Bula do Gentuzumabe Ozogamicina

Gentuzumabe Ozogamicina é indicado para:

Leucemia mieloide aguda (LMA) recém diagnosticada (terapia de combinação)

Terapia de combinação com daunorrubicina (DNR) e citarabina (Ara C) para o tra tamento de pacientes com 15 anos de idade ou mais, com LMA primária CD33-positivo não tratados previamente, com exceção de leucemia promielocítica aguda (LPA).

Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a o Gentuzumabe Ozogamicina ou a qualquer outro componente da formulação do produto.

Recomenda-se a pré-medicação com corticosteroide, anti-histamínico e paracetamol com uma hora de antecedência à dosagem de Gentuzumabe Ozogamicina para o alívio dos sintomas relacionados à infusão.

Devem ser tomadas medidas adequadas para ajudar na prevenção do desenvolvimento de hiperuricemia de lise tumoral, como hidratação, administração de anti-hiperuricêmicos ou outros agentes usados no tratamento de hiperuricemia.

Para pacientes que apresentem hiperleucocitose (contagem de leucócitos >30.000/mm³), recomenda-se a citorredução anteriormente à administração do Gentuzumabe Ozogamicina.

O Gentuzumabe Ozogamicina deve ser reconstituído e diluído anteriormente à administração.

LMA primária CD33-positivo recém-diagnosticada (regime de combinação)

O ciclo de tratamento, incluindo o Gentuzumabe Ozogamicina na terapia de combinação para adultos com LMA primária CD33-positivo recém-diagnosticada, consiste em um ciclo de indução e dois ciclos de consolidação.

Indução

A dose recomendada de Gentuzumabe Ozogamicina é de 3 mg/m²/dose (até um máximo de um frasco-ampola de 4,5 mg) através de infusão durante 2 horas nos Dias 1, 4 e 7 em associação com infusão de daunorrubicina (DNR) 60 mg/m²/dia durante 30 minutos nos Dias 1 a 3 e citarabina (AraC) 200 mg/m²/dia por infusão contínua nos Dias 1 a 7.

Caso uma segunda indução seja necessária, o Gentuzumabe Ozogamicina não deverá ser administrado durante o segundo tratamento de indução. Durante o segundo ciclo de indução, devem ser administrados apenas DNR e AraC na seguinte dosagem recomendada: DNR 35 mg/m²/dia nos Dias 1 e 2, e AraC 1 g/m² a cada 12 horas, nos Dias 1 a 3.

Consolidação

Para pacientes que apresentem uma remissão completa (RC) após indução, definida como menos de 5% de blastos numa medula normocelular e uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) superior a 1,0 × 109 células/L com uma contagem de plaquetas igual ou superior a 100 × 109/L no sangue periférico na ausência de transfusão, recomenda-se até 2 ciclos de consolidação de DNR intravenoso (60 mg/m² durante 1 dia [primeiro ciclo] ou 2 dias [segundo ciclo]) em associação com AraC intravenoso (1 g/m² por 12 horas, infusão durante 2 horas nos Dias 1 a 4) com Gentuzumabe Ozogamicina intravenoso (infusão de 3 mg/m²/dose durante 2 horas até a dose máxima de um frasco-ampola de 4,5 mg no Dia 1). A Tabela 4 mostra os regimes posológicos de Gentuzumabe Ozogamicina em associação com quimioterapia.

Tabela 4. Regimes posológicos do Gentuzumabe Ozogamicina em associação com quimioterapia

Ciclo de tratamento	Gentuzumabe Ozogamicina	Daunorrubicina	Citarabina
Induçãoa	3 mg/m2/dose (até o máximo de 4,5 mg/dose) nos Dias 1, 4 e 7	60 mg/m2/dia nos Dias 1-3	200 mg/m2/dia nos Dias 1-7
Segunda indução (se necessária)	Gentuzumabe Ozogamicina não deve ser administrado durante a segunda indução	35 mg/m2/dia nos Dias 1-2	1 g/m2/a cada 12 horas nos Dias 1-3
Ciclo de consolidação 1a,b	3 mg/m2/dose (até o máximo de 4,5 mg/dose) no Dia 1	60 mg/m2/dia no Dia 1	1 g/m2/a cada 12 horas a partir dos Dias 1-4
Ciclo de consolidação 2a,b	3 mg/m2/dose (até o máximo de 4,5 mg/dose) no Dia 1	60 mg/m2/dia nos Dias 1-2	1 g/m2/a cada 12 horas a partir dos Dias 1-4

^a. Consulte as Tabelas 5 e 6 para informações sobre modificaçãode dosagem.
^b. Para pacientes que apresentam remissão completa após a indução.

Alterações no cronograma e dosagem

Alteração no cronograma para hiperleucocitose

Em pacientes com LMA não tratada previamente com hiperleucocitose (contagem de leucócitos >30.000/mm³), recomenda-se a citorredução tanto com leucaférese, hidroxiureia oral ou AraC com ou sem hidroxiureia, para reduzir a contagem de leucócitos periféricos 48 horas anteriormente à administração de Gentuzumabe Ozogamicina

No caso de uso da AraC para a leucorredução, com ou sem hidroxiureia, em pacientes com LMA primária com hiperleucocitose não tratados previamente, recebendo Gentuzumabe Ozogamicina junto à terapia de combinação, aplica-se o seguinte cronograma alterado (Tabela 5).

Tabela 5. Alteração do cronogramapara o tratamento de hiperleucocitose comcitarabina

Ciclo de tratamento	Gentuzumabe Ozogamicina	Daunorrubicina	Citarabina	Hidroxiureia
Induçãoa	3 mg/m2/dose (até o máximo de 4,5 mg/dose) nos dias 3, 6 e 9	60 mg/m2/dia nos Dias 3-5	200 mg/m2/dia nos Dias 1-7	Dia 1 (conforme a prática médica padrão)

^a. Consulte a Tabela 6 para obter informações adicionais sobre modificação da dose.

Modificação de dose devido a reações adversas

A modificação da dose de Gentuzumabe Ozogamicina é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individuais. O manejo de algumas reações adversas pode exigir interrupção da dose ou descontinuação permanente do Gentuzumabe Ozogamicina.

A Tabela 6 mostra as diretrizes de modificação da dose para toxicidades hematológica e não hematológica.

Tabela 6. Modificações de dosagem para toxicidades hematológica e não hematológica

Toxicidades hematológica e não hematológica	Ação recomendada
Para pacientes que recebem Gentuzumabe Ozogamicina em terapia combinada
Trombocitopenia persistente	Se a contagem de plaquetas não se recuperar para, no mínimo, 100.000 mm3 dentro de 14 dias após a data planejada de início do ciclo de consolidação(14 dias após a recuperação hematológica após o ciclo anterior), interrompa o uso de Gentuzumabe Ozogamicina (não administre o Gentuzumabe Ozogamicina nos ciclos de consolidação)
Neutropenia persistente	Se a contagem de neutrófilos não se recuperar para mais de 500 mm3 dentro de 14 dias após a data planejada de início do ciclo de consolidação (14 dias após a recuperação hematológica após o ciclo anterior), interrompa o uso de Gentuzumabe Ozogamicina (não administre o Gentuzumabe Ozogamicina nos ciclos de consolidação)
Para todos os pacientes que recebem Gentuzumabe Ozogamicina (monoterapia ou em combinação)
DVO/SOS	Interrompa o uso do Gentuzumabe Ozogamicina
Bilirrubina total maior que 2 × LSN ou AST e/ou ALT maior que 2,5 × LSN	Adie o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina até a recuperação da bilirrubina total para, no máximo, 2 × LSN e AST e ALT para, no máximo, 2,5 × LSN antes de cada dose
	Omita a dose programada se houver atraso de mais de dois dias entre as infusões sequenciais
Reações relacionadas à infusão	Interrompa a infusão e institua um tratamento médico adequado com base na severidade dos sintomas. Os pacientes devem ser monitorados até que os sinais e sintomas sejam resolvidos completamente e a infusão possa ser retomada
	Considere a descontinuação permanente do tratamento para reações à infusão graves ou com risco de morte
Outras toxicidades não hematológicas graves ou com risco de morte	Adie o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina até a recuperação para uma severidade no máximo leve
	Considere omitir a dose programada se o atraso for maior que dois dias entre as infusões sequenciais

Abreviações: ALT=alanina aminotransferase; AST=aspartato aminotransferase; SOS=síndrome de obstrução sinusoidal; DVO=doença veno-oclusiva; LSN=limite superior do normal.

Populações especiais

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste da dose de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática definida por bilirrubina total ≤ 2 × limite superior do normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN. Adiar Gentuzumabe Ozogamicina até à recuperação da bilirrubina total para ≤ 2 × LSN e AST e ALT para ≤ 2,5 × LSN antes de cada dose. Gentuzumabe Ozogamicina não foi estudado em pacientes portadores de insuficiência hepática grave.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Gentuzumabe Ozogamicina não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste da dose de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes idosos (≥65 anos).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com quimioterapia na população pediátrica (<15 anos) com LMA recém-diagnosticada não foram estabelecidas.

Método de administração

Administre Gentuzumabe Ozogamicina por via intravenosa por infusão durante um período de 2 horas, sob monitoramento clínico rigoroso, incluindo pulso, pressão arterial e temperatura. Não administre Gentuzumabe Ozogamicina como injeção intravenosa ou bolus.

Precauções especiais para descarte e manuseio

Use técnica asséptica adequada para os procedimentos de reconstituição e diluição. Gentuzumabe Ozogamicina é sensível à luz e precisa ser protegido contra luz ultravioleta durante a reconstituição, a diluição e a administração.

Reconstituição

• Calcular a dose (mg) necessária de Gentuzumabe Ozogamicina.
• Antes da reconstituição, deixar o frasco-ampola atingir a temperatura ambiente (entre 20 ºC - 25 °C) por aproximadamente 5 minutos. Reconstituir cada frasco-ampola de 4,5 mg com 5 mL de água para injeção para obter uma solução de uso único de 1 mg/mL de Gentuzumabe Ozogamicina.
• Mexa suavemente a ampola para ajudar a dissolução. Não agitar.
• Inspecionar a solução reconstituída quanto a partículas e descoloração. A solução reconstituída pode conter pequenas partículas brancas a esbranquiçadas, opacas a translúcidas e amorfas a fibrosas.
• Gentuzumabe Ozogamicina não contém conservantes bacteriostáticos.
• Se a solução reconstituída não puder ser usada imediatamente, ela pode ser armazenada no frasco-ampola original por até 16 horas em uma geladeira (2 °C – 8 °C), ou até 3 horas em temperatura ambiente (entre 20 ºC - 25 °C).Proteger da luz e não congelar.

Diluição

• Calcular o volume necessário da solução reconstituída necessária para obter a dose adequada de acordo com a área de superfície corporal do paciente. Retirar esta quantidade do f rasco-ampola usando uma seringa. As ampolas de Gentuzumabe Ozogamicina contêm 4,5 mg de medicamento sem excesso de volume. Quando reconstituído para uma concentração de 1 mg/mL conforme indicado, o teor extraível do frasco-ampola é de 4,5 mg (4,5 mL). Proteger da luz. Descartar qualquer solução reconstituída não utiliza da deixada no frasco-ampola.
• As doses devem ser misturadas a uma concentração entre 0,075 mg/mL e 0,234 mg/mL de acordo com as seguintes instruções:
  • Doses inferiores a 3,9 mg devem ser preparadas para administração por seringa. Adicionar a solução reconstituída de Gentuzumabe Ozogamicina a uma seringa com solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para uma concentração final entre 0,075 mg/mL a 0,234 mg/mL. Proteger da luz.
  • Doses maiores ou iguais a 3,9 mg devem ser diluídas em uma seringa ou bolsa intravenosa em um volume apropriado de solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para garantir uma concentração final entre 0,075 mg/mL a 0,234mg/mL. Proteger da luz.
• Inverter suavemente o recipiente de infusão para misturar a solução diluída. Não agitar.
• Após diluição com solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%), a solução de Gentuzumabe Ozogamicina deve ser infundida imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, a solução diluída pode ser armazenada por até 18 horas em uma geladeira (2°C - 8°C) e por até 6 horas em temperatura ambiente (entre 20ºC - 25°C). O tempo permitido em temperatura ambiente (entre 20ºC - 25ºC) inclui o tempo necessário para a preparação da solução diluída, equilíbrio da solução, se necessário, e a dministração a o paciente. O tempo máximo desde a preparação da solução diluída até a administração não deve exceder 24 horas. Proteger da luz e não congelar.
  • Recomenda-se que o recipiente de infusão seja feito de cloreto de polivinila (PVC) com DEHP, etileno vinil acetato (EVA) ou poliolefina (polipropileno e/ou polietileno).

Administração

• A filtração da solução diluída é necessária. Um filtro de polietersulfona (PES) de 0,2 mícron de baixa ligação proteica, deve ser usado em linha para a infusão de Gentuzumabe Ozogamicina.
• As doses administradas por seringa devem utilizar filtro de infusão com pequenas linhas (microbore), de baixa ligação as proteínas, de 0,2 mícrons de polietersulfona (PES).
• Durante a infusão, a bolsa intravenosa ou seringas precisam ser protegidas da luz (incluindo luz ultravioleta) usando uma cobertura de bloqueio de luz. Alinha de infusão não precisa ser protegida da luz.
• Infundir a solução diluída por duas horas. A infusão deve ser completada antes do final do período de armazenamento permitido de 6 horas da solução diluída em temperatura ambiente (entre 20ºC - 25ºC).
• Recomenda-se linhas de infusão feitas de PVC (DEHP- / ou não contendo DEHP), poliuretano ou polietileno.

Não misturar Gentuzumabe Ozogamicina ou administrar como uma infusão com outros medicamentos.

Consulte também o item 7.Cuidados de Armazenamento do Medicamento para informações adicionais sobre diluição, armazenamento e infusão.

Descarte

Devem ser usados procedimentos de descarte de lixo tóxico adequados para medicamentos oncológicos.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Resumo do perfil de segurança

Terapia combinada em LMA não tratadapreviamente

O perfil geral de segurança de Gentuzumabe Ozogamicina é baseado em dados de pacientes com leucemia mieloide aguda do estudo de terapia combinada ALFA-0701, estudos de monoterapia e da experiência pós-comercialização. No estudo da terapia combinada, os dados de segurança que consistem em eventos adversos emergentes do tratamento selecionados (TEAEs) considerados mais importantes para a compreensão do perfil de segurança do Gentuzumabe Ozogamicina consistiram em todos os graus de hemorragia, todos os graus de DVO e infecções graves. Todos esses TEAEs foram considerados reações adversas ao medicamento. As informações sobre reações adversas a o medicamento nos estudos em monoterapia são apresentadas na Tabela 8, a fim de fornecer uma caracterização completa das reações adversas.

No estudo de terapia combinada ALFA-0701, as reações adversas graves clinicamente relevantes foram hepatotoxicidade, incluindo DVO/SOS (3,8%), hemorragia (9,9%), infecção grave(41,2%) e SLT (1,5%). Nos estudos em monoterapia, as reações adversas graves clinicamente relevantes também incluíram reações relacionadas à infusão (2,5%), trombocitopenia (21,7%) e neutropenia (34,3%).

As reações adversas mais comuns (>30%) no estudo da terapia combinada foram hemorragia e infecção. Nos estudos em monoterapia, as reações adversas mais comuns (>30%) incluíram pirexia, náusea, infecção, calafrios, hemorragia, vômito, trombocitopenia, fadiga, dor de cabeça, estomatite, diarreia, dor abdominal e neutropenia.

As reações adversas mais frequentes (≥1%) que levaram à descontinuação permanente no estudo de terapia combinada foram trombocitopenia, DVO, hemorragia e infecção. As reações adversas mais frequentes (≥1%) que levaram à descontinuação permanente nos estudos em monoterapia foram infecção, hemorragia, falência múltipla de órgãos e DVO.

Lista tabulada de reações adversas

As Tabelas 7 e 8 mostram as reações adversas relatadas em pacientes com LMA primária não tratados previamente que receberam Gentuzumabe Ozogamicina em um estudo de combinação e em pacientes com LMA que receberam Gentuzumabe Ozogamicina em estudos de monoterapia, respectivamente.

Tabela 7. Reações adversas selecionadas** em pacientes que receberam Gentuzumabe Ozogamicina no estudo de terapia combinada (ALFA- 0701)

Classes de sistemas de órgãos	Frequência	Gentuzumabe Ozogamicina + daunorrubicina + citarabina (N=131)		Daunorrubicina + citarabina (N=137)
Termo preferencial		Todos os graus %	Grau 3/4 %	Todos os graus %	Grau 3/4 %
Infecções e infestações
Infecção*a	Muito comum	77,9	76,3	77,4	74,4
Distúrbios vasculares
Hemorragia*b	Muito comum	90,1	20,6	78,1	8,8
Distúrbios hepatobiliares
Doença veno-oclusiva hepática*c	Comuns	4,6	2,3	1,5	1,5
Exames laboratoriais***
Diminuição da hemoglobina	Muito comum	100	86,2	100	89,7
Diminuição das plaquetas	Muito comum	100	100	100	100
Diminuição dos glóbulos brancos	Muito comum	100	100	99,3	99,3
Diminuição dos linfócitos (absolutos)	Muito comum	98,5	90,7	97,8	89,6
Dimuição dos neutrófilos	Muito comum	97,7	96,1	98,5	97,0
Hiperglicemia	Muito comum	92,0	19,2	91,1	17,8
Aumento da aspartato aminotransferase (AST)	Muito comum	89,2	14,0	73,9	9,0
Aumento do tempo de protrombina	Muito comum	84,8	3,3	89,1	0
Tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado	Muito comum	80,0	6,4	57,5	5,5
Aumento da fosfatase alcalina	Muito comum	79,7	13,3	68,9	5,3
Aumento da alanina aminotransferase (ALT)	Muito comum	78,3	10,9	81,3	15,7
Aumento da bilirrubina sanguínea	Muito comum	51,6	7,1	50,8	3,8
Hiperuricemia	Muito comum	32,5	2,6	28,5	0

Abreviações: N=número de pacientes; TP= termo preferencial.
*Incluindo desfechos fatais.
**Apenas foram coletados dados de segurança selecionados neste estudo de LMA recém diagnosticada.
***A frequência baseia-se em valores laboratoriais (Grau por NCI CTCAE v4.03).
^a. Infecção inclui Sepse e Bacteremia (53,4%), Infecção fúngica (15,3%), Infecção do trato respiratório inferior (5,3%), Infecção bacteriana (9,2%), Infecção gastrointestinal (8,4%), Infecção cutânea (2,3%) e Outras infecções (28,4%).
^b. Hemorragia inclui Hemorragia do sistemacentral(3,1%), Hemorragia gastrointestinal superior (33,6%), Hemorragia gastrointestinal inferior (17,6%), Hemorragia subcutânea (60,3%), Outras hemorragias (64,9%) e Epistaxe (62,6%).
^c. Doença veno-oclusiva hepática inclui os seguintes TPs reportados: Doença veno-oclusiva e Doença veno-oclusiva hepática* .

Tabela 8.Reações adversas em pacientes que receberam Gentuzumabe Ozogamicina em estudos em monoterapia*** e pós-comercialização

Classes de sistemas de órgãos	Frequência	Todos os graus %	Grau 3/4 %
Termo preferencial
Infecções e infestações
Infecção*a	Muito comum	68,2	32,8
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático
Neutropenia febril	Muito comum	19,1	11,6
Trombocitopeniab	Muito comum	48,4	48,0
Neutropeniac	Muito comum	30,3	29,2
Anemiad	Muito comum	27,1	24,2
Leucopeniae	Muito comum	26,7	26,7
Pancitopeniaf	Comum	5,0	4,3
Linfopeniag	Comum	3,6	3,2
Distúrbios do sistema imunológico
Reação relacionada à infusãoh	Comum	7,6	3,6
Distúrbios nutricionais e do metabolismo
Hiperglicemiai	Muito comum	11,2	6,9
Diminuição do apetite	Muito comum	27,1	6,1
Síndrome da lise tumoral **	Comum	2,5	1,8
Doenças do sistema nervoso
Doenças do sistema nervoso	Muito comum	38,5	12,3
Distúrbios cardíacos
Taquicardiaj	Muito comum	13,0	4,3
Distúbios vasculares
Hemorragia*k	Muito comum	67,1	23,8
Hipotensãol	Muito comum	20,2	14,8
Hipertensãom	Muito comum	17,3	10,5
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Dispneian	Muito comum	27,4	12,6
Pneumonia intersticial*	Desconhecido	-	-
Distúrbios gastrointestinais
Vômitos	Muito comum	60,6	33,6
Diarreia	Muito comum	33,9	14,8
Dor abdominalo	Muito comum	33,2	7,2
Náusea	Muito comum	71,1	39,3
Estomatitep	Muito comum	36,1	12,3
Constipação	Muito comum	25,3	5,0
Ascite	Comum	2,9	0,4
Dispepsia	Comum	8,7	1,1
Esofagite	Comum	1,8	0,7
Colite neutropênica*	Desconhecido	-	-
Distúrbios hepatobiliares
Aumento das transaminasesq	Muito comum	24,5	18,8
Hiperbilirubinemiar	Muito comum	13,0	10,5
Doença veno-oclusiva hepática*s	Comum	2,9	1,1
Hepatomegalia	Comum	2,5	0,7
Icterícia	Comum	2,2	1,1
Função hepática anormalt	Comum	2,5	1,4
Aumento da gama-glutamiltransferase	Comum	1,8	0,7
Insuficiência hepática*#	Incomum	0,4	0,4
Síndrome de Budd-Chiari#	Incomum	0,4	0,4
Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Erupção cutâneau	Muito comum	19,9	5,8
Eritemav	Comum	9,4	2,2
Prurido	Comum	5,4	0,4
Doenças renais e urinárias
Cistite hemorrágica*	Desconhecido	-	-
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Pirexiaw	Muito comum	82,7	52,3
Edemax	Muito comum	21,3	3,2
Fadigay	Muito comum	41,2	11,2
Calafrios	Muito comum	67,9	17,3
Falência múltipla de órgãos*	Comum	2,2	0,7
Exames laboratoriais
Aumento da lactato desidrogenase sanguínea	Muito comum	16,6	7,2
Aumento do fosfatase alcalina no sangue	Comum	8,7	6,1

*Incluindo resultados fatais.
**Incluindo reações adversas fatais no período pós-comercialização.
***Gentuzumabe Ozogamicina no tratamento da LMA recidivada (9 mg/m²).
^#Casos únicos.
Abreviação: TP= termo preferido.
^a. Infecção inclui Sepse e Bacteremia (25,6%), Infecção fúngica (10,5%),Infecção do trato respiratório inferior (13,0%), Infecção do trato respiratório superior (4,3%), Infecção bacteriana (3,6%), Infecção viral (24,2%), Infecção gastrointestinal (3,3%) Infecção cutânea (7,9%) e Outras infecções (19,5%). Foram reportadas também Infecções pulmonares fúngicas pós-comercialização (categoria de frequência desconhecida), incluindo Micose pulmonar e Pneumonia por Pneumocystis jirovecii* e infecções bacterianas, incluindo infecção por Stenotrophomonas.
^b. Trombocitopenia inclui os seguintes TPs reportados: Diminuição da contagem de plaquetas e Trombocitopenia* .
^c. Neutropenia inclui os seguintes TPs reportados: Neutropenia, Granulocitopenia e Diminuição da contagem de neutrófilos.
^d. Anemia inclui os seguintes TPs reportados: Anemia e Diminuição da hemoglobina.
^e. A leucopenia inclui os seguintes TPs reportados: Leucopenia e Diminuição da contagem de leucócitos.
^f. Pancitopenia inclui os seguintesTPs reportados: Pancitopenia e Insuficiência da medula óssea.
^g. Linfopenia inclui os seguintes TPs reportados: Linfopenia e Diminuição da contagem de linfócitos.
^h. Reação relacionada à infusão inclui os seguintes PT reportados: Reação relacionada à infusão, Urticária , Hipersensibilidade, Broncospasmo, Hipersensibilidade ao medicamento e Urticária no local da injeção^#.
^i. Hiperglicemia inclui os seguintes TPs reportados: Hiperglicemia e Aumento da glicose sanguínea^#.
^j. Taquicardia inclui os seguintes TPs reportados: Taquicardia, Taquicardia sinusal, Aumento da frequência cardíaca^#, e Taquicardia supraventricular^#.
^k. Hemorragias incluem Hemorragia do sistema nervoso central (5,1%), Hemorragia gastrointestinal superior (21,3%), Hemorragia gastrointestinal inferior (15,2%), Hemorragia subcutânea (28,5%), Outras hemorragias (32,9%) e Epistaxe (28,5%).
^l. Hipotensão inclui os seguintes TPs reportados: Hipotensão e Redução da pressão arterial.
^m. Hipertensão inclui os seguintes TPs reportados: Hipertensão e Aumento da pressão arterial.
^n. Dispneia inclui os seguintes TPs reportados: Dispneia e Dispneia de esforço.
^o. Dor abdominal inclui os seguintes TPs reportados: Dor abdominal, Dor abdominal inferior, Dor abdominal superior, Desconforto abdominal e Sensibilidade abdominal.
^p. Estomatite inclui os seguintes TPs reportados: Inflamação da mucosa, Dor orofaríngea, Estomatite, Ulceração da boca, Dor oral, Bolhas na mucosa oral, Estomatite aftosa, Ulceração da língua, Glossodinia, Eritema da mucosa oral, Glossite^#, e Bolhas orofaríngeas^#.
^q. Aumento das transaminases incluem os seguintes TPs reportados: Aumento das transaminases, Lesão hepatocelular, Aumento da alanina aminotransferase, Aumento da aspartato aminotransferase e Aumento das enzimas hepáticas.
^r. Hiperbilirrubinemia inclui os seguintes TPs reportados: Aumento da bilirrubina sanguínea e Hiperbilirrubinemia.
^s. Doença veno-oclusiva hepática inclui os seguintes TPs reportados: Doença veno-oclusiva e doença veno-oclusiva hepática*^#.
^t. A função hepática anormal inclui os seguintes TPs reportados: Teste de função hepática anormal e Função hepática anormal.
^u. Erupção cutânea inclui os seguintes TPs reportados: Erupção cutânea, Dermatite^#, Dermatite alérgica^#, Dermatite bolhosa, Dermatite de contato, Dermatite esfoliativa^#, Erupção cutânea medicamentosa, Prurido alérgico^# e Erupção cutânea eritematosa^#, Erupção cutânea macular, Erupção cutânea maculopapular, Erupção cutânea papular, Erupção cutânea pruriginosa, Erupção cutânea vesicular^#.
^v. Eritema inclui os seguintes TPs reportados: Eritema no local do cateter, Eritema e eritema no local de infusão^#.
^w. Pirexia inclui os seguintes TPs reportados: Pirexia, Temperatura corporal aumentada e Hipertermia.
^x. Edema inclui os seguintes TPs reportados: Edema, Edema de face, Edema periférico, Rosto inchado, Edema generalizado e Edema periorbital.
^y. Fadiga inclui os seguintes TPs reportados: Fadiga, Astenia, Letargia e Mal-estar.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas ao medicamento foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Gentuzumabe Ozogamicina.

Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Transtornos gastrointestinais: Colite neutropênica*.
• Infecções e infestações: Infecções pulmonares por fungos, incluindo micose pulmonar e pneumonia por Pneumocystis jirovecii*; e infecções bacterianas, incluindo infecção por Stenotrophomonas.
• Transtornos renais e urinários: Cistite hemorrágica.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Pneumonia intersticial.

*Incluindo eventos fatais.

Descrição das reações adversas ao medicamento selecionadas

Hepatotoxicidade, incluindo DVO/SOS hepático

No estudo da terapia combinada em pacientes com LMA primária não tratados previamente tratados com doses fracionadas de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com quimioterapia (N=131), foi relatada hepatotoxicidade, incluindo eventos hepáticos severos de DVO/SOS com risco de morte e algumas vezes f atal. Hepatotoxicidade com resultado fatal ocorreu em 5 (3,7%) pacientes no estudo de terapia combinada.

No estudo da terapia combinada (N=131), eventos de DVO foram relatados em 6 (4,6%) pacientes durante ou após o tratamento, 2 (1,5%) desses eventos foram fatais. Cinco (3,8%) desses eventos de DVO ocorreram dentro de 28 dias da última dose de Gentuzumabe Ozogamicina. Um evento de DVO ocorreu mais de 28 dias da última dose de Gentuzumabe Ozogamicina, com um desses eventos ocorrendo alguns dias após o início do regim e de condicionamento do TCTH. O tempo mediano desde a última dose de Gentuzumabe Ozogamicina até o início do DVO foi de nove dias (intervalo: 2-298 dias). DVO também foi relatada em dois pacientes que receberam Gentuzumabe Ozogamicina como terapia de acompanhamento após recidiva da LMA após tratamento quimioterápico no braço de controle do estudo de terapia combinada. Ambos os pacientes apresentaram DVO mais de 28 dias após a última dose do tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina. Um desses pacientes apresentou DVO 25 dias após o TCTH subsequente.

Com base em uma análise de fatores de risco potenciais, pacientes adultos que receberam Gentuzumabe Ozogamicina como monoterapia, pacientes que receberam um TCTH antes da exposição ao Gentuzumabe Ozogamicina f oram 2,6 vezes mais prováveis (IC de 95%: 1,448; 4,769) de desenvolver DVO comparados aos pacientes sem TCTH antes do tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina, pacientes que receberam um TCTH seguido do tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina foram 2,9 vezes mais prováveis (IC de 95%: 1,502; 5,636) de desenvolver DVO comparados aos pacientes sem TCTH seguido de tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina, e paciente que tiveram insuficiência hepática moderada/grave na avaliação inicial foram 8,7 vezes mais prováveis (IC de 95%: 1,879; 39,862) de desenvolver DVO comparados aos pacientes sem insuficiência hepática moderada/grave na avaliação inicial.

Os pacientes devem ser monitorados em busca de sinais de hepatotoxicidade, conforme recomendado no item Quais cuidados devo ter ao usar o Gentuzumabe Ozogamicina?. O manejo de sinais ou sintomas de toxicidade hepática pode exigir uma interrupção da dose ou descontinuação de Gentuzumabe Ozogamicina.

Mielossupressão

No estudo de terapia combinada em pacientes com LMA primária não tratados previamente, tratados com doses fracionadas de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com quimioterapia, reduções de Grau 3/4 em leucócitos, neutrófilos e plaquetas foram observadas em 131(100%), 124 (96,1%) e 131 (100%) pacientes, respectivamente.

Recuperação de plaquetas e neutrófilos

Durante a fase de indução, 109 (83,2%) e 99 (75,6%) pacientes apresentaram recuperação plaquetária à contagem de 50.000/mm³ e 100.000/mm³, respectivamente. As medianas de tempo da recuperação plaquetária à contagem de 50.000/mm³ e 100.000/mm³ foram 34 e 35 dias, respectivamente. Durante a fase 1 de Consolidação, 92 (94,8%) e 71 (73,2%) pacientes apresentaram recuperação plaquetária à contagem de 50.000/mm³ e 100.000/mm³, respectivamente. As medianas de tempo da recuperação plaquetária à contagem de 50.000/mm³ e 100.000/mm³ foram 32 e 35 dias, respectivamente. Durante a fase 2 de Consolidação, 80 (97,6%) e 70 (85,4%) pacientes apresentaram recuperação plaquetária à contagem de 50.000/mm³ e 100.000/mm³, respectivamente. As medianas de tempo da recuperação plaquetária à contagem de 50.000/mm³ e 100.000/mm³ foram 36,5 e 43 dias, respectivamente.

Trombocitopenia com contagem de plaquetas <50.000/mm³ persistindo 45 dias após o início da terapia para pacientes que responderam (RC e remissão completa com recuperação plaquetária incompleta [RCp]) ocorreu em 22 (20,4%) pacientes. O número de pacientes com trombocitopenia persistente permaneceu similar durante todo o tratamento (8 [7,4%] pacientes na fase de indução, 8 [8,5%] pacientes na fase 1 de Consolidação e 10 [13,2%] pacientes na fase 2 de Consolidação).

Durante a fase de indução, 121(92,4%) e 118 (90,1%) pacientes apresentaram recuperação de neutrófilos à contagem de neutrófilos absoluta de 500/mm³ e 1.000/mm³, respectivamente. A mediana de tempo da recuperação de neutrófilos à contagem de neutrófilos absoluta de 500/mm³ e 1.000/mm³ foi 25 dias. Na fase 1 de Consolidação da terapia, 94 (96,9%) pacientes apresentaram recuperação à contagem de 500/mm³, e 91 (94%) pacientes recuperação à contagem de 1000/mm³. As medianas de tempo da recuperação de neutrófilos à contagem de 500/mm³ e 1.000/mm³ foram 21 e 25 dias, respectivamente. Na fase 2 de Consolidação da terapia, 80 (97,6%) pacientes apresentaram recuperação à contagem de 500/mm³, e 79 (96,3%) pacientes recuperação à contagem de 1000/mm³. As medianas de tempo para recuperação de neutrófilos à contagem de neutrófilos absoluta de 500/mm³ e 1.000/mm³ foram 22 e 27 dias, respectivamente.

Infecções

No estudo de terapia combinada em pacientes com LMA primária tratados com doses fracionadas de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com quimioterapia (N=131), 102(77,9%) pacientes apresentaram infecções graves de todas as casualidades (Grau ≥3). Óbito relacionado ao tratamento devido a choque séptico foi reportado em 1 (0,8%) paciente.

Eventos hemorrágicos/sangramentos

No estudo de terapia combinada (N=131), foram relatados eventos de sangramento/hemorragia de todos os graus e Grau 3/4 em 118 (90,1%) e 27 (20,6%) pacientes, respectivamente. Os eventos de sangramento/hemorragia de Grau 3 mais frequentes foram de epistaxe (1,5%), hemoptise (3,1%) e hematúria (2,3%). Eventos de sangramento/hemorragia de Grau 4 foram relatados em 4 (3,1%) pacientes (hemorragia gastrointestinal, hemorragia e hemorragia alveolar pulmonar [2 pacientes]). Eventos fatais de sangramento/hemorragia f oram relatados em 3 (2,3%) pacientes (hemorragia cerebral, hemorragia intracraniana e hematoma subdural).

Para o manejo de pacientes com infecção grave, sangramento/hemorragia ou outros efeitos da mielossupressão, incluindo neutropenia grave ou trombocitopenia persistente, pode ser necessário um adiamento da dose ou descontinuação permanente de Gentuzumabe Ozogamicina.

Imunogenicidade

Assim como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade.

Nos estudos clínicos de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com LMA recidivante ou refratária, a im unogenicidade de Gentuzumabe Ozogamicina foiavaliada utilizando dois ensaios de imunoabsorção enzimática (ELISAs).

Pacientes nos ensaios de Fase 2 não desenvolveram anticorpos antifármacos (ADAs) e somente dois pacientes em um ensaio de Fase 1 desenvolveram anticorpos contra o complexo caliqueamicina-ligante, dentre eles, um apresentou concentrações plasmáticas reduzidas de hP67.6. A incidência geral da taxa de desenvolvimento de ADA após tratamento de Gentuzumabe Ozogamicina foi <1% ao longo dos quatro estudos clínicos com dados de ADA. Conclusões definitivas não podem ser tomadas entre a presença de anticorpos e o potencial impacto sobre a eficácia e segurança devido ao número limitado de pacientes com anticorpos antifármacos positivos.

A detecção de ADAs é muito dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. A incidência de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por diversos fatores, inclusive a metodologia do ensaio, concentrações de medicamento circulante, manipulação das amostras, momento da coleta das amostras, medicação concomitante e doença subjacente. Por essa razão, a comparação entre a incidência de anticorpos de Gentuzumabe Ozogamicina com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não foram relatados casos de superdosagem com Gentuzumabe Ozogamicina na experiência clínica. Doses únicas superiores a 9 mg/m² em adultos não foram testadas. O tratamento de superdosagem de Gentuzumabe Ozogamicina deve consistir em medidas de suporte em geral.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos clínicos de interações medicamentosas com Gentuzumabe Ozogamicina.

Hepatotoxicidade, Incluindo Doença Veno-oclusiva Hepática (DVO)

Foram notificados casos de hepatotoxicidade, incluindo eventos de DVO hepática potencialmente fatais e por vezes fatais, em pacientes recebendo Gentuzumabe Ozogamicina como agente único ou como parte de um regime de quimioterapia combinada.

No ALFA-0701, foram reportados eventos de DVO em 6/131 (5%) pacientes adultos durante ou após o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina, ou após transplante hematopoiético posterior de células tronco (HSCT). O tempo mediano desde a dose de Gentuzumabe Ozogamicina até o início da DVO foi de 9 dias (intervalo: 2-298 dias), ocorrendo 5 eventos no período de 28 dias após qualquer dose de Gentuzumabe Ozogamicina e 1 evento ocorrendo mais de 28 dia s após a última dose de Gentuzumabe Ozogamicina. Três dos 6 eventos de DVO foram fatais. A DVO foi também reportada em 2 pacientes no braço controle do ALFA-0701 após receber Gentuzumabe Ozogamicina como terapêutica para a LMA recidivante.

Com base numa análise efetuada em ensaios clínicos, o risco de DVO foi mais elevado em pacientes adultos que receberam doses mais elevadas de Gentuzumabe Ozogamicina em monoterapia, em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave antes de receber Gentuzumabe Ozogamicina, em pacientes tratados com Gentuzumabe Ozogamicina após HSCT e em pacientes que foram submetidos a HSCT após tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina. Os pa cientes com insuficiência hepática moderada/grave antes do tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina tinham uma probabilidade 8,7 vezes superior de desenvolver DVO em comparação com os pacientes sem insuficiência hepática moderada/grave no início do tratamento. Os pacientes tratados com Gentuzumabe Ozogamicina para recidiva após HSCT tinham uma probabilidade 2,6 vezes superior de desenvolver DVO em comparação com os pacientes sem HSCT prévia. Os pacientes que foram submetidos a HSCT após o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina apresentaram uma probabilidade 2,9 vezes superior de desenvolver DVOapós HSCT em comparação com os pacientes sem HSCT após o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina. Apesar de não se ter encontrado qualquer relação entre a DVO e o tempo de HSCT relativo a doses mais elevadas de Gentuzumabe Ozogamicina em monoterapia, o estudo ALFA-0701 recomendou um intervalo de 2 meses entre a última dose de Gentuzumabe Ozogamicina e HSCT.

Avaliar os níveis de ALT, AST, bilirrubina total e fosfatase alcalina antes de cada dose de Gentuzumabe Ozogamicina. Após o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina, monitorar frequentemente os sinais e sintomas de DVO; estes podem incluir aumentos da ALT, AST, bilirrubina total, hepatomegalia (que pode ser dolorosa), rápido aumento de peso e ascite. A monitorização apenas da bilirrubina total pode não identificar todos os pacientes com risco de DVO. Em pacientes que desenvolvam testes hepáticos anormais, recomenda-se uma monitorização mais frequente dos testes hepáticos e dos sinais e sintomas clínicos de hepatotoxicidade. Para os pacientes que seguem para o HSCT, monitorar frequentemente os testes hepáticos durante o período pós-HSCT, conforme apropriado.

Gerenciar os sinais ou sintomas de toxicidade hepática através da interrupção ou descontinuação de Gentuzumabe Ozogamicina. Em pacientes que apresentam DVO, descontinue o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina e trate de acordo com a prática clínica habitual.

Reações relacionadas à infusão (incluindo anafilaxia)

Podem ocorrer reações relacionadas à infusão fatais ou potencialmente fatais durante ou nas 24 horas seguintes à infusão de Gentuzumabe Ozogamicina. Os sinais e sintomas de reações relacionadas com a infusão podem incluir febre, calafrios, hipotensão, taquicardia, hipóxia e insuficiência respiratória.

Medicar antes da infusão de Gentuzumabe Ozogamicina. Monitorar frequentemente os sinais vitais durante a infusão. Interromper imediatamente a infusão em pacientes que desenvolvam evidência de reação à infusão, especialmente dispneia, broncoespasmo ou hipotensão. Monitorar os pacientes durante e pelo menos 1 hora após o final da infusão ou até que os sinais e sintomas desapareçam completamente. Descontinuar a utilização de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de anafilaxia, incluindo sintomas respiratórios graves ou hipotensão clinicamente significativa.

Hemorragia

Gentuzumabe Ozogamicina é mielossupressor e pode causar hemorragias fatais ou potencialmente fatais devido à trombocitopenia prolongada. No ALFA-0701 (Gentuzumabe Ozogamicina em associação com quimioterapia), foram reportados eventos hemorrágicos de todos os graus e de Grau 3-4 em 118/131 (90%) e 27/131 (21%) pacientes, respectivamente. Ocorreram eventos hemorrágicos fatais (incluindo hematoma cerebral, hematoma intracraniano e hematoma subdural) em 4/131 pacientes (3%). Ocorreu trombocitopenia com contagens de plaquetas inferiores a 50×109/L, persistindo por mais de 42 dias em 19 pacientes (19%) na fase de indução. A proporção de pacientes com trombocitopenia persistente aumentou com fases de tratamento progressivas e foi mais elevada em pacientes tratados com Gentuzumabe Ozogamicina mais quimioterapia do que com quimioterapia isolada.

Avaliar as contagens sanguíneas antes de cada dose de Gentuzumabe Ozogamicina e monitorar frequentemente as contagens sanguíneas após o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina até à resolução das citopenias. Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de hemorragia durante o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina. Gerenciar sangramento grave, hemorragia ou trombocitopenia persistente usando atraso na dose ou descontinuação permanente de Gentuzumabe Ozogamicina e fornecer cuidados de suporte de acordo com a prática habitual.

Prolongamento do intervalo QT

Foi observado um prolongamento do intervalo QT em pacientes tratados com outros medicamentos contendo caliqueamicina. Ao administrar Gentuzumabe Ozogamicina a pacientes com história ou predisposição para prolongamento do intervalo QTc, que estejam tomando medicamentos que são conhecidos por prolongarem o intervalo QT, e a pacientes com distúrbios eletrolíticos, obtenham eletrocardiogramas (ECGs) e eletrólitos antes do início do tratamento e conforme necessário durante a administração.

Utilização em LMA com risco adverso citogenético

A eficácia de Gentuzumabe Ozogamicina foi demonstrada em pacientes com LMA com citogenética de risco intermediário e favorável, com incerteza quanto ao efeito em pacientes com citogenética adversa. Para os pacientes que estão sendo tratados com Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com DNR e AraC para LMA primária recém-diagnosticada, quando os resultados dos testes citogenéticos estiverem disponíveis, considere se o benefício potencial de continuar o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina supera os riscos para cada paciente.

Toxicidade embrio-fetal

Com base no seu mecanismo de ação e resultados de estudos em animais, Gentuzumabe Ozogamicina pode causar dano embrio-fetal quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos em animais, o Gentuzumabe Ozogamicina causou toxicidade embrio-fetal, começando comum a dose aproximadamente 0,4 vezes a exposição em pacientes com a dose máxima recomendada, com base na área sob a curva de concentração-tempo (AUC).

Informe as mulheres grávidas sobre o potencial risco para o feto. Aconselhar as mulheres em idade reprodutiva a utilizarem métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina e por pelo menos 6 meses após a dose final. Aconselhar os homens com parceiras com potencial reprodutivo para utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina e durante pelo menos 3 meses após a última dose.

Eletrofisiologia cardíaca

Há dados limitados disponíveis para descrever os efeitos de Gentuzumabe Ozogamicina na eletrofisiologia cardíaca.

Uso em populações específicas

Gravidez

Resumo do Risco

Com base no seu mecanismo de ação e resultados de estudos em animais, Gentuzumabe Ozogamicina pode causar dano embrio-fetal quando administrado a uma mulher grávida. Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Gentuzumabe Ozogamicina em mulheres grávidas para avaliar o risco associado ao fármaco. Em estudos de reprodução em animais, o Gentuzumabe Ozogamicina causou toxicidade embrio-fetal, incluindo anomalias estruturais e alterações no crescimento, a exposições sistêmicas maternas superiores ou iguais a 0,4 vezes a exposição em pacientes com a dose máxima recomendada com base na AUC. Informe as mulheres grávidas sobre o potencial risco para o feto.

Desconhece-se o risco histórico estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo para a população indicada. Todas as gravidezes apresentam um risco de ocorrência de malformações congênitas, interrupção ou outros efeitos adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de ocorrência de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Dados

Dados em Animais

Em um estudo de desenvolvimento embrio-fetal em ratos, as fêmeas grávidas receberam doses intravenosas diárias de até 1,2 mg/m²/dia de Gentuzumabe Ozogamicina durante o período de organogênese. Toxicidades embrio-fetais incluindo atraso do crescimento fetal, como evidenciado pela diminuição do peso dos fetos vivos, incidência de costelas onduladas fetais e ossificação óssea retardada foram observadas com doses superiores ou iguais a 0,15 mg/m²/dia. Observou-se um aumento da letalidade embrio-fetal e anomalias morfológicas fetais (malformações digitais, ausência do arco aórtico, anomalias nos ossos longos nos membros anteriores, escápulas em forma errada, ausência de um centro vertebral e esterno fundido) com dose superior ou igual a 0,36 mg/m²/dia. Todas as doses com efeitos embrio-fetais foram observadas na presença de toxicidade materna que incluiu diminuições no aumento de peso corporal gestacional, no consumo de alimentos e no peso do útero gravídico. A dose mais baixa em que se observaram efeitos embrio-fetais em ratos (0,15 mg/m²/dia) foi 0,4 vezes a exposição em pacientes com a dose máxima recomendada em humanos, com base na AUC.

Lactação

Resumo do Risco

Não existem dados sobre a presença de Gentuzumabe Ozogamicina ou dos seus metabólitos no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. Devido ao potencial de ocorrência de reações adversas graves no lactente, aconselhar as mulheres a não amamentarem durante o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina e durante pelo menos 1 mês após a dose final.

Mulheres e Homens com Potencial Reprodutivo

Gentuzumabe Ozogamicina pode causar dano embrio-fetal quando administrado a uma mulher grávida.

Teste de Gravidez

Verifique a condição de gravidez em mulheres com potencial reprodutivo antes de iniciar o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina.

Contracepção

Mulheres

Aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a utilizarem métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina e durante pelo menos 6 meses após a última dose.

Homens

Aconselhar os homens com parceiras com potencial reprodutivo a utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina e durante pelo menos 3 meses após a última dose.

Infertilidade

Mulheres

Com base nos resultados obtidos em animais, Gentuzumabe Ozogamicina pode prejudicar a fertilidade feminina.

Homens

Com base nos resultados obtidos em animais, Gentuzumabe Ozogamicina pode prejudicar a fertilidade masculina.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Gentuzumabe Ozogamicina em associação com daunorrubicina e citarabina não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com LMA primária recém-diagnosticada.

Uso geriátrico

A utilização de Gentuzumabe Ozogamicina em associação com a daunorrubicina e citarabina em pacientes adultos com LMA primária recém-diagnosticada é suportada por um ensaio randomizado, controlado, que incluiu 50 pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Não se observaram diferenças gerais de segurança ou eficácia entre estes indivíduos e os indivíduos mais jovens. A utilização de Gentuzumabe Ozogamicina em monoterapia em pacientes adultos com LMA recém-diagnosticada é suportada por um ensaio randomizado controlado com 118 pacientes tratados com Gentuzumabe Ozogamicina. Todos os pacientes tinham mais de 60 anos e 65% dos pacientes tinham mais de 75 anos. No geral, não se observaram diferenças na eficácia por idade.

Gentuzumabe Ozogamicina é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de Gentuzumabe Ozogamicina na capacidade de dirigir e usar máquinas. Foi relatada fadiga durante o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina. Portanto, deve se ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas.

Resultados de Eficácia

---

Estudos de pacientes com LMA primária não tratados previamente

A eficácia e a segurança de Gentuzumabe Ozogamicina foram avaliadas em um estudo clínico de fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto (ALFA-0701) comparando a adiçãode Gentuzumabe Ozogamicina ao regime de quimioterapia de indução padrão comdaunorrubicina e citarabina (DA) versus DA isolada. Os pacientes elegíveis eramadultos entre 50 e 70 anos de idade com LMA primária não tratados previamente.

Pacientes que não atingiram uma resposta após a primeira indução puderam receber uma segunda indução com DNR e AraC isolada. Pacientes com resposta receberam terapia de consolidação com 2 ciclos de tra tamento incluindo DNR (60 mg/m² no Dia 1 do ciclo de consolidação 1; 60 mg/m² nos Dias 1 e 2 do ciclo de consolidação2) e AraC (1 g/m² a cada 12horas nos Dias 1 a 4) com ou sem Gentuzumabe Ozogamicina 3 mg/m² (até o máximo de um frasco-ampola) no Dia 1 de acordo com sua randomização inicial. Os pa cientes que a presentaram remissão também foram elegíveis ao transplante alogênico. Foi recomendado um intervalo de ao menos 2 meses entre a última dose de Gentuzumabe Ozogamicina e o transplante.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de evento (SLE). O desfechosecundário incluiu taxas de RC e RCp, sobrevida geral livre de recidiva (SLR), sobrevida global (SG) e segurança da combinação de DA com ou sem Gentuzumabe Ozogamicina.

No total, 271 indivíduos foram randomizados nesse estudo com 135 para o tratamento de indução de 3+7 DA mais doses fracionadas de 3 mg/m² × 3 de Gentuzumabe Ozogamicina e 136 para 3+7 DA isolada. Um segundo ciclo de terapia de indução com DA mas sem Gentuzumabe Ozogamicina foi permitido, independentemente do braço de randomização. Pacientes em ambos os braços que não receberam o segundo ciclo da terapia de indução e não atingiram uma RCapósindução puderam receber um ciclo de sa lvamento composto de idarrubicina, AraC e fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF).

Pacientes com RC ouRCp receberam terapia de consolidação com dois ciclos de tratamento, incluindo DNR e AraC com ou sem Gentuzumabe Ozogamicina de acordo com sua randomização inicial. Os pacientes que apresentaram remissão tambémforam elegíveis ao transplante alogênico. Foi recomendado um intervalo de pelo menos 2 meses entre a última dose de Gentuzumabe Ozogamicina e o transplante.

Dados de segurança que consistem em TEAEs selecionados e considerados mais importantes para a compreensão do perfil de segurança de Gentuzumabe Ozogamicina, bem comotodos os eventos adversos (EAs) que levaram à descontinuação permanente dotratamento foram coletados de modo retrospectivo. Os TEAEs selecionados consistiam em todos os graus de hemorragia, todos os graus de DVO/SOS e infecções graves.

No geral, a idade mediana dos pacientes era de 62 anos e muitos pacientes (87,8%) apresentaram um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 na avaliação inicial. As características basaisforam equilibradas entre os braços de tratamento, com exceção do gênero, visto que uma porcentagem maior de homens foi inscrita no braço de Gentuzumabe Ozogamicina (54,8%) do que no braço de DA isola da (44,1%). No geral, 59,0% e 65,3% dos pacientes tinham documentado doença de risco favorável/intermediário conforme a classificação de risco da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e da European LeukemiaNet (ELN) de 2010, respectivamente. A expressão de CD33 nos blastos de LMA por citometria de fluxo harmonizada a partir dos resultados laboratoriais locaisfoi determinada em 194/271 (71,6%) pacientes em geral. Poucos pacientes (13,7%) apesentaram baixa expressão de CD33 (menos de 30% dos blastos).

O estudo atingiu seu objetivo principal de demonstrar que o Gentuzumabe Ozogamicina adicionado em doses fracionadas (3 mg/m² × 3) à quimioterapia de indução para pacientes com LMA primária não tratados previamente resultou em uma melhora estatística e clinicamente significativa na SLE. A SLE mediana foide 17,3 meses (intervalo de confiança [IC] de 95%: 13,4; 30,0) no braço de Gentuzumabe Ozogamicina versus 9,5 meses (IC de 95%: 8,1; 12,0) no braço de DA isolada; razãode risco (HR) 0,562 (IC de 95%: 0,415; 0,762), valor p bilateral = 0,0002 pelo teste log-ra nk. Os resultados de SLE derivados da avaliação do investigador estão resumidos na Tabela 1 e o gráfico de Kaplan-Meier está demonstradona Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia do estudo ALFA-0701 (população mITT)

-	Gentuzumabe Ozogamicina + daunorrubicina + citarabina	Daunorrubicina + citarabina
Sobrevida livre de evento (de acordo com o Investigador)	N = 135	N = 136
Número de eventos, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a	17,3 [13,4; 30,0]	9,5 [8,1; 12,0]
Probabilidade SLE de 2 anos [IC de 95%]b	42,1 [32,9; 51,0]	18,2 [11,1; 26,7]
Probabilidade SLE de 3 anos [IC de 95%]b	39,8 [30,2; 49,3]	13,6 [5,8; 24,8]
Razão de risco [IC de 95%]c	0,562 [0,415; 0,762]	-
Valor pd	0,0002	-
Sobrevida livre de recidiva (de acordo com o Investigador)	N = 110	N = 100
Número de eventos, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
SLR mediana em meses [IC de 95%]a	28,0 [16,3; NE]	11,4 [10,0; 14,4]
Razão de risco [IC de 95%]c	0,526 [0,362; 0,764]	-
Valor pd	0,0006	-
Sobrevida global	N = 135	N = 136
Número de mortes, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
SG mediana em meses [ICde 95%]a	27,5 [21,4; 45,6]	21,8 [15,5; 27,4]
Razãode risco [IC de 95%]c	0,807 [0,596; 1,093]	-
Valor pd	0,1646	-
Taxa de resposta (de acordo com o Investigador)	N = 135	N = 136
Resposta geral % [IC de 95%]e	81,5 [73,89; 87,64]	73,5 [65,28; 80,72]
RC	70,4	69,9
RCp	11,1	3,7
Diferença de risco [IC de 95%]f	7,95 [-3,79; 19,85]	-
Valor pg	0,1457	-

Com base na definição primária de SLE, as datas de evento (falha de indução, recidiva ou óbito) determinaram a avaliação do investigador.
A população mITT incluiu todos os pacientes randomizados, exceto retirada de consentimentoanterior ao início do tratamento, e foram analisados de acordo com o braço de randomização inicial.
Abreviações: IC = intervalo de confiança; RC = remissão completa; RCp = remissão completa com recuperação plaquetária incompleta; SLE = sobrevida livre de evento; mITT = intenção de tratar modificada; n = número; N = número; NE = não estimável; SG = sobrevida global; SLR = sobrevida livre de recidiva.
^a. Mediana estimada pelo método Kaplan-Meier; IC baseada no m étodo Brookmeyer-Crowley com transformação log-log.
^b. Estimado pela curva de Kaplan-Meier. Probabilidade (%) calculada pelo método produto-limite; IC calculadoa partir da transformação log-log da probabilidade de sobrevida, usando uma a proximação normal e a fórmula de Greenwood.
^c. Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox versus daunorrubicina + citarabina.
^d. Valor p bilateral do teste log-rank.
^e. Resposta definida como RC+RCp.
^f. Diferença de resposta geral; IC baseado no método Santner e Snell.
^g. Baseadono teste exato de Fisher.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de evento (População mITT)

Abreviações: C = citarabina; D = daunorrubicina; GO = Gentuzumabe Ozogamicina; mITT = intenção de tratar modificada.

Uso em LMA com risco adverso citogenético

Em análises de subgrupos no ALFA-0701, a adição de Gentuzumabe Ozogamicina à quimioterapia de combinação padrão não melhorou o SLE no subgrupo de pacientes que apresentaram risco citogenético adverso(HR 1,11;IC 95%: 0,63, 1,95). SLE e SG analisados pela classificação de risco citogenético e classificação de risco citogenético/molecular estão apresentados na Tabela 2 e Tabela 3.

Tabela 2. Sobrevida livre de evento conforme classificações de risco de LMA(População mITT)

-	Gentuzumabe Ozogamicina +daunorrubicina + citarabina	Daunorrubicina + citarabina
Citogenética (favorável/intermediária), N	94	95
Número de eventos, n (%)	44 (46,8)	68 (71,6)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	22,5 [15,5; NE]	11,6 [8,3; 13,7]
Razão de riscoc [IC de 95%]	0,460 [0,313; 0,676]	-
Valor pd	<0,0001	-
Citogenética (desfavorável), N	27	30
Número de eventos, n (%)	23 (85,2)	26 (86,7)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	4,5 [1,1; 7,4]	2,8 [1,6; 8,7]
Razão de riscoc [IC de 95%]	1,111 [0,633; 1,949]	-
Valor pd	0,7151	-
ELN (favorável/intermediária), n	86	91
Número de eventos, n (%)	40 (46,5)	63 (69,2)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	22,5 [15,5; NE]	12,2 [8,5; 14,3]
Razão de riscoc [IC de 95%]	0,485 [0,325;0,724]	-
Valor pd	0,0003	-
ELN (fraco/adverso), n	37	36
Quantidade de eventos, n (%)	27 (73,0)	32 (88,9)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	7,4 [3,7; 14,3]	4,0 [1,7; 8,6]
Razão de riscoc [IC de 95%]	0,720 [0,430;1,205]	-
Valor pd	0,2091	-

Método(A1): Data do evento determinada pela avaliação do investigador.
A população com intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacientes ra ndomizados, exceto retirada de consentimento anterior aoinício do tratamentoe foram analisados de acordo com o bra ço de randomização inicial;
Abreviações: LMA = leucemia mieloide aguda; IC = intervalo de confiança; SLE = sobrevida livre de evento; ELN = European LeukemiaNet; KM = Kaplan-Meier; mITT = intençãode tratar modificada; n = número; N = número; NE = não estimado.
^a. Com base no Método Brookmeyer e Crowley com transformação log-log.
^b. Estimado pela curva de KM.
^c. Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox.
^d. Valor p bilateraldo teste log-rank.

Tabela 3. Sobrevida global conforme classificações de risco LMA do estudo ALFA-0701 (População mITT)

-	Gentuzumabe Ozogamicina + daunorrubicina + citarabina	Daunorrubicina + citarabina
Citogenética (favorável/intermediária), N	94	95
Número de mortes, n (%)	51 (54,3)	57 (60,0)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	38,6 [24,4; NE]	26,0 [18,9; 39,7]
Razão de risco (IC de 95%)b	0,747 [0,511; 1,091]	-
Valor pc	0,1288	-
Citogenética (desfavorável), N	27	30
Número de mortes, n (%)	24 (88,9)	24 (80,0)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	12,0 [4,2; 14,2]	13,5 [9,4; 27,3]
Razão de risco (IC de 95%)b	1,553 [0,878; 2,748]	-
Valor pc	0,1267	-
ELN (favorável/intermediária), N	86	91
Número de mortes, n (%)	44 (51,2)	53 (58,2)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	45,6 [25,5; NE]	26,9 [19,3; 46,5]
Razão de risco (IC de 95%)b	0,730 [0,489; 1,089]	-
Valor pc	0,1216	-
ELN (fraco/adverso), N	37	36
Número de mortes, n (%)	31 (83,8)	29 (80,6)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	13,2 [7,0; 18,5]	13,5 [10,8; 19,8]
Razão de risco (IC de 95%)b	1,124 [0,677; 1,867]	-
Valor pc	0,6487	-

O estudo ALFA-0701 não foi designado para avaliação prospectiva do benefício de Gentuzumabe Ozogamicina em subgrupos; as análises foram apresentadas para fins descritivos somente.
A população mITT incluiu todos os pacientes randomizados, exceto retirada de consentimento anterior a o início do tratamento e foram analisados de acordo com o braço de randomização inicial.
Abreviações: LMA = leucemia mieloide aguda; IC = intervalo de confiança; ELN = European Leukemia Net; mITT = intenção de tratar modificada;n = número; N = número; NE = não estimado, SG = Sobrevida global.
^a. Mediana estimada pelo método Kaplan-Meier; IC baseada no método Brookmeyer-Crowley com transformação log-log.
^b. Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox versus daunorrubicina + citarabina.
^c. Valor p bilateral do teste log-rank.

Referências:

1. Castaigne S, Pautas C, Terre C, et al.Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. Apr 21 2012;379(9825):1508-1516.
2. Castaigne S. Final Analysis of the ALFA 0701 Study ORAL PRESENTATION. 56th ASH Annual Meeting and Exposition. 2014.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Gentuzumabe Ozogamicina é um ADC direcionado a CD33. O gentuzumabe é um anticorpo de imunoglobulina humanizada classe G subtipo 4 (IgG4) que reconhece especificamente o CD33 humano. A parte do anticorpo (hP67.6) é ligada especificamente ao antígeno CD33, uma proteína de adesão dependente de ácido siálico encontrada na superfície de blastos leucêmicos mieloides e células normais imaturas de linhagem mielomonocítica, mas não em células-tronco hematopoiéticas normais. A pequena molécula, N-acetil gama caliqueamicina, é um produto natural semissintético citotóxico. A N-acetil gama caliqueamicina é covalentemente ligada ao anticorpovia um ligante de ácido butanoico AcBut (4-(4’-acetilfenoxi). Da dos não clínicos sugerem que a atividadeanticancerígena do Gentuzumabe Ozogamicina deve-seà liga ção do ADC às células cancerígenasque expressam CD33, seguida da internalização do complexo ADC-CD33 e à libera ção intracelular de N-acetil gama caliqueamicina dimetilhidrazida via clivagem hidrolítica do ligante.A ativação da N-acetil gama dimetil hidrazida induz quebras na cadeia dupla do DNA, consequentemente levando a interrupção do ciclo celular e morte celular por apoptose.

Presume-se que a saturação de uma elevada porcentagem de sítios antigênicos CD33 é necessária para a entrega máxima de caliqueamicina em células blásticas leucêmicas. Observou-se uma saturação de CD33 periférico quase máxima nos estudos após administração de Gentuzumabe Ozogamicina a níveis de dose de 2 m g/m² ou superiores.

Estudos in vitro também demostraram que, após uma dose de 3 mg/m², a reexpressão de locais de CD33 disponíveis ocorreu a cada 72 horas para níveis próximos ao pré-tratamento antes da dose seguinte. Esta observação levou à hipótese de que administração repetida de doses menores de Gentuzumabe Ozogamicina pode ser capaz de melhorar o processo de internalização e, consequentemente, o acúmulo intracelular do medicamento, melhorando simultaneamente a segurança em comparação com o regime posológico mais elevado não fracionado.

Efeitos farmacodinâmicos

Os ensaios de citotoxicidade in vitro demonstraram que o Gentuzumabe Ozogamicina foi eficaz em matar seletivamente as células alvo na linhagem de células de leucemia humana (HL-60). Em modelos murinos não clínicos, o Gentuzumabe Ozogamicina demonstra efeitos antitumorais no tumor de xenoenxerto de leucemia promielocítica humana de HL-60 em camundongos atímicos. A combinação de quimioterapia AraC e DNR com Gentuzumabe Ozogamicina foi eficaz na eliminação da doença e no prolongamento de sobrevida em modelos LMA não clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

O Gentuzumabe Ozogamicina é um ADC composto de anticorpo(hP67.6) monoclonal direcionado a CD33 que é covalentemente ligado ao agente citotóxico N-acetil-gama caliqueamicina. A farmacocinética (PK) de Gentuzumabe Ozogamicina está descrita pela medição de características de PK do anticorpo (hP67.6), bem como pelos derivados de caliqueamicina total e não conjugada. Dado que a porção hP67.6 fornece seletividade alvo na molécula intacta, e que as dosagens de Gentuzumabe Ozogamicina são reportadas em termos de miligramas de proteína (hP67.6), os resultados de concentração de hP67.6 são reportados como medidas de PK primárias. Após o Gentuzumabe Ozogamicina se ligar ao alvo, ele é internalizado e a N-acetilcaliqueamicina é liberada por clivagem hidrolítica.

A determinação dos parâmetros de PK para caliqueamicina não conjugada foi limitada devido aos baixos níveis de concentração sistêmica.

Não foram coletados dados clínicos de PK usando o regime fracionado, no entanto a PK foi simulada usando o modelo de PK da população. Embora a dose total do regime posológico fracionado seja a metade da dose no regime posológico original (9 versus 18 mg/m²), a área total prevista sob a curva de concentração plasmática versus tempo(AUC) de hP67.6 no ciclo de tratamento é 25%, e a concentração máxima observada (C_máx) é 24%, dos valores do regime posológico original de 9 mg/m², uma vez que a PK não é linear. Quando o Gentuzumabe Ozogamicina é administrado a 3 mg/m² nos Dias 1, 4 e 7, prevê-se que a C_máx de hP67.6, que ocorreria no final da infusão, seja 0,38mg/L após a primeira dose e aumente para 0,63 mg/L após a terceira dose.

Distribuição

In vitro, a ligação da N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida a proteínas plasmáticas humanas é aproximadamente 97%. In vitro, N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida é um substrato de glicoproteína-P (P-gp). Análises de PK da população demonstraram que o volume total de distribuição do anticorpo hP67.6 (soma de V1 [10 L] e V2 [15 L]) era de aproximadamente 25 L.

Biotransformação

A via metabólica primária de Gentuzumabe Ozogamicina é prevista que seja a liberação hidrolítica de N-acetil-gama caliqueamicina dimetil hidrazida. Estudos in vitro demonstraram que N-acetil-gama caliqueamicina dimetil hidrazida é extensamente metabolizada, principalmente a través da redução não enzimática da fração de dissulfeto. Espera-se que a atividade (citotoxicidade) dos metabólitos resultantes seja significativamente atenuada. Em pacientes, os níveis plasmáticos de caliqueamicina não conjugada tipicamente são baixos, com uma média geométrica prevista de C_máx de 1,5 ng/mL (IC de 95%: 1,4; 1,6) após a terceira dose.

Eliminação

Com base nas análises de PK populacional, o valor da depuração prevista (CL) de hP67.6 do plasma foi 3 L/h imediatamente após a primeira dose e depois 0,3 L/h. Prevê-se que a meia-vida plasmática terminal (t½) para hP67,6 seja de aproximadamente160 horas para um paciente adulto típico do sexo masculino no nível de dose recomendado (3 mg/m²) de Gentuzumabe Ozogamicina.

Efeito de outros medicamentos sobre Gentuzumabe Ozogamicina

In vitro, N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida é metabolizada principalmente via redução não enzimática. Assim, é pouco provável que a coadministração de Gentuzumabe Ozogamicina com inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP) ou das enzimas metabolizadoras de fármaco difosfato de uridina glucuronosil transferase (UGT) altere a exposição à N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida.

Com base nas análises de PK da população, não é esperado que a combinação de Gentuzumabe Ozogamicina com hidroxiureia, DNR, e AraC cause alterações clinicamente significativas na PK de hP67.6 ou caliqueamicina não conjugada.

Efeito de Gentuzumabe Ozogamicina sobre outros medicamentos

Efeito sobre os substratos da CYP

In vitro, N-acetilgama caliqueamicina dimetilhidrazida e Gentuzumabe Ozogamicina demonstraram um baixo potencial de inibir as atividades de CYP1A2, CYP2A6 (testado somente com Gentuzumabe Ozogamicina), CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 nas concentrações clinicamente relevantes.

In vitro, N-acetilgama caliqueamicina dimetilhidrazida e Gentuzumabe Ozogamicina a presentaram baixo potencial de induzir as atividades de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeito sobre os substratos de UGT

In vitro, N-acetilgama caliqueamicina dimetil hidrazida demonstrou baixo potencial de inibir as atividades de UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeitos sobre os substratostransportadores de medicamentos

In vitro, N-acetil gama caliqueamicina dimetilhidrazida demonstrou baixo potencial para inibir as atividades de P-gp, proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), proteína associada à resistência a vários medicamentos(MRP) 2, proteína de extrusão de vários medicamentos e toxinas (MATE)1 e MATE2K, transportador de ânion orgânico (OAT)1 e OAT3, transportador de cátion orgânico (OCT) 1 e OCT 2, e polipeptídio transportador de ânion orgânico (OATP)1B1 e OATP1B3 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeito sobre AraC e DNR

Com base em uma análise da PK populacional, não está previsto que a combinação de Gentuzumabe Ozogamicina com DNR e AraC cause alterações clinicamente significativas na PK desses agentes.

Farmacocinética em grupos específicos de participantes de pesquisa ou pacientes

Idade, raça e gênero

Com base em uma análise da PK populacional, a idade, a raça e o gênero não afetaram a disposição do Gentuzumabe Ozogamicina de forma significativa.

Insuficiência hepática

Nenhum estudo formal da PK do Gentuzumabe Ozogamicina foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática.

Com base em uma análise da PK populacional, não é esperado que a depuração de Gentuzumabe Ozogamicina (anticorpo hP67.6 e caliqueamicina não conjugada) seja afetada pela situação da insuficiência hepática leve ou moderada conforme definido pelo National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG). A análise incluiu 405 pacientes nas seguintes categorias de situação de insuficiência do NCI ODWG: leve (B1, n=58 e B2, n=19), moderada (C, n=6) e função hepática normal (n=322). Não se estudou a PK do Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Nenhum estudo formal da PK de Gentuzumabe Ozogamicina foi conduzido em pacientes com insuficiência renal.

Com base em uma análise da PK populacional em 406 pacientes, a depuração de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com insuficiência renal leve (CL_cr 60-89 mL/min; n=149) ou insuficiência renal moderada (CL_cr 30-59 mL/min; n=47) foi semelhante aos pacientes com função renal normal (CL_cr ≥90 mL/min; n=209). O impacto da insuficiência renal grave sobre a PK de Gentuzumabe Ozogamicina não pode ser a valiado, já que estão disponíveis dados de apenas um paciente (CL_cr 15-29 mL/min; n=1).

Uso geriátrico

O uso de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com DNR e AraC nos pacientes adultos recém-diagnosticados com LMA primária está apoiado em um estudo controlado, randomizado que incluiu 50 pacientes com 65 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou efetividade entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com a quimioterapia não foram estabelecidas nos pacientes pediátricos com idade <15 anos com LMA primária recém-diagnosticada.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade de dose repetida

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e/ou macacos com até 12semanas de duração, as toxicidades importantes ocorreram no fígado (elevações da enzima hepática, alterações hepatocelulares, células ovais/hiperplasia do ducto biliar e dilatação sinusoidal com atrofia hepatocitária), medula óssea e órgãos linfoides (hipocelularidade), parâmetros de hematologia (diminuição da massa de eritrócitos (RBC) e contagens de leucócitos, principalmente linfócitos), rins (alterações tubulares e/ou glomerulares, e proteinúria), olhos (degeneração e pigmentação do epitélio corneano, e inchaço peripapilar do nervo óptico) e órgãos reprodutores masculinos (atrofia de túbulosseminíferos, oligospermia e atrofia da glândula mamária) e femininos(atrofia do ovário, oviduto, útero e colo uterino). Efeitos no fígado, rins e órgãos reprodutores masculinos em ratos, e em tecidos linfoides em macacos não foram reversíveis nos estudos de 6 semanas seguidos de um período de 4 semanas sem dosagem (aproximadamente 18 vezes para ratos e 36 vezes para macacos a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈). Os efeitos sobre os órgãos reprodutores femininos e os olhos em macacos foram adversos no estudo de 12 semanas (aproximadamente 193 e 322 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈).

Genotoxicidade

O Gentuzumabe Ozogamicina foiclastogênico in vivo na medula óssea de camundongos a ≥22,1 m g/m². Isso é consistente com a indução conhecida de quebras de DNA por caliqueamicina e outros antibióticos antitumorais enediinos. A n-acetilgama caliqueamicina dimetil hidrazida (a citotoxina liberada) foi mutagênica no ensaio de mutação reversa bacteriana e clastogênica no ensaio de micronúcleo in vitro em células humanas TK6.

Carcinogenicidade

Estudos formais de carcinogenicidade não foram conduzidos com Gentuzumabe Ozogamicina. Após 6 semanas de administração de Gentuzumabe Ozogamicina emratos, foram observadas lesões pré-neoplásicas (hiperplasia de célula oval mínima a leve) no fígado a 7,2 mg/m²/semana (aproximadamente 54 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈).Não houve lesões pré-neoplásicas ou neoplásicas observadas em macacos até 22 mg/m² /semana (aproximadamente 115 vezes a exposição clínica humana a pós a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈).Foram observadas lesões pré-neoplásicas e neoplásicas nos fígados de ratos com outros anticorpos conjugados à caliqueamicina.

Toxicidade reprodutiva

No estudo de fertilidade feminina, onde ratas tratadas foram acasaladas com ratos não tra tados no final do período de dosagem, não foramobservados efeitos relacionados com Gentuzumabe Ozogamicina na cópula ou fertilidade; no entanto, números ligeiramente menores de corpos lúteos a 1,08mg/m²/dia e aumento da letalidade embrionária a ≥0,36mg/m²/dia foram observados na presença de toxicidade maternal. Foram observados achados relacionados com Gentuzumabe Ozogamicina no trato reprodutivo de macacas após 12 semanas de dosagem a ≥2,2 mg/m²/semana (atrofia no ovário, oviduto, útero e colo uterino; aproximadamente 66 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈). Achados no trato reprodutivo feminino foram adversos a ≥6,6mg/m²/semana (aproximadamente 193 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈) em razão do potencial previsto para interrupção ou perda de um ciclo menstrual normal e, assim, função reprodutiva normal.

No estudo de fertilidade masculina, onde ratos tratados foram acasalados com ratas não tratadas no final do período de dosagem, os efeitos relacionados com Gentuzumabe Ozogamicina na reprodução masculina incluíram espermatogônia e espermatócitos menores, diminuição das espermátides testiculares e do esperma do epidídimo, vacuolização do núcleo das espermátides e/ou aparecimento de células gigantes a ≥0,12 mg/m²/dia. Achados adicionais incluíram efeitos nos testículos (≥0,12 mg/m²/dia) e epidídimos (≥0,36 mg/m²/dia); ambos os órgãos eram macroscopicamente pequenos e diminuíram em peso, bem como fertilidade (1,08 mg/m²/dia). Quando ratos foram acasalados novamente depois de um período sem dosagem de 9 semanas, os efeitos sobre o esperma e a fertilidade foram piores, mas houve recuperação parcial da baixa espermatogônia e espermatócitos nos testículos. No estudo de toxicidade de 6 semanas com Gentuzumabe Ozogamicina, efeitos sobre os órgãos reprodutivos masculinos (testículos, epidídimos e glândula mamária) foram observados a ≥2,4 mg/m²/semana (aproximadamente 18 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose humana de 3 mg/m² com base na AUC). Os efeitos sobre os órgãos reprodutivos masculinos de ratos foram parcialmente reversíveis ou não reversíveis após um período sem dosagem de 4 semanas. Os efeitos nos órgãos reprodutivos de macacos machos em um estudo de toxicidade de 6 semanas incluíram achados nos testículos e epidídimos e redução do peso médio dos testículos em 18 mg/m²/semana (aproximadamente 81 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose humana de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈). Durante o estudo de 12 semanas em macacos, os achados adversos no trato reprodutivo de machos sexualmente maduros foram observados a ≥2,2 mg/m²/semana (aproximadamente 66 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈) e consistiram de leve degeneração de túbulos seminíferos no testículo; detritos celulares no lúmen mínimos ou leves e oligospermia e degeneração epitelial mínima a moderada no epidídimo; e leve a trofia epitelial, leve ectasia do ducto, e estase mínima ou leve de esperma na vesícula seminal.

Toxicidade de desenvolvimento

Em um estudo de desenvolvimento embrionário-fetal em ratos, animais gestantes receberam doses diárias intravenosas até 1,2 mg/m²/dia de Gentuzumabe Ozogamicina durante o período de organogênese. Menor peso corpóreo fetal, maior incidência de costelas onduladas fetais e menor incidência de ossificação esquelética f etal foram observados a ≥0,15 mg/m²/dia. Aumento da letalidade embrionária e a nomalias morfológicas fetais (malformações digitais, ausência do arco aórtico, anomalias nos ossos longos nos membros dianteiros, escápula disforme, ausência de centro vertebral e esterno fundido) foram observados a 0,36 mg/m²/dia. O aumento da letalidade embrionária também foi observado na presença de toxicidade materna a ≥0,36mg/m² /dia em estudos de fertilidade feminina e desenvolvimento embrionário precoce. Todas as doses com efeitos embrionário-fetais foram observadas na presença de toxicidade materna. A menor dose com efeitos embrionário-fetais em ratos (0,15 mg/m²/dia) foram 9,7 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose humana de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈.

• Bula do Profissional do Medicamento Mylotarg^®.

Leucemia, Leucemia Aguda, Leucemia Mieloide Aguda