em doses de 12 microgramas e 24 microgramas duas vezes ao dia mostrou objetivamente fornecer um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva em termos de qualidade de vida, usando-se o “Saint George’s Respiratory Questionnaire”.

Farmacocinética

Fumarato de Formoterol tem uma faixa de dose terapêutica de 12 a 24 microgramas, duas vezes ao dia. Dados de farmacocinética plasmática do formoterol foram coletados em voluntários sadios após inalação de doses mais altas que as recomendadas e em pacientes com DPOC após inalação de doses terapêuticas. A excreção urinária de formoterol inalterado, utilizada como indicador indireto da exposição sistêmica, corresponde com os dados de disposição do fármaco no plasma. As meias-vidas de eliminação calculadas para urina e plasma são similares.

Absorção

Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado por voluntários sadios, o formoterol foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266 pmol/L em 5 min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol, duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de formoterol estendeu-se entre 11,5 e 25,7 pmol/L e 23,3 e 50,3 pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após a inalação.

Estudos investigativos da excreção urinária cumulativa de formoterol e/ou seus enantiômeros (R, R)- e (S, S)- mostraram que a quantidade de formoterol disponível na circulação aumenta em proporção à dose inalada (12 a 96 microgramas).

Após inalação de 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 63 e 73% (última vs. primeira dose) em pacientes com asma, e entre 19 e 38% em pacientes com DPOC. Isto sugere um acúmulo limitado de formoterol no plasma com doses múltiplas. Não houve acúmulo relativo de um enantiômero em relação ao outro após doses repetidas.

Como relatado para outros fármacos inalados, é provável que a maioria do formoterol administrado pelo inalador seja ingerida e, em seguida, absorvido pelo trato gastrintestinal. Quando 80 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado 3H-marcado foi administrado oralmente a 2 voluntários sadios, pelo menos 65% do fármaco foi absorvido.

Distribuição

A ligação do formoterol às proteínas plasmáticas foi de 61 a 64%, e a ligação à albumina humana sérica foi 34%.

Não há saturação dos sítios de ligação na faixa de concentração atingida com doses terapêuticas.

Biotransformação/Metabolismo

O formoterol é eliminado principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronidação direta a principal via de biotransformação. A O-demetilação seguida de glicuronidação é outra via. Outras vias de menor importância envolvem sulfato conjugação do formoterol e deformilação seguida de sulfato conjugação. Isoenzimas múltiplas catalisam a glicuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-demetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do formoterol, sugerindo um baixo potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do formoterol. O formoterol não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações terapeuticamente relevantes.

Eliminação

Em pacientes asmáticos e com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol, duas vezes por dia, aproximadamente 10% e 7% da dose de formoterol inalterado é recuperado na urina, respectivamente. Os enantiômeros (R, R)- e (S, S)- contabilizaram, respectivamente, 40% e 60% da recuperação urinária de formoterol inalterado, após doses únicas (12 a 120 microgramas) em voluntários sadios e após doses únicas e repetidas em pacientes com asma.

O fármaco e seus metabólitos foram completamente eliminados do organismo sendo aproximadamente dois terços de uma dose oral excretada na urina e um terço nas fezes. O clearance (depuração) renal de formoterol do sangue foi de 150 mL/min.

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do formoterol no plasma, após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, foi 10 horas e as meias-vidas de eliminação terminal dos enantiômeros (R, R)- e (S, S)-, como derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas, respectivamente.

Populações especiais

Efeito do gênero

Após correção do peso corpóreo, a farmacocinética de formoterol não diferiu significativamente entre homens e mulheres.

Pacientes idosos

A farmacocinética de formoterol não foi estudada na população de idosos.

Crianças

Em um estudo em crianças entre 5 e 12 anos de idade com asma, nas quais se administrou 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia por inalação, durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 18 e 84%, quando comparado a quantidades medidas após a primeira dose. Acúmulo em crianças não excedeu ao dos adultos, onde o aumento foi entre 63 e 73% (vide acima). Nas crianças estudadas, aproximadamente 6% da dose foi recuperada como formoterol inalterado na urina.

Pacientes com insuficiência hepática/renal

A farmacocinética de formoterol não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Foram conduzidos testes de mutagenicidade cobrindo uma ampla faixa de parâmetros. Não foi encontrado efeito genotóxico em qualquer dos testes efetuados in vitro ou in vivo.

Carcinogenicidade

Estudos de dois anos em ratos e camundongos não indicaram qualquer potencial carcinogênico.

Camundongos machos tratados com níveis de dosagem bastante altos demonstraram uma incidência ligeiramente maior de tumor benigno de célula subcapsular adrenal. Entretanto, o mesmo não foi observado em um segundo estudo de alimentação para camundongos, no qual alterações patológicas com altas doses consistiram em um aumento da incidência de ambos os tumores benignos de músculo liso no trato genital das fêmeas e tumores de fígado em ambos os sexos. Tumores de músculo liso são efeitos conhecidos de beta-agonistas quando administrados em altas doses em roedores.

Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem, demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos. Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos beta2-adrenérgicos. Um aumento na incidência de cistos ovarianos e células tumorais benignas da teca e da granulosa foi também observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens estavam de acordo com a incidência do histórico da população controle e não foram observados no ensaio de doses menores.

Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão estatisticamente significativa na dose mais baixa do segundo estudo com ratos, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de formoterol em humanos.

Baseando-se nas conclusões dos estudos e na ausência de potencial mutagênico, conclui-se que o uso de formoterol em doses terapêuticas não apresenta risco carcinogênico.

Estudo de toxicidade juvenil

Em um estudo de toxicidade juvenil em ratos, o formoterol ((R, R) - enantiômero) causou atrofia tubular testicular, detritos espermáticos, oligospermia em epidídimos em machos a 3 mg/kg/dia [correspondendo a 1500 vezes, a dose máxima recomendada em humanos (MRHID) baseado na superfície de área corporal (BSA)].

• Bula do Profissional do Medicamento Foradil^®.

Asma, Asma Brônquica, Bronquite, Bronquite Crônica, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), Enfisema Pulmonar