Bula do Gardasil

Gardasil^® é uma vacina (injeção) que ajuda a proteger contra as seguintes doenças causadas pelo papilomavírus humano (HPV) em meninas e mulheres entre 9 a 45 anos de idade:

• Cânceres de colo do útero (parte inferior do útero), da vulva (parte externa dos genitais femininos), da vagina e do ânus causados pelos tipos de HPV 16 e 18;
• Verrugas genitais causadas pelos tipos de HPV 6 e 11;
• Infecções e lesões anormais e pré-cancerosas (alterações nas células com risco de se transformar em câncer) do colo do útero, da vagina, da vulva e de ânus causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18.

Gardasil^® ajuda a proteger contra as seguintes doenças causadas pelo HPV em meninos e homens de 9 a 26 anos de idade:

• Câncer de ânus causado pelos tipos de HPV 16 e 18; 
• Verrugas genitais causadas pelos tipos de HPV 6 e 11;
• Lesões genitais externas anormais e pré-cancerosas, lesões do ânus e infecções causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18.

Você (ou seu filho[a]) não irá contrair HPV ou qualquer uma dessas doenças ao tomar Gardasil^®. Gardasil^® ajuda a prevenir essas doenças, mas não as trata.

Gardasil^® contém VLPs L1, que são proteínas semelhantes aos vírus do tipo selvagem. Como as partículas semelhantes a vírus não contêm DNA viral, não podem infectar as células ou se reproduzirem.

Nos estudos pré-clínicos, a indução de anticorpos antipapilomavírus com vacinas com VLPs L1 resultou na proteção contra a infecção.

Quem deve receber Gardasil^®?

Gardasil^® é recomendada para meninas e mulheres de 9 a 45 anos de idade e meninos e homens de 9 a 26 anos de idade. Gardasil^® funciona melhor quando administrada antes de a pessoa ter qualquer contato com alguns tipos de papilomavírus humano. Portanto você deve conversar com o seu médico ou profissional de saúde para saber se Gardasil^® é indicada para você (ou seu filho[a]).

O que são câncer de colo do útero, lesões pré-cancerosas e verrugas genitais?

O câncer de colo do útero é uma doença grave e, às vezes, pode ser uma ameaça à vida. Ele começa quando a mulher contrai alguns tipos de papilomavírus humano, que podem fazer com que as células normais do revestimento do colo do útero se tornem anormais ou lesões pré-cancerosas. Essas lesões são geralmente detectadas no exame de Papanicolaou. Se essas lesões não forem tratadas, podem se tornar cancerosas. Você (ou sua filha) não terá câncer de colo do útero sem primeiro ter uma infecção pelo papilomavírus humano. No mundo todo, o câncer de colo do útero é o segundo câncer mais comum entre as mulheres e causa 288.000 mortes por ano. Mais de 490.000 novos casos de câncer de colo do útero são diagnosticados a cada ano.

As verrugas genitais são causadas por certos tipos de papilomavírus humano. Costumam aparecer como verrugas irregulares da cor da pele e são encontradas dentro ou fora dos genitais de homens e mulheres. Podem doer, coçar, sangrar e causar desconforto. Às vezes, podem voltar depois do tratamento.

Quais são os casos de câncer vulvar e vaginal e lesões pré-cancerosas?

Aproximadamente 40-50% dos casos de câncer vulvar e 65-80% dos casos de câncer vaginal estão associados ao HPV. Os tipos de HPV 16 e 18 foram associados a 60-95% de todos os casos de câncer vulvar e vaginal relacionado ao HPV. As taxas destes casos de câncer estão crescendo. Não existem exames de triagem de rotina para esses casos de câncer.

Quais são os casos de câncer e lesões pré-cancerosas anais?

A infecção pelo papilomavírus humano (HPV) está fortemente associada ao câncer anal e às lesões précancerosas anais que precedem o câncer. A grande maioria dos casos de câncer anal é de carcinoma de célula escamosa (CCE) e 80 a 90% desses casos de câncer são HPV-positivos. Os tipos 16 e 18 de HPV são os tipos mais comumente associados. Estima-se que aproximadamente 100.000 novos casos de câncer anal ocorram anualmente em todo o mundo, e a taxa de casos de câncer anal está crescendo. Não existem exames de triagem de rotina para esses casos de câncer em pessoas saudáveis.

O que é o papilomavírus humano?

O papilomavírus humano é um vírus comum. Entre os diferentes tipos de papilomavírus humano, alguns são inofensivos e outros podem causar doenças nas áreas genitais. Embora a maioria das pessoas consiga ficar livre do vírus, quando isso não acontece, há desenvolvimento de câncer do colo do útero, lesões pré-cancerosas ou verrugas genitais.

Por que a vacinação com Gardasil^® é importante?

Sem vacinação, estima-se que a maioria das pessoas sexualmente ativas irá contrair o papilomavírus humano em algum momento da vida. Pessoas de qualquer idade que praticam qualquer tipo de atividade sexual que envolva o contato genital correm risco. A única forma de se proteger completamente contra o papilomavírus humano é evitar esse tipo de atividade sexual.

Muitas pessoas que têm o papilomavírus humano podem não apresentar nenhum sinal ou sintoma. Isso significa que elas podem, sem saber, transmitir o vírus a outras pessoas.

Gardasil^® trará algum benefício se eu já estiver infectado(a) pelo papilomavírus humano?

A vacina não protege contra infecções do HPV se você já as têm. É possível beneficiar-se com Gardasil^® se você já estiver infectado(a) pelo papilomavírus humano. Se você já está infectado com um tipo de HPV contido em Gardasil^® antes da vacinação, a vacina ajudará proteger você contra os outros tipos de HPV contidos na vacina.

Converse com seu médico ou um profissional de saúde para mais informações.

Você não deve tomar Gardasil^® se:

• Você (ou seu filho[a]) for alérgico(a) a qualquer um dos componentes da vacina;
• Você (ou seu filho[a]) sofrer alguma reação alérgica após receber uma dose da vacina.

Uso intramuscular.

Gardasil^® deve ser administrada por via intramuscular na região deltoide da parte superior do braço ou na região anterolateral superior da coxa.

Gardasil^® não deve ser administrada por via intravascular. A administração subcutânea e a intradérmica não foram estudadas. Esses métodos de administração não são recomendados.

A seringa preenchida deve ser usada uma única vez e é exclusivamente para uso individual, não deve ser usada por mais de uma pessoa.

Para os frascos-ampola de dose única, uma seringa e uma agulha estéreis diferentes devem ser usadas para cada pessoa.

A vacina deve ser usada conforme fornecida; não é necessário diluir ou reconstituir. Deve-se usar a dose total recomendada da vacina.

Agite bem antes de usar (é necessário agitar bem imediatamente antes do uso para que a suspensão da vacina seja mantida). Injete todo o conteúdo da seringa.

Dosagem

Você (ou seu filho[a]) receberá três doses da vacina. O ideal é que as doses sejam administradas da seguinte maneira:

• Primeira dose: na data escolhida por você e seu médico;
• Segunda dose: 2 meses após a primeira dose;
• Terceira dose: 6 meses após a primeira dose.

A segunda dose deve ser administrada pelo menos um mês após a primeira dose e a terceira dose deve ser administrada pelo menos 3 meses após a segunda dose. Todas as três doses devem ser administradas dentro do período de 1 ano. Converse com seu médico para mais informações.

Esquema de vacinação alternativo para indivíduos de 9 a 13 anos de idade

Alternativamente, indivíduos de 9 a 13 anos de idade, podem receber 2 doses da vacina.

• Primeira injeção: em uma data escolhida;
• Segunda injeção: ideal que ocorra 6 meses ou 12 meses após a primeira injeção.

Recomenda-se que indivíduos que receberem a primeira dose de Gardasil^® completem o curso de vacinação com Gardasil^®.

Você (ou seu filho[a]) deve tomar todas as doses para obter todos os benefícios de Gardasil^®.

Se você (ou seu filho[a]) perder uma dose, seu médico irá decidir quando deverá ser administrada a dose não recebida.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você (ou seu filho[a]) deixar de tomar uma dose, seu médico decidirá quando essa dose deverá ser administrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Seu médico ou profissional de saúde decidirá se você ou seu filho(a) deve receber a vacina.

Você deve informar a seu médico ou profissional de saúde se você ou seu filho(a):

• Teve reação alérgica à vacina;
• Possui algum distúrbio hemorrágico e não pode receber injeções no braço;
• Tem alguma doença que cause febre acima de 37,8°C;
• Está grávida ou planeja engravidar;
• Toma ou planeja tomar algum medicamento, inclusive medicamentos de venda livre;
• Está com o sistema imunológico enfraquecido, por exemplo, devido a defeito genético ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou se toma algum medicamento que afeta o sistema imunológico.

A exemplo de todas as vacinas, a administração de Gardasil^® pode não resultar em proteção para todos os que recebem a vacina.

Esta vacina não deve ser usada para tratamento de verrugas genitais ativas; câncer do colo do útero, vulvar ou vaginal; NIC (neoplasia intraepitelial cervical), NIV (neoplasia intraepitelial vulvar) ou NIVa (neoplasia intraepitelial vaginal).

Esta vacina não proporcionará proteção contra doenças não causadas pelo HPV.

A exemplo de todas as vacinas injetáveis, deve haver sempre tratamento médico disponível em caso de reações anafiláticas (alérgicas) raras após a administração da vacina.

Síncope (desmaio), às vezes associada a quedas, pode ocorrer após ou mesmo antes de qualquer vacinação, especialmente em adolescentes como uma resposta psicogênica (distúrbio de origem psicológica sem causas orgânicas) à agulha da injeção. Isso pode ser acompanhado por vários sinais neurológicos, como distúrbios visuais transitórios, parestesia e movimentos tônico-clônicos (contração muscular involuntária) dos membros durante a recuperação.

Portanto, os vacinados devem ser observados por aproximadamente 15 minutos após a administração de Gardasil^®. É importante que os procedimentos locais sejam seguidos para evitar ferimentos causados por desmaios.

A decisão de administrar ou postergar a vacinação em decorrência de doença febril atual ou recente depende bastante da intensidade dos sintomas e de sua etiologia. A febre baixa por si só e a infecção respiratória superior leve geralmente não são contraindicações à vacinação.

Pessoas com resposta imunológica comprometida, seja por uso de terapia imunossupressora, defeito genético, infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outras causas, podem apresentar resposta de anticorpos reduzida à imunização ativa.

Esta vacina deve ser administrada com cuidado a pessoas com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação porque pode ocorrer sangramento após administração intramuscular nessas pessoas.

Gravidez e amamentação

Não se sabe se a vacina é perigosa para o feto quando administrada a grávidas. Se você estiver grávida, deve receber Gardasil^® apenas se o seu médico ou profissional de saúde decidir que ela é evidentemente necessária.

Gardasil^® não é recomendada para mulheres grávidas.

As mulheres que engravidarem antes do término do esquema de três doses devem completar o esquema de vacinação após o parto.

Se você estiver grávida, entre em contato com o profissional de saúde que está monitorando sua gravidez, para o acompanhamento de rotina da sua gestação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Gardasil^® pode ser administrada a mulheres que estão amamentando ou que pretendem amamentar.

Crianças

Gardasil^® pode ser usada em crianças a partir dos 9 anos de idade.

Idosos

Gardasil^® não foi avaliada em adultos com mais de 45 anos de idade.

Dirigir ou operar máquinas

Não há informações sugestivas de que Gardasil^® afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Quais são as outras informações importantes sobre Gardasil^® que devo saber?

Não foi demonstrado que Gardasil^® protege contra as doenças causadas por todos os tipos de HPV. A vacina não tratará doenças existentes causadas pelos tipos de HPV nela contidos.

Existem mais de 100 tipos de papilomavírus humano:

• Esta vacina não protegerá contra todos eles. Os tipos 6, 11, 16 e 18 do papilomavírus humano foram selecionados para Gardasil^® porque causam mais de 70% dos casos de câncer do colo do útero e 90% das verrugas genitais.

Gardasil^® proporciona alguma proteção contra os tipos de HPV 31, 33, 52, 56, 58 e 59. Esses tipos causam aproximadamente 12% dos casos de câncer do colo do útero.

Continue a seguir as orientações de seu médico ou profissional de saúde quanto à realização regular do exame de Papanicolaou.

Qualquer vacina pode ter efeitos não intencionais ou indesejáveis, denominados efeitos adversos. Gardasil^® demonstrou ser em geral bem tolerada. Os efeitos mais frequentemente relatados incluem reações no local da injeção (como dor, inchaço, coceira, hematoma e vermelhidão) e reações generalizadas, incluindo dor de cabeça, febre e dor nas extremidades. Também foram relatadas tontura, náuseas e vômitos.

Houve relatos de desmaio, algumas vezes acompanhado de tremor ou rigidez. O desmaio pode ocorrer após a vacinação, mais comumente entre adolescentes e adultos jovens. Embora episódios de desmaio sejam incomuns, os pacientes devem ser observados por 15 minutos após terem recebido a vacina contra HPV.

Foram relatadas reações alérgicas que podem incluir dificuldade para respirar, falta de ar (broncospasmo), urticária e erupções cutâneas. Algumas dessas reações foram graves.

Não houve nenhum aumento de reações adversas quando Gardasil^® foi administrada ao mesmo tempo que a vacina hepatite B (recombinante).

Houve aumento de cefaleia e de inchaço no local da injeção quando Gardasil^® foi administrada concomitantemente com a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular) e vacina poliomielite 1, 2 e 3 (inativada).

Houve aumento no inchaço no local da injeção quando Gardasil^® foi administrada concomitantemente com a vacina meningocócica ACYW (conjugada) e com vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular).

A exemplo de outras vacinas, as reações adversas relatadas durante o uso geral incluem:

• Gânglios inchados (pescoço, axilas ou virilha), síndrome de Guillain-Barré, dor nas articulações, músculos doloridos, cansaço incomum, fraqueza, confusão, calafrios, mal-estar geral, maior tendência a sangramento ou contusão e infecção cutânea.

Se você (ou seu filho[a]) apresentar algum sintoma incomum ou grave após a administração de Gardasil^®, entre em contato com o seu médico ou profissional de saúde imediatamente.

O seu médico ou profissional de saúde tem uma lista mais completa dos efeitos adversos da vacina.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável 

Gardasil^® é uma suspensão injetável estéril para administração intramuscular. A vacina é apresentada em cartuchos com 10 frascos-ampola de dose única ou 1 seringa preenchida.

Uso intramuscular.

Uso adulto e pediátrico (entre 9 e 45 anos para meninas e mulheres e entre 9 e 26 anos para meninos e homens).

Cada dose de 0,5 mL da vacina quadrivalente contém:

Aproximadamente 20 mcg de proteína L1 do HPV 6, 40 mcg de proteína L1 do HPV 11, 40 mcg de proteína L1 do HPV 16 e 20 mcg de proteína L1 do HPV 18.

Excipientes: alumínio (como o adjuvante sulfato hidroxifosfato de alumínio amorfo), cloreto de sódio, L-histidina, polissorbato 80, borato de sódio e água para injetáveis. O produto não contém conservantes ou antibióticos.

Houve relatos de administração de doses maiores que as recomendadas de Gardasil^®; em geral, o perfil de efeitos adversos relatados nesses casos foi equivalente ao observado com a dose única recomendada da vacina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Gardasil^® pode ser administrada ao mesmo tempo que a vacina hepatite B (recombinante), vacina meningocócica ACWY (conjugada), vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular) e a vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), poliomielite 1, 2 e 3 (inativada); no entanto, a vacina não deve ser misturada na mesma seringa com nenhuma outra vacina ou solução.

Informe ao seu médico ou profissional de saúde se você ou seu filho(a) está tomando ou tomou recentemente outro medicamento, mesmo aqueles não prescritos.

*Os estudos clínicos de uso concomitante foram realizados com Repevax, Adacel e Menactra.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos

A NIC 2/3 e o AIS são precursores imediatos do carcinoma escamoso invasivo e do adenocarcinoma cervical invasivo, respectivamente.

Demonstrou-se que detectá-los e removê-los previne o câncer invasivo (prevenção secundária); assim, a prevenção primária da NIC 2/3 e do AIS pela vacinação evitará o câncer invasivo.

O câncer do colo do útero invasivo não pode ser usado como desfecho final para os estudos de eficácia das vacinas HPV devido à importância em se empregar medidas de prevenção secundárias. Portanto, os precursores imediatos, NIC 2 (displasia do colo do útero de grau moderado), NIC 3 (displasia do colo do útero de alto grau, incluindo carcinoma in situ) e o AIS são os desfechos finais mais adequados para demonstrar a prevenção do câncer do colo do útero por meio das vacinas HPV.

A NIC 3 e o AIS são classificados como tumores do colo do útero estágio 0 de acordo com a FIGO (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia). A NIV 2/3 e a NIVA 2/3 são os precursores imediatos dos cânceres de vulva e vagina relacionados ao HPV, respectivamente.

Em homens, até 84% dos casos de neoplasia intraepitelial do pênis, períneo e da região perianal (NIP) de grau 1 (baixo grau) e mais de 90% dos casos de NIP 3 (alto grau) estão associados ao HPV, sendo mais comumente detectado o HPV 16. A eritroplasia de Queyrat, a doença de Bowen e a papulose de Bowen são apresentações clínicas de NIP de alto grau. Até 33% dos casos da doença de Bowen e de eritroplasia de Queyrat estão associadas ao câncer invasivo. A papulose de Bowen raramente progride para malignidade.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) foi avaliada em seis estudos clínicos de fases 2 e 3, controlados com placebo, duplo-cegos e randômicos. O primeiro estudo de fase 2 avaliou o componente HPV 16 de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) (Protocolo 005, N = 2.391 meninas e mulheres) e o segundo avaliou todos os componentes de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) (Protocolo 007, N = 551 meninas e mulheres). Três estudos de fase 3, conhecidos como FUTURE (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease – Mulheres Unidas para Reduzir Unilateralmente a Doença Endo/Ectocervical), avaliaram Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) em 5.442 (FUTURE I), 12.157 (FUTURE II) e 3.817 (FUTURE III) meninas e mulheres. Um quarto estudo de fase 3, Protocolo 020, avaliou Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) em 4.055 meninos e homens, incluindo um subgrupo de 598 (Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) = 299 e placebo = 299) homens que se autoidentificaram como homens que fazem sexo com homens (população HSH). Juntos, esses estudos avaliaram 24.358 meninas e mulheres com 16 a 45 anos de idade e 4.055 meninos e homens com 16 a 26 anos de idade na inclusão. A duração mediana do acompanhamento foi de 4,0; 3,0; 3,0; 3,0; 4,0 e 2,9 anos para o Protocolo 005, o Protocolo 007, o FUTURE I, o FUTURE II, FUTURE III e nos estudos de base do Protocolo 020, respectivamente. Os participantes receberam Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) ou placebo no dia da inclusão e 2 e 6 meses depois. A eficácia foi analisada para cada estudo individualmente e combinada em todos os estudos conduzidos em meninas e mulheres.

Os estudos não tiveram fase de seleção; portanto, foram incluídos nos estudos indivíduos que haviam sido expostos a um tipo de HPV da vacina antes da inclusão. No total, 73% das meninas e mulheres com 16 a 26 anos de idade e 67% das mulheres de 24 a 45 anos de idade nunca haviam sido expostas a nenhum dos quatro tipos de HPV da vacina na inclusão. No total, 83% dos meninos e homens com 16 a 26 anos de idade nunca haviam sido expostos a nenhum dos quatro tipos de HPV da vacina na inclusão. Os participantes que nunca haviam sido expostos a nenhum desses tipos de HPV continuaram sob risco de infecção e doença causada pelos quatro tipos de HPV da vacina. Entre as mulheres de 24 a 45 anos de idade, apenas 0,4% foram expostas a todos os quatro tipos de HPV da vacina. Entre os meninos e homens com 16 a 26 anos de idade, apenas 0,2% haviam sido expostos a todos os quatro tipos de HPV da vacina.

Eficácia Profilática – tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) foi altamente eficaz na redução da incidência de casos de câncer do colo do útero, vulvar, e vaginal; de NIC (de qualquer grau); AIS; câncer do colo do útero não invasivo (NIC 3 e AIS) e lesões genitais externas (inclusive condiloma acuminado), NIV (de qualquer grau) e NIVA (de qualquer grau) causados pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18. Com base em uma análise pré-especificada das lesões evidentes que começaram 30 dias após a dose 1, houve evidências de que a vacina já era eficaz durante o período do esquema de três doses de vacina.

Foram realizadas análises primárias de eficácia em relação aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 na população de eficácia por protocolo (EPP), composta por participantes que receberam as três doses até um ano após a inclusão, que não tiveram violação importante do protocolo do estudo e nunca haviam sido expostos ao(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da dose 1 e até um mês após a dose 3 (7º mês). A eficácia começou a ser medida após a visita do 7º mês.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra NIC 2/3 ou AIS relacionados aos tipos de HPV 16 ou 18 foi de 98,2% (IC 95%: 93,5%, 99,8%) nos protocolos combinados.

A análise dos protocolos individuais demonstrou os seguintes resultados:

• 100% (IC 95%: 65,1%, 100,0%) no Protocolo 005, 100% (IC 95%: <0,0%, 100,0%) no Protocolo 007, 100% (IC 95%: 89,2%, 100,0%) no FUTURE I e 96,9% (IC 95%: 88,2%, 99,6%) no FUTURE II. Houve dois casos de NIC 3 no grupo que recebeu Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante); no primeiro caso foram detectados o HPV 16 e o HPV 52. Essa participante tinha infecção crônica pelo HPV 52 (infecção no 1º dia e nos meses 32,5 e 33,6) em 8 de 11 amostras, incluindo o tecido retirado durante o LEEP (Procedimento de Eletroexcisão de Alça). O HPV 16 foi encontrado em 1 de 11 amostras no mês 32,5. O HPV 16 não foi detectado no tecido excisado durante o LEEP. No segundo caso foram detectados o HPV 16, o HPV 51 e o HPV 56. Essa participante estava infectada pelo HPV 51 (infecção detectada por PCR no 1º dia) em 2 de 9 amostras. O HPV 56 foi detectado (em tecido excisado durante o LEEP) em 3 de 9 amostras do 52º mês. O HPV 16 foi detectado em 1 de 9 amostras na biópsia do 51º mês. Como esses casos ocorreram no contexto de infecção mista, com o tipo dominante sendo um HPV não contido na vacina, é provável que o tipo de HPV presente na vacina não tenha sido o agente causal. Com base nessa avaliação, é possível inferir que a eficácia da vacina contra NIC 2/3 ou AIS relacionados ao HPV 16/18 foi de 100%.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra NIC 2/3 ou AIS relacionados ao HPV 16 foi de 97,9% (IC 95%: 92,3%, 99,8%) nos protocolos combinados.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra NIC 2/3 ou AIS relacionados ao HPV 18 foi de 100,0% (IC 95%: 86,6%, 100,0%) nos protocolos combinados.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra NIV 2/3 relacionadas aos tipos de HPV 16 ou 18 foi de 100% (IC 95%: 55,5%, 100,0%) nos protocolos combinados. A análise dos protocolos individuais demonstrou os seguintes resultados: 100% (IC 95%: 14,4%, 100,0%) no FUTURE I e 100% (IC 95%: <0,0%, 100%) no FUTURE II.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra NIVA 2/3 relacionadas aos tipos de HPV 16 ou 18 foi de 100% (IC 95%: 49,5%; 100,0%) nos protocolos combinados. A análise dos protocolos individuais demonstrou os seguintes resultados: 100% (IC 95%: <0,0%, 100,0%) no FUTURE I e 100% (IC 95%: <0,0%, 100%) no FUTURE II.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra NIC (NIC 1, NIC 2/3) ou AIS relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 foi de 96,0% (IC 95%: 92,3%, 98,2%) nos protocolos combinados. A análise dos protocolos individuais demonstrou os seguintes resultados: 100% (IC 95%: <0,0%, 100,0%) no Protocolo 007, 100% (IC 95%: 95,1%, 100,0%) no FUTURE I e 93,8% (IC 95%: 88,0%, 97,2%) no FUTURE II.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra lesões genitais relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16 ou 18 (verrugas genitais, NIV, NIVA, câncer da vulva e câncer vaginal) foi de 99,1% (IC 95%: 96,8%, 99,9%) nos protocolos combinados. A análise dos protocolos individuais demonstrou os seguintes resultados: 100% (IC 95%: <0,0%, 100,0%) no Protocolo 007, 100% (IC 95%: 94,9%, 100,0%) no FUTURE I e 98,7% (IC 95%: 95,2, 99,8%) no FUTURE II.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra verrugas genitais relacionadas aos tipos de HPV 6 ou 11 foi de 99,0% (IC 95%: 96,2%, 99,9%) nos protocolos combinados.

No estudo de extensão de longo prazo do FUTURE II, 2.536 mulheres de 16 a 23 anos de idade foram acompanhadas durante a vacinação com Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) no estudo de base. Na população EPP, não foram observados casos de doenças por HPV (casos de NIC de alto grau relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18) até aproximadamente 14 (média de acompanhamento 11,9 anos). Neste estudo, a duração da proteção foi estatisticamente demonstrada em aproximadamente 12 anos.

Análise suplementar da eficácia para os desfechos de câncer em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade

Em uma análise suplementar, a eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) foi avaliada contra câncer do colo do útero classificado pela FIGO como estágio 0 (NIC 3 e AIS) relacionado aos tipos de HPV 16 e 18 e quanto aos precursores imediatos dos cânceres vulvar e vaginal (NIV 2/3 ou NIVA 2/3) na população EPP e na população de intenção de tratamento 2 (MITT-2) modificada. A população (MITT-2) consistia de participantes que não tinham o tipo de HPV relevante (tipos 6, 11, 16 e 18) antes da 1ª dose, receberam pelo menos uma dose da vacina ou placebo e tiveram pelo menos uma consulta de acompanhamento após o 30º dia. A população (MITT-2) difere da população EPP na medida em que inclui participantes com violações de protocolo importantes e que foram infectadas por um tipo de HPV da vacina durante o período de vacinação. Na população MITT-2, a eficácia foi avaliada a partir de 30 dias após a administração da 1ª dose.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra doença relacionada aos tipos de HPV 16 e 18 foi de 96,9% (IC 95%: 88,4%, 99,6%), 100% (IC 95%: 30,6%, 100,0%) e 100% (IC 95%: 78,6%; 100,0%) para NIC 3, AIS e NIV 2/3 ou NIVA 2/3, respectivamente, na população EPP. A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra doença relacionada aos tipos de HPV 16 e 18 foi de 96,7% (IC 95%: 90,2%, 99,3%), 100% (IC 95%: 60,0%, 100,0%) e 97,0% (IC 95%: 82,4%, 99,9%) para NIC 3, AIS e NIV 2/3 ou NIVA 2/3, respectivamente, na população MITT-2.

A eficácia profilática contra infecção persistente ou doença global em uma fase de extensão do Protocolo 007, que incluiu dados até o 60º mês, foi de 95,8% (IC 95%: 83,8%, 99,5%). No grupo que recebeu Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante), nenhum caso foi observado devido ao enfraquecimento da imunidade.

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) foi igualmente eficaz contra a doença por HPV causada pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18.

Eficácia em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade com infecção atual ou prévia pelos tipos de HPV 6, 11, 16 ou 18

As participantes que já estavam infectadas por um ou mais tipos de HPV relacionados à Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) antes da vacinação ficaram protegidas contra doença clínica causada por outros tipos de HPV da vacina.

As participantes com evidência de infecção prévia que havia sido eliminada no início da vacinação ficaram protegidas da reaquisição ou recorrência de infecção que resultasse em doença clínica.

As participantes que receberam Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante), mas apresentavam infecção por HPV ativa na ocasião da vacinação, apresentaram incidência 21,6% (IC 95%: <0,0%, 42,1%) menor de NIC (NIC 1 ou NIC 2/3) ou AIS resultante dessa infecção em comparação às do grupo placebo. Infecção ativa foi definida como infecção com um tipo de HPV da vacina na inclusão do estudo, porém sem evidência de resposta imune a ele.

Eficácia profilática em população geralmente não infectada pelo HPV e na população geral do estudo – tipos de HPV 31, 33, 45, 52, 56, 58 e 59 em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade

A eficácia de proteção cruzada de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) foi avaliada no banco de dados combinados dos estudos FUTURE I e FUTURE II (N = 17.599). O desfecho primário dessa análise foi a incidência combinada de NIC relacionada aos tipos de HPV 31 e 45 (graus 1, 2 e 3) ou AIS.

O desfecho secundário dessa análise foi a incidência combinada de NIC (graus 1, 2 e 3) relacionada aos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 ou AIS. Também foram conduzidas análises para avaliar a eficácia quanto a NIC (graus 1, 2 e 3) ou AIS causados pelos tipos de HPV não contidos na vacina individualmente. Entre as participantes não infectadas pelos tipos de HPV relevantes da vacina no 1º dia (população MITT-2, n = 16.895 para o desfecho composto 31 e 45 e n = 16.969 para o desfecho composto 31, 33, 45, 52 e 58), observou-se tendência à redução na incidência de NIC (graus 1, 2 e 3) ou AIS relacionados aos tipos de HPV 31 e 45 e relacionados aos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58. A administração de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) reduziu a incidência de NIC (graus 1, 2 e 3) relacionada ao HPV 31 e HPV 45 em 37,3% (IC 95%: 17,0%, 52,8%) em comparação com o placebo. A administração de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) reduziu a incidência de NIC (graus 1, 2 e 3) ou AIS relacionados aos tipos de HPV 31, 33, 45, 52 e 58 em 26,4% (IC 95%: 12,9%, 37,8%), em comparação com o placebo. A eficácia foi conduzida por reduções nos desfechos relacionados aos tipos de HPV 31, 33, 52 e 58. Não houve evidência clara de eficácia para o tipo de HPV 45. Para os tipos de HPV individuais não contidos na vacina (HPV 31, 33, 52 e 58), foi obtida significância estatística apenas para eficácia contra o HPV 31. Além disso, a eficácia obtida para o HPV 31 foi menor que aquela oferecida contra os tipos vacinais (HPV 6, 11, 16 e 18).

Em uma análise post hoc, a administração profilática de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) também reduziu a incidência de NIC (graus 1, 2 e 3) ou AIS relacionados aos tipos de HPV 56 e 59, em comparação com o placebo nesta população.

Outras análises post hoc consideraram a eficácia em duas populações clinicamente relevantes:

• Uma população não infectada pelo HPV (negativa para os 14 tipos de HPV mais comuns e com resultado de exame de Papanicolaou negativo para LIE [Lesões Intraepiteliais Escamosas] no 1º dia), assemelhando-se a uma população de indivíduos virgens e indivíduos logo após a iniciação sexual; e;
• A população geral do estudo, independentemente do status de HPV no período basal, sendo que algumas participantes apresentavam doença relacionada ao HPV no início da vacinação. A administração de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) a participantes não infectadas pelo HPV reduziu a incidência de NIC (graus 1, 2 e 3) ou AIS relacionados aos tipos de HPV 31, 33, 52 e 58, NIC (graus 1, 2, 3), NIC (graus 1, 2 e 3) ou AIS relacionados ao HPV 56 e NIC ou AIS relacionados ao HPV 59. A redução nas taxas dessas doenças também foi observada na população geral do estudo (que incluiu participantes não infectadas e infectadas pelo HPV).

Na população não infectada pelo HPV (n = 9.296), Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) reduziu a incidência de NIC (qualquer grau) ou AIS em 43,6% (IC 95%: 12,9%; 64,1%) para os HPV 31 e 45; 29,2% (IC 95%: 8,3%, 45,5%) para os HPV 31, 33, 45, 52 e 58; 33,8% (IC 95%: 13,4%, 49,6%) para os HPV 31, 33, 52 e 58; 27,6% (IC 95%: <0,0%, 49,3%) para o HPV 56 e 22,3% (IC 95%: <0,0%, 58,9%) para o HPV 59.

Na população geral do estudo (n= 17.151), Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) reduziu a incidência de NIC (qualquer grau) ou AIS em 23,2% (IC 95%: 5,6%, 37,7%) para os HPV 31 e 45; 19,6% (IC 95%: 8,2%, 29,6%) para os HPV 31, 33, 45, 52 e 58; 21,2% (IC 95%: 9,6%, 31,3%) para os HPV 31, 33, 52 e 58: 16,8% (IC 95%: <0,0%, 32,8%) para o HPV 56 e 39,2% (IC 95%: 8,1%, 60,3%) para o HPV 59.

As análises de eficácia da proteção cruzada demonstram que a administração profilática de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) reduz o risco de aquisição de NIC 1, NIC 2/3 e AIS causados pelos HPV 31, 33, 52, 56, 58 e 59.

Proteção contra o ônus global de doença cervical, vulvar e vaginal por HPV em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade

O impacto de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra o risco global para doença cervical, vulvar e vaginal por HPV (isto é, doença causada por qualquer tipo de HPV) foi avaliada em uma análise pré-especificada de 17.599 participantes admitidas nos estudos FUTURE I e FUTURE II. Entre as participantes não infectadas por pelo menos um dos 14 tipos comuns de HPV e/ou com exame de Papanicolaou negativo para LIE [Lesão Intraepitelial Escamosa] no 1º dia (população MITT-2), a administração de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) reduziu a incidência de NIC 2/3 ou AIS causados pelos tipos de HPV contidos ou não na vacina em 33,8% (IC 95%: 20,7%, 44,8%).

Foram conduzidas análises adicionais de eficácia em duas populações clinicamente relevantes:

• Uma população não infectada por HPV (negativa para os 14 tipos de HPV mais comuns e com resultado do exame de Papanicolaou negativo para LIE [Lesão Intraepitelial Escamosa] no 1º dia), assemelhando-se a uma população de indivíduos virgens e indivíduos logo após a iniciação sexual; e;
• A população geral do estudo, independentemente do status de HPV no período basal, sendo que algumas das participantes apresentavam doença relacionada ao HPV no início da vacinação.

Entre as participantes não infectadas pelo HPV e a população geral do estudo (incluindo participantes com infecção por HPV no início da vacinação), Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) reduziu a incidência global de NIC 2/3 ou AIS; de NIV 2/3 ou NIVA 2/3; de NIC (qualquer grau) ou AIS; e de verrugas genitais. Essas reduções foram principalmente em razão de reduções nas lesões causadas pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18. Entre as participantes não infectadas pelo HPV e a população geral do estudo, o benefício da vacina em relação à incidência global de NIC 2/3 ou AIS (causados por qualquer tipo de HPV) ficou mais evidente com o tempo. Isso ocorreu porque Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) não afeta o curso de infecções presentes no início da vacinação. Essas pessoas infectadas podem já apresentar NIC 2/3 ou AIS no início da vacinação, e algumas desenvolverão NIC 2/3 ou AIS durante o acompanhamento. Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) reduz a incidência de NIC 2/3 ou AIS causados por infecções pelos tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 52, 56, 58 e 59 que ocorrem após o início da vacinação.

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) não demonstrou proteger contra as doenças causadas por todos os tipos de HPV e não tratará a doença estabelecida. A eficácia global de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) variará com a prevalência de infecção e doença por HPV no período basal, a incidência de infecções contra as quais Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) apresentou proteção e de infecções contra as quais a vacina demonstrou não proporcionar proteção.

Impacto nas taxas de anormalidades no exame de Papanicolaou e de procedimentos cervicais, vulvares e vaginais em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade

O impacto de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) nas taxas de exames de Papanicolaou anormais e procedimentos cervicais (biópsia guiada pela colposcopia e tratamento definitivo), independentemente dos tipos de HPV causais, foi avaliado em 18.150 participantes incluídas no Protocolo 007, no FUTURE I e no FUTURE II. O impacto de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) nas taxas de procedimentos excisionais genitais para tratamento de lesões causadas por qualquer tipo de HPV foi avaliado em 5.442 participantes incluídas no FUTURE I.

Foram consideradas duas populações:

• Uma população não infectada por HPV (negativa para os 14 tipos de HPV mais comuns e com resultado do exame de Papanicolaou negativo para LIE [Lesão Intraepitelial Escamosa] no 1º dia), assemelhando-se a uma população de indivíduos virgens e indivíduos logo após a iniciação sexual; e;
• A população geral do estudo, independentemente do status de HPV no período basal, sendo que algumas das participantes apresentavam doença relacionada ao HPV no início da vacinação.

Em ambas as populações, Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) reduziu a proporção de participantes que apresentaram anormalidade sugestiva de NIC no exame de Papanicolaou, biópsia guiada pela colposcopia, procedimento definitivo de tratamento cervical (excisão da zona de transformação por eletrocirurgia ou conização clássica), biópsia vulvar ou vaginal, ou procedimento excisional definitivo da vagina ou vulva.

Além disso, a administração de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) a uma população de 16 a 26 anos em geral não infectada pelo HPV reduziu a incidência de anormalidades detectadas no exame de Papanicolaou relacionadas aos HPV 16 e 18 (ASC-US positivo para HPV de alto risco, LSIL ou mais grave) em 92,4% (IC 95%: 83,7%, 97,0%) e 96,9% (IC 95%: 81,6%, 99,9%) no estudo FUTURE I.

Eficácia profilática – Tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 em mulheres de 24 a 45 anos de idade

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) em mulheres de 24 a 45 anos de idade foi avaliada em um estudo clínico de fase 3, controlado com placebo, duplo-cego e randômico (Protocolo 19, FUTURE III), num total de 3.817 mulheres, que foram incluídas e vacinadas sem efetuarem rastreio prévio de infecção por HPV. Os desfechos primários de eficácia incluíram a incidência combinada de infecção persistente (definida a 6 meses), verrugas genitais, lesões vaginais e vulvares, NIC de qualquer grau, AIS e câncer de colo de útero relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 ou 18 e a incidência combinada de infecção persistente (definida a 6 meses), verrugas genitais, lesões vaginais e vulvares, NIC de qualquer grau, AIS e câncer de colo do útero relacionados aos tipos de HPV 16 ou 18. A duração mediana do acompanhamento desse estudo foi de 4 anos. No estudo de extensão de longo prazo do Protocolo 19 em mulheres de 24 a 45 anos de idade, na população EPP de mulheres que receberam Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) no estudo de base, não foram observados casos de doenças por HPV (casos de NIC de qualquer grau e verrugas genitais relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18) até aproximadamente 6 anos.

Eficácia em mulheres sem exposição prévia ao tipo relevante de HPV da vacina

As análises primárias de eficácia foram conduzidas na população EPP (3 doses de vacinação administradas no período de 1 ano após a inclusão, sem desvios significativos do protocolo e sem exposição prévia ao(s) tipo(s) relevante(s) de HPV antes da dose 1 e até 1 mês após a dose 3 (Mês 7)). A avaliação da eficácia iniciou após a consulta do 7º mês. No geral, 67% das mulheres nunca haviam sido expostas (PCR negativas e soronegativas) a qualquer um dos 4 tipos de HPV no momento da inclusão. A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra a incidência combinada de infecção persistente, verrugas genitais, lesões vaginais e vulvares, NIC de qualquer grau, AIS e câncer de colo do útero relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 foi de 88,7% (IC 95%: 78,1%, 94,8%).

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra a incidência combinada de infecção persistente, verrugas genitais, lesões vaginais e vulvares, NIC de qualquer grau, AIS e câncer de colo do útero relacionados aos tipos 16 e 18 foi de 84,7% (IC 95%: 67,5%, 93,7%).

Eficácia em mulheres com ou sem infecção prévia ou doença pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18

A população FAS (Full Analysis Set, também conhecida como população ITT), incluiu mulheres, independentemente do estado basal para HPV no dia 1, que receberam pelo menos uma dose de vacinação e nas quais a contagem de casos começou no dia 1. No momento da inclusão, esta população assemelhava-se à população em geral de mulheres com relação à prevalência da infecção ou doença por HPV. A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra a incidência combinada de infecção persistente, verrugas genitais, lesões vaginais e vulvares, NIC de qualquer grau, AIS e câncer de colo do útero relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 foi de 47,2% (IC 95%: 33,5%, 58,2%). A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra a incidência combinada de infecção persistente, verrugas genitais, lesões vaginais e vulvares, NIC de qualquer grau, AIS e câncer de colo do útero relacionados aos tipos de HPV 16 e 18 foi de 41,6% (IC 95%: 24,3%, 55,2%).

Eficácia em mulheres de 16 a 45 anos de idade com evidência de infecção prévia por um tipo de HPV da vacina (soropositivo) e que não era detectável no início da vacinação (PCR negativa)

Em análises post-hoc de mulheres (que receberam pelo menos uma dose de vacinação) com evidência de uma infecção prévia por um tipo de HPV da vacina (soropositiva) e que não era detectável no início da vacinação (PCR negativa), a eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) para evitar lesões devido à recorrência do mesmo tipo de HPV foi de 100% (IC 95%: 62,8%, 100,0%; 0 vs. 12 casos, n = 2.572 tendo como base a análise combinada de estudos em mulheres jovens) contra NIC 2/3, NIV 2/3 e NIVA 2/3 e verrugas genitais relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 em mulheres de 16 a 26 anos. A eficácia contra a infecção persistente associada aos tipos de HPV 16 e 18 em mulheres de 16 aos 45 anos de idade foi de 68,2% (IC 95%: 17,9%, 89,5%; 6 vs. 20 casos, n = 832 tendo como base a análise combinada de estudos em mulheres jovens e adultas).

Eficácia profilática – Tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 em meninos e homens com 16 a 26 anos de idade

Nos estudos clínicos em meninos e homens, a eficácia foi avaliada utilizando os seguintes desfechos:

• Verrugas genitais externas; neoplasia intraepitelial peniana, perineal e perianal (NIP) graus 1, 2 e 3 ou câncer peniano, perineal e perianal; e infecção persistente. A NIP de alto grau está associada a certos tipos de câncer peniano, perineal e perianal. A infecção persistente é um indicador de doença clínica.

As análises primárias de eficácia foram conduzidas na população EPP. Essa população consistiu de indivíduos que receberam as três doses no período de 1 ano após a inclusão, não tiveram nenhum desvio importante do protocolo de estudo e não haviam sido expostos (PCR negativos e soronegativos) aos tipos de HPV relevantes (tipos 6, 11, 16 e 18 ) antes da 1ª dose e até 1 mês após a 3ª dose (7º mês). A eficácia foi medida iniciando-se após a visita do 7º mês.

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) foi eficaz na redução da incidência de infecção persistente e lesões genitais externas (condiloma e NIP graus 1, 2 e 3) relacionadas aos tipos de HPV da vacina 6, 11, 16 ou 18 em indivíduos PCR negativos e soronegativos no período basal.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra lesões genitais externas (condiloma e NIP graus 1, 2 e 3) relacionadas aos HPV 6, 11, 16 ou 18 foi de 90,6% (IC 95%: 70,1%, 98,2%).

As análises dos componentes individuais de desfecho demonstraram os seguintes resultados:

• 89,3% (95% IC: 65,3%, 97,9%) para condiloma e 100,0% (95% IC: <0,0%, 100,0%) para NIP graus 1, 2 e 3.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra infecção persistente relacionada aos HPV 6, 11, 16 ou 18 foi de 85,5% (95% IC: 77,0%, 91,3%).

As análises individuais da infecção persistente relacionadas aos tipos do HPV demonstraram os seguintes resultados:

• 90,1% (95% IC: 75,3%, 96,9%), 94,4% (95% IC: 64,7%, 99,9%), 79,3% (95% IC: 61,9%, 89,6%) e 93,9% (95% IC: 76,3%, 99,3%), para infecção persistente relacionada aos HPV 6, 11, 16 e 18, respectivamente.

Eficácia Profilática – Doença anal causada pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 em meninos e homens de 16 a 26 anos de idade no subestudo HSH

Um subestudo do Protocolo 020 avaliou a eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra doença anal (neoplasia intraepitelial anal e câncer anal) em população de 598 homens que faziam sexo com homens. Neste subestudo, os casos de NIA 2/3 foram os desfechos de eficácia utilizados para avaliar a prevenção do câncer anal relacionado ao HPV. As análises primárias de eficácia foram conduzidas na população EPP do Protocolo 020.

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) foi eficaz na redução da incidência de NIA de graus 1 (lesão acuminada e não acuminada), 2 e 3 relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 da vacina nos meninos e homens PCR negativos e soronegativos no período basal.

A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contra NIA 1, 2 e 3 relacionadas aos HPV 6, 11, 16 ou 18 foi de 77,5% (95% IC: 39,6%, 93,3%).

As análises dos componentes individuais de desfecho demonstraram os seguintes resultados:

• 74,9% (95% IC: 8,8%, 95,4%) para NIA graus 2/3 e 73,0% (95% IC: 16,3%, 93,4%) para NIA grau 1 (lesão acuminada e não acuminada).

A duração da proteção contra o câncer anal é atualmente desconhecida. No estudo de extensão de longo prazo do Protocolo 020, 917 meninos e homens de 16 a 26 anos de idade que foram acompanhados durante a vacinação com Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) no estudo de base. Na população EPP, não foi observado casos HPV como verrugas genitais relacionadas aos tipos de HPV 6 e 11, lesões genitais externas relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 ou NIA de alto grau relacionadas aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 durante 11,5 (média de acompanhamento 9,5 anos).

Imunogenicidade

Ensaios para medir a resposta imune

Foram usados ensaios com padronizações específicas por tipo para avaliar a imunogenicidade de cada tipo de HPV da vacina. Esses imunoensaios por cLIA (competitive luminex immunoassays) mediram os anticorpos contra epítopos neutralizantes para cada tipo de HPV e não os anticorpos totais específicos para as VLPs da vacina. As escalas para esses ensaios são exclusivas para cada tipo de HPV; assim, as comparações entre os tipos e com outros ensaios não são significativas. Os ensaios utilizados para medir as respostas imunes à Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) demonstraram estar correlacionados à capacidade de neutralizar os vírions do HPV vivos.

Devido a eficácia muita alta de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante), não foi possível estabelecer os níveis mínimos de anticorpos anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 que protegem contra a doença clínica por esses tipos de HPV.

A imunogenicidade de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) foi avaliada em 23.951 meninas e mulheres de 9 a 45 anos de idade (vacina, N= 12.634; placebo, N= 11.317) e 5.417 meninos e homens entre 9 a 26 anos (vacina, N= 3.109; placebo, N= 2.308).

Foram conduzidas análises de imunogenicidade primária por população de imunogenicidade por protocolo (IPP). Essa população consistia de indivíduos soronegativos e negativos na reação de cadeia da polimerase (PCR) para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) na inclusão, que permaneceram PCR-negativos para HPV para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) por um mês após a 3^a dose (7º mês), que receberam as três doses da vacina e sem desvio do protocolo do estudo de forma que pudesse interferir nos efeitos da vacina.

A imunogenicidade foi medida (1) pela porcentagem de indivíduos soropositivos para anticorpos contra o tipo de HPV relevante da vacina e (2) pela média geométrica dos títulos (MGT).

Resposta imune à Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) no 7º Mês (ponto de tempo que se aproxima da imunogenicidade máxima) em meninas e mulheres de 9 a 45 anos de idade

Na população IPP na faixa etária de 9 a 45 anos de idade, a soropositividade no 7º mês variou de 96,4% a 99,9% entre todos os 4 tipos de vacina e entre as populações definidas por faixa etária. A MGT anti-HPV para todos os tipos diminuiu com a idade. Esse achado é esperado, uma vez que a resposta imune às vacinas geralmente diminui com a idade no momento da vacinação. A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) permaneceu alta, apesar da redução relacionada à idade observada na MGT anti-HPV.

Resposta imune à Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) no 7^o mês em meninos e homens de 9 a 26 anos de idade (Ponto de tempo que se aproxima da imunogenicidade máxima)

Na população IPP de 9 a 26 anos de idade, a soropositividade no 7º mês variou de 97,4% a 99,9% para os quatro tipos da vacina e entre as populações definidas por faixa etária. A MGT anti-HPV para todos os tipos diminuiu com a idade. Esse achado é esperado, uma vez que a resposta imune às vacinas geralmente diminui com a idade à época da vacinação. A eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) permaneceu alta apesar da redução relacionada à idade observada na MGT anti-HPV.

Correlação da eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) de adultos para adolescentes

Um estudo clínico comparou as respostas de anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 em meninas adolescentes de 10 a 15 anos de idade com as respostas em meninas e mulheres de 16 a 23 anos. Nas meninas e mulheres que receberam Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante), 99,1% a 100% tornaram-se soropositivas para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 até um mês após a 3a dose. As respostas anti-HPV nas meninas adolescentes de 10 a 15 anos foram significativamente superiores às observadas no grupo de meninas e mulheres de 16 a 23 anos.

Foram observados resultados semelhantes em uma comparação entre as respostas de anti-HPV um mês após a 3a dose em meninas adolescentes com 9 a 15 anos de idade e as respostas de anti-HPV em meninas e mulheres com 16 a 26 anos no banco de dados combinados dos estudos de imunogenicidade da vacina.

 As respostas anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 (MGT) foram comparadas entre meninos adolescentes de 9 a 15 anos de idade e meninos e homens de 16 a 26 anos de idade. Entre os indivíduos que receberam Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante), 97,4% a 99,9% tornaram-se anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 soropositivos em 1 mês após a 3ª dose. As respostas anti-HPV de meninos adolescentes de 9 a 15 anos de idade foram significativamente superiores às observadas em meninos e homens de 16 a 26 anos de idade.

Com base nessa correlação de imunogenicidade, a eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) em meninas adolescentes de 9 a 15 anos é comparável à eficácia observada em meninas e mulheres de 16 a 26 anos. Além disso, a eficácia de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) em meninos adolescentes de 9 a 15 anos é comparável à eficácia observada nos estudos em meninos e homens de 16 a 26 anos.

No estudo de extensão de longo prazo do Protocolo 018, 369 meninas e 326 meninos de 9 a 15 anos de idade foram acompanhadas durante a vacinação com Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) no estudo de base. Na população EPP:

• Nas meninas, não foram observados casos de doenças por HPV (casos de NIC de qualquer grau relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 e/ou verrugas genitais) durante 10,7 anos (média de acompanhamento de 10,0 anos).
• Nos meninos, não foram observados casos de doenças por HPV (casos de NIC de qualquer grau relacionados aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 e/ou verrugas genitais) durante 10,6 anos (média de acompanhamento de 9,9 anos).

Persistência da resposta imune à Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante)

A duração da imunidade após um esquema completo de imunização com Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) não foi estabelecida.

No Protocolo 007, foram observados picos das MGT anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 no 7º mês. As MGT diminuíram até o 24º mês e depois se estabilizaram até pelo menos o 60º mês (veja figura 1).

Um subgrupo de indivíduos incluídos nos estudos de fase 3 foram acompanhados por um período de longo prazo para segurança, imunogenicidade e efetividade. O imunoensaio Luminex Ig total por IgG (IgG LIA) foi utilizado para avaliar a persistência da resposta imune em adição ao imunoensaio cLIA.

Em todas as populações (meninas e mulheres de 9 a 45 anos de idade e meninos e homens de 9 a 26 anos de idade) foram observados picos das MGT por cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 no 7º mês. Posteriormente, as MGT diminuíram até o 24° ao 48° mês, e em seguida, de um modo geral, estabilizaram-se. A duração da imunidade após um esquema de 3 doses está atualmente sendo observada por mais de 14 anos pós-vacinação. Meninas e meninos que receberam Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) com 9 a 15 anos de idade no estudo de base do Protocolo 018 foram acompanhados em um estudo de extensão. Dependendo do tipo de HPV, 60 a 96% e 79 a 98% dos indivíduos foram soropositivos por cLIA e IgG LIA, respectivamente, 10 anos após a vacinação.

Figura 1 Persistência de respostas anti-HPV após esquema de 3 doses de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante)

Mulheres que receberam Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) com 16 a 23 anos de idade no estudo de base FUTURE II foram acompanhadas em um estudo de extensão. Quatorze anos após a vacinação, 91%, 91%, 98% e 52% eram soropositivas para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 por cLIA, respectivamente, e 96%, 96%, 100% e 94% eram soropositivas para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 por IgG LIA, respectivamente.

Mulheres que receberam Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) com 24 a 45 anos de idade no estudo de base FUTURE III foram acompanhadas em um estudo de extensão. Dez anos após a vacinação, 79%, 85%, 94% e 36% eram soropositivas para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 por cLIA, respectivamente, e 86%, 79%, 100% e 83% eram soropositivas para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 por IgG LIA, respectivamente.

Homens que receberam Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) com 16 a 26 anos de idade no estudo de base do Protocolo 020 foram acompanhados em um estudo de extensão. Dez anos após a vacinação, 79%, 80%, 95% e 40% eram soropositivos para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 por cLIA, respectivamente, e 92%, 92%, 100% e 92% eram soropositivos para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 por IgG LIA, respectivamente.

Nestes estudos, os indivíduos que eram soronegativos para anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 por cLIA, estavam ainda protegidos contra doença clínica após acompanhamento de 14 anos em mulheres de 16 a 23 anos de idade, de 10 anos em mulheres de 24 a 45 anos de idade e de 6 anos em homens de 16 a 26 anos de idade.

Evidências de resposta anamnéstica (memória imune)

Foram observadas evidências de resposta anamnéstica em indivíduos vacinados que eram soropositivos para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) antes da vacinação.

Em um estudo para avaliar a capacidade de indução da memória imune, indivíduos que receberam uma série primária de 3 doses da vacina receberam uma dose de desafio antigênico com Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) 5 anos após o início da vacinação. Esses indivíduos apresentaram resposta anamnéstica rápida e intensa que excedeu as MGT anti-HPV observados 1 mês após a 3ª dose. As MGT 1 semana após a dose de desafio foram 0,9; 2,2; 1,2 e 1,4 vezes mais altos que as MGT após a 3ª dose para os tipos 6, 11, 16 e 18, respectivamente. As MGT 1 mês pós-dose desafio foram 1,3; 4,2; 1,5 e 1,7 vezes mais altos que as MGT após a 3ª dose para os tipos 6, 11, 16 e 18, respectivamente. Uma semana pós-dose desafio, 87,2%, 94,9%, 86,4% e 95,2% dos indivíduos apresentaram MGT anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 mais altas que os detectados no 60º mês.

Além disso, um subgrupo de indivíduos que receberam uma série primária de 3 doses da vacina tornaram-se nominalmente soronegativos para o anti-HPV 18 no 60º mês. Embora esses indivíduos fossem nominalmente soronegativos para o anti-HPV 18, não foram detectados casos de doença relacionados ao HPV 18 entre eles.

Eles também apresentaram memória imune:

• Quando receberam a dose desafio de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) (no 60º mês), 93% e 97% tornaram-se soropositivos anti-HPV 18 em 1 semana e 1 mês após a dose desafio, respectivamente; 73% apresentaram após 1 mês da dose desafio níveis anti-HPV 18 que foram maiores que seus níveis no 7º mês (1 mês após a 3ª dose).

Flexibilidade do esquema

Todos os indivíduos avaliados nas populações EPP dos estudos de fases 2 e 3 receberam o esquema de três doses de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) no período de um ano, independentemente do intervalo entre as doses. Uma análise dos dados de resposta imune sugere que a flexibilidade de ±1 mês para a 2a dose (ou seja, 1º mês ao 3º mês no esquema de vacinação) e a flexibilidade de ±2 meses para a 3a dose (ou seja, 4º mês ao 8º mês no esquema de vacinação) não exercem impacto considerável sobre as respostas imunes da vacina.

Um estudo clínico mostrou que, no mês 7, a resposta imune em meninas com 9 a 13 anos de idade (n= 259) que receberam 2 doses de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) (em 0 e 6 meses) foi não inferior à resposta imune em mulheres com 16 a 26 anos de idade (n= 310) que receberam 3 doses de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) (em 0, 2 e 6 meses).

Após 36 meses, o MGT em meninas (2 doses) manteve-se não-infeiror ao MGT em mulheres (3 doses) para todos os 4 tipos de HPV.

A duração da imunidade seguindo um esquema de 2 doses tem sido observada por mais de 10 anos pós-vacinação. Após 120 meses, o MGT em meninas (2 doses, n = 35) manteve-se não-inferior ao MGT em mulheres (3 doses, n = 30) para todos os 4 tipos de HPV. Entre as meninas que receberam as 2 doses da vacina, as taxas de soropositividade foram > 95% para HPV 6, 11 e 16, e > 80% para HPV 18, no imunoensaio cLIA.

Estudos com outras vacinas*

Vacina hepatite B (recombinante)

A segurança e a imunogenicidade da coadministração de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) com a vacina hepatite B (recombinante) (mesma consulta e injeções em locais distintos) foram avaliadas em um estudo randômico com 1.871 mulheres com idade entre 16 e 24 anos na inclusão. As respostas imunes e os perfis de segurança para a vacina hepatite B (recombinante) e para Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) foram semelhantes, quer elas fossem administradas na mesma consulta, quer em consultas diferentes.

Vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), poliomielite 1, 2 e 3 (inativada)

A segurança e a imunogenicidade da coadministração de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) com a vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular) e poliomielite 1, 2 e 3 (inativada) (mesma consulta e injeções em locais distintos) foram avaliadas em um estudo randômico com 843 meninos e meninas com 11 a 17 anos de idade na inclusão. A administração concomitante de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) com a vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular) e poliomielite 1, 2 e 3 (inativada) não interferiu na resposta de anticorpos a qualquer um dos componentes de qualquer uma das vacinas. Além disso, o perfil de segurança foi geralmente similar.

Vacina meningocócica ACYW (conjugada) e vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular)

A segurança e a imunogenicidade da coadministração de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) com a vacina meningocócica ACYW (conjugada) e a vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular) (mesma visita e injeções em locais distintos) foram avaliadas em um estudo randômico com 1.040 meninos e meninas com 11 a 17 anos de idade na inclusão. A administração concomitante de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) com a vacina meningocócica ACYW (conjugada) e vacina adsorvida difteria, tétano e pertussis (acelular) não interferiu com a resposta de anticorpos a qualquer um dos componentes de qualquer uma das vacinas. Além disso, o perfil de segurança foi geralmente similar.

*Os estudos clínicos de uso concomitante foram realizados com Repevax, Adacel e Menactra.

Características Farmacológicas

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Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) é uma vacina quadrivalente recombinante que protege contra o papilomavírus humano (HPV).

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contém proteínas L1 semelhantes aos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18.

Os tipos de HPV 16 e 18 são responsáveis por aproximadamente:

• 70% dos casos de câncer do colo do útero, AIS e NIC 3;
• 50% dos casos de NIC 2;
• 70% dos casos de câncer da vulva e da vagina relacionados ao HPV, NIV 2/3, e NIVA 2/3;
• 90% dos casos de câncer anal relacionados ao HPV;
• 70% de NIA 2/3 relacionada ao HPV; e;
• 60% dos casos de câncer de pênis relacionados ao HPV.

Os tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 causam aproximadamente:

• 35% a 50% de todos os casos de NIC 1, NIV 1 e NIVA 1.

Os tipos de HPV 6 e 11 causam aproximadamente:

• 90% dos casos de verruga genital e papilomatose respiratória recorrente (PRR); e;
• 9 a 12% dos casos de NIC 1.

O HPV tipo 16 causa aproximadamente:

• 90% dos carcinomas de células escamosas orofaríngeas.

Os efeitos de Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) também foram estudados para os tipos de HPV 31, 33, 52, 56, 58 e 59. Esses tipos causam aproximadamente:

• 11,6% dos casos de câncer do colo do útero;
• 32,2% dos casos de NIC 1;
• 39,3% dos casos de NIC 2; e;
• 24,3% dos casos de NIC 3 ou AIS.

Mecanismo de ação

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16 e 18 (Recombinante) contém VLP L1, que são proteínas semelhantes aos vírions do tipo selvagem. Como as partículas semelhantes ao vírus não contêm DNA viral, não podem infectar as células ou se reproduzirem.

Nos estudos pré-clínicos, a indução de anticorpos antipapilomavírus com vacinas com VLP L1 resultou em proteção contra a infecção. A administração de soro de animais vacinados a animais não vacinados resultou na transferência da proteção contra o HPV para estes. Esses dados sugerem que a eficácia das vacinas com VLP L1 é mediada pelo desenvolvimento de resposta imune humoral.

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Não congelar. Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Gardasil^® deve ser administrada logo que possível após ser tirada da refrigeração.

Aparência

Após agitar bem, a vacina é um líquido branco e turvo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0171.0211

Farm. Resp.:
Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

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