Bula do Heparina Sódica Bovina

Heparina Sódica Bovina está indicado para o tratamento e profilaxia dos eventos e/ou fenômenos tromboembólicos em pacientes renais crônicos submetidos a hemodiálise.

O Heparina Sódica Bovina está contraindicado:

• Na diátese hemorrágica;
• Nas hemorragias cerebrais;
• Nas coagulopatias graves;
• Na insuficiência hepática e renal grave;
• Na hipertensão grave; em pacientes com úlceras;
• Em presença de tumores malignos com permeabilidade capilar elevada do aparelho digestivo;
• Na trombocitopenia;
• Na endocardite bacteriana subaguda;
• A pacientes que foram submetidos a intervenções cirúrgicas oculares, do cérebro, ou da
• medula espinhal (alto risco de hemorragias tardias);
• Aborto iminente e hipersensibilidade reconhecida à heparina.

Recomenda-se cautela quando heparina é utilizada no terceiro trimestre de gestação e no puerpério.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Recomenda-se preparar Heparina Sódica Bovina com as seguintes soluções para infusão:

Glicose a 5% e a 10%, cloreto de sódio a 0,9%, e solução de Ringer. Se possível, não misturar Heparina Sódica Bovina com outras substâncias medicamentosas.

Diluição

Após preparo, manter temperatura ambiente entre 15ºC e 30ºC e protegido da luz por 24 horas. Quando administrado por infusão recomenda-se verter o recipiente que contém a solução diluída, com frequência, para homogeneizar a infusão.

Vias de administração

Heparina Sódica Bovina é recomendado para uso intravenoso (em injeções diretas ou em infusão).

Posologia do Heparina sódica bovina

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A posologia de Heparina Sódica Bovina deve sempre ser ajustada e titulada às circunstâncias especiais de cada paciente (tipo e evolução da patologia, peso corpóreo, idade do paciente e efeitos secundários, etc). É necessária atenção especial à dosagem, pois com uma posologia demasiadamente baixa o processo trombótico pode continuar a progredir com o risco de uma embolia grave. A posologia deve ser estabelecida com base nos resultados das provas de tempo de coagulação (tempo de tromboplastina parcial ativada e tempo de trombina) que permitem também determinar a hora da próxima dose de heparina, quando esta for administrada por via intravenosa e de forma repetida, ou segundo um esquema posológico. A experiência clínica demonstrou que a posologia de heparina pode variar, segundo as indicações. Em pacientes com insuficiência funcional renal, o tratamento com Heparina Sódica Bovina deve ser instituído levando-se em consideração as provas de tempo de coagulação (TCA).

Hemodiálise

A dose de Heparina Sódica Bovina varia largamente, pois depende dos resultados dos testes de coagulação, do peso corpóreo, do volume de circulação extracorpóreo. No início da sessão de hemodiálise os pacientes geralmente recebem uma dose de ataque de heparina, seguida de infusão contínua via a linha de acesso para o circuito extracorpóreo até aproximadamente 1 hora antes do término da diálise. Um estudo demonstrou que a dose de 150UI/kg demonstrou efetividade clínica e segurança nos pacientes submetidos à hemodiálise.

Controle do tratamento pela heparina

É prudente que se monitore o tratamento com Heparina Sódica Bovina, quando usada de forma terapêutica (plena). Recomenda-se medição de TTPA (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada) a cada 6 horas após início da terapia com Heparina Sódica Bovina até estabilização e depois uma vez ao dia, preferencialmente no mesmo horário.

Recomenda-se ainda realização de coagulograma, hematócrito e pesquisa de sangue oculto nas fezes, periodicamente, durante a terapia com Heparina Sódica Bovina. A princípio não há necessidade de controle laboratorial durante uso profilático de Heparina Sódica Bovina, ficando a critério médico a solicitação de exames laboratoriais de controle nesses casos.

Frequente (≥ 1/100)

Eritema, hematoma subcutâneo, irritação e úlcera no local da aplicação da injeção, trombocitopenia induzida pela heparina, dor de cabeça leve a moderada.

Pouco frequente (≥ 1/1000 e < 1/100)

Hematúria, alopecia, hipersensibilidade.

Raro (<1/1000)

Fenômenos tromboembólicos (Síndrome do Trombo Branco), anafilaxia, fenômenos hemorrágicos graves, priaprismo, elevação de transaminases, hipercalcemia, osteoporose.

A tolerabilidade geral e local ao Heparina Sódica Bovina é geralmente adequada. Ocasionalmente, podem ocorrer hemorragias durante o tratamento com heparina, por exemplo, hematúria, hematomas subcutâneos nos pontos de injeção ou dependendo da extensão podem ocorrer, às vezes, lesões. Por este motivo, antes de cada injeção de Heparina Sódica Bovina é preciso pesquisar cuidadosamente o eventual aparecimento de sangramentos na região da cirurgia, ao nível das lojas renais e no local de aplicação, bem como a presença de hematomas nos pontos de pressão (região glútea, costas). Para evitar hemorragias, não se recomenda administrar injeções IM durante o tratamento anticoagulante. Em compensação não há objeções a outras medicações por administração subcutânea e ainda menos por via intravenosa.

Sangramentos insignificantes, em especial pequenos hematomas, não constituem motivo obrigatório de interrupção do tratamento com heparina. Conforme o caso pode-se admitir a redução da dose. Diante de hemorragias moderadas, recomenda-se cessar a administração da heparina e esperar a remissão do efeito. Em casos excepcionais, suspende-se o tratamento e neutraliza-se o efeito da heparina ainda circulante pela administração do cloridrato de protamina.Em casos muito raros observaram-se reações de hipersensibilidade (eritema, asma brônquica, febre medicamentosa, colapso, espasmos vasculares) devidas provavelmente à natureza macromolecular da heparina. Quando se suspeita de hipersensibilidade ao medicamento, pode-se administrar uma pequena quantidade antes de injetar a primeira dose.

A alopecia que pode surgir depois do tratamento pela heparina é transitória e espontaneamente reversível.

Algumas vezes observou-se uma diminuição transitória do número de plaquetas, mas sem importância para a hemostasia.

Em raras ocasiões observou-se trombocitopenias importantes ao fim de uma a três semanas de tratamento com tendência paradoxal a tromboses arteriais. Neste caso, o tratamento com heparina deve ser imediatamente interrompido. Com a suspensão do tratamento o número de plaquetas retorna à normalidade. Em casos raros, trombocitopenia clinicamente significativa associada com trombose (a chamada “síndrome do trombo branco”), com complicações tromboembólicas graves podem ocorrer 1-3 semanas após o início do tratamento. Se eventualmente ocorrer tal complicação, a heparina deverá ser interrompida imediatamente. A terapia trombolítica deve ser considerada.

Após tratamento de vários meses com heparina observaram-se casos isolados de osteoporose. Também em casos raros foi observado aumento temporário das transaminases.

Pode ocorrer hipercalcemia em pacientes diabéticos e/ou com insuficiência renal.

Em casos mais raros, foi relatado priaprismo decorrente da administração de Heparina Sódica Bovina.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pode ocorrer aumento de potência mediante o uso concomitante de salicilatos, anti inflamatórios não esteróides (AINEs), anticoagulantes orais, antagonistas de vitamina K, dextranos, dipiridamol, corticosteróides ou di-hidroergotamina, ou outros medicamentos que atuem na coagulação e agregação plaquetária, como, por exemplo, a ticlopidina. Em tratamento prolongado evitar o uso com corticóides.

A diminuição do efeito da heparina pode ocorrer em casos de administração concomitante de antihistamínicos, digitálicos, tetraciclinas e por doses excessivas de administração de nitroglicerina como também de nicotina.

Recomenda-se preparar Heparina Sódica Bovina com as seguintes soluções para infusão:

Glicose a 5% e a 10%, cloreto de sódio a 0,9%, e solução de Ringer. Se possível, não misturar Heparina Sódica Bovina com outras substâncias medicamentosas. O uso de Heparina Sódica Bovina transaminases hepáticas (AST, ALT), hipercalcemia e trombocitopenia. A elevação do cálcio sérico pode estar mais relacionada ao uso crônico da heparina.(heparina sódica bovina) pode ocasionar aumento transitório de transaminases hepáticas (AST, ALT), hipercalcemia e trombocitopenia. A elevação do cálcio sérico pode estar mais relacionada ao uso crônico da heparina.

Especiais precauções devem ser tomadas quando da administração de Heparina Sódica Bovina em pacientes que apresentem algum sinal ou queixa de hepatopatia (com hipersensibilidade à heparina) ou após intervenções do fígado e vias biliares.

Os pacientes que desenvolvem trombocitopenia clinicamente relevante por ocasião da administração da heparina, com eventual tendência paradoxal para tromboses arteriais, podem receber administração de heparina convencional e de baixo peso molecular somente após testes de agregação plaquetária in vitro. Em caso de resultado positivo, Heparina Sódica Bovina está contraindicado. Na obtenção de um teste de agregação plaquetária in vitro negativo, caso a administração de heparina seja absolutamente necessária, esta poderá ser reiniciada independentemente de sua administração inicial, porém a quantidade de plaquetas deve ser monitorada.

Gestação: Categoria C.

A heparina não atravessa a placenta. Cautela é recomendada quando heparina é utilizada durante o último trimestre da gravidez ou durante o período pós-parto devido ao aumento do risco de hemorragia materna. Ajustes de dosagem podem ser necessários devido à expansão do volume sanguíneo nos estágios de gravidez avançada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os estudos de toxicologia reprodutiva realizados com animais demonstraram que heparina sódica não causa malformações.

Heparina Sódica Bovina não atravessa a barreira placentária, motivo pelo qual não é esperado efeito teratogênico em relação aos fetos humanos. Nos estudos clínicos não foram relatadas malformações, porém, ao contrário, o tratamento com anticoagulantes durante a gestação apresentou risco aumentado de nascimentos prematuros e de natimortos. Porém, caso a administração de heparina seja imprescindível durante a gravidez, esta poderá ser administrada. Heparina Sódica Bovina é contraindicado em caso de aborto iminente.

Especiais precauções devem ser tomadas quando da administração de Heparina Sódica Bovina em mulheres grávidas que apresentem algum sinal ou queixa de hepatopatia (com hipersensibilidade à heparina).

A menstruação normal não constitui contraindicação.

Tem sido relatado que pacientes sob heparinização podem desenvolver novas formações trombóticas em associação com a trombocitopenia, resultante de uma agregação plaquetária irreversível induzida pela heparina, conhecida por “Síndrome do Trombo Branco”. Este processo pode acarretar complicações tromboembólicas graves. Desta forma, a administração de heparina deverá ser imediatamente descontinuada se o paciente desenvolver novo quadro de trombose associado com trombocitopenia. Se a continuação da heparinoterapia for essencial, a administração de uma diferente fonte de heparina poderá ser iniciada após a comprovação in vitro do teste de agregação plaquetária. A contagem de plaquetas, entretanto, deverá ser monitorada.

Lactação

Heparina Sódica Bovina não foi estudado durante o período de lactação. No entanto dados da literatura informam que heparina não é excretada no leite materno. O alto peso molecular previne sua passagem para o leite materno. A heparina não é absorvida pelo trato gastrintestinal.

Pacientes idosos

Para pacientes com idade ≥ 65 anos devem ser seguidas as mesmas recomendações de pacientes adultos.

Pacientes diabéticos ou com insuficiência hepática e/ou renal

A insuficiência hepática e/ou renal grave pode causar o acúmulo de heparina. Pode ocorrer hipercalcemia em pacientes diabéticos e/ou com insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência renal, hepática ou da coagulação, o tratamento com Heparina Sódica Bovina deve ser instituído levando-se em consideração as provas de coagulação. Entretanto, o Heparina Sódica Bovina está contraindicado em pacientes com insuficiência hepática e renal grave..

Heparina Sódica Bovina contém heparina sódica de origem bovina, e por esta razão possui algumascaracterísticas diferentes das heparinas sódicas de origem suína. A principal delas é a diferente potência. Desta forma, é necessária atenção especial à dosagem. A posologia deve ser estabelecida com base nos resultados das provas de tempo de coagulação (tempo de tromboplastina parcial ativada e tempo de trombina).

Resultados de Eficácia

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Um estudo clínico foi realizado com 110 pacientes com insuficiência renal crônica, adultos, de ambos sexos e que foram submetidos a sessões de hemodiálise 3 vezes por semana, os quais receberam Heparina Sódica Bovina, na dose de 150 UI por kg de peso. Os pacientes foram avaliados e acompanhados clinicamente e laboratorialmente durante 12 sessões de hemodiálise com o objetivo de verificar a segurança do uso de Heparina Sódica Bovina

Os parâmetros de avaliação foram:

Curva de efeito farmacodinâmico (atividade) da heparina verificada pela dosagem dos marcadores TTPA e anti-Xa.

Eficácia na manutenção da coagulação sanguínea no período de hemodiálise nos seguintes aspectos:

• Perda de sangue por coagulação do sistema;
• Coagulação sanguínea (alterada) e perda do capilar venoso;
• Trombo do capilar dialisador durante as 12 sessões de acompanhamento.

Segurança do uso do medicamento por meio do monitoramento dos eventos adversos como:

• Aumento de hematócrito após as sessões de hemodiálise;
• Presença de hematoma;
• Trombocitopenia;
• Febre;
• Reações adversas;
• Presença de sangramento durante e após a hemodiálise nas 12 sessões consecutivas.

Os eventos adversos mais comuns foram hematúria com resolução espontânea, incidência de sangramento pouco significativa (3,63%), no grupo estudado não se observou plaquetopenia significativa com quadro clínico associado, não houve presença de reações alérgicas ao Heparina Sódica Bovina Desta forma o estudo com Heparina Sódica Bovina demonstrou eficácia e segurança tanto do ponto de vista clínico quanto laboratorial na indicação de manutenção da circulação sanguínea extracorpórea em pacientes com insuficiência renal crônica.

Características Farmacológicas

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Farmacocinética

Mecanismo de ação / Efeito

A heparina age pela ação da antitrombina III sobre vários fatores de coagulação ativados, incluindo a trombina (fator IIa) e os fatores IXa, Xa, XIa e XIIa. A inibição é dose/dependente. Com doses terapêuticas normais a heparina tem um efeito inibitório sobre a trombina e o fator Xa. A inibição da trombina bloqueia a conversão do fibrinogênio em fibrina, bem como a inibição do fator Xa bloqueia a conversão da protrombina em trombina. Doses muito altas estão associadas com a redução da atividade de antitrombina III. A heparina também tem algum efeito sobre a função plaquetária, inibindo a formação de um coágulo de fibrina estável e também apresenta um efeito antilipidêmico.

Ligação às Proteínas

A ligação às proteínas é elevada principalmente para lipoproteínas de baixa densidade, também é vinculada às globulinas e ao fibrinogênio. As proteínas muito básicas (protaminas) neutralizam sua ação.

A concentração eficaz é de cerca de 0,6 ± 0,3 UI/mL de plasma na terapêutica e a 0,05 0,2 UI/mL de plasma na profilaxia. Uma vez que a heparina atua no sangue, a distribuição nos tecidos é praticamente destituída de importância clínica.

Biotransformação

A biotransformação ocorre por via hepática, no entanto, a principal via, é o sistema reticuloendotelial. O endotélio vascular e o sistema reticuloendotelial captam e provavelmente promovem a degradação de Heparina Sódica Bovina

Meia-vida

O T ½ de Heparina Sódica Bovina é de aproximadamente 1,5 horas. O tempo pode ser um pouco maior em pacientes com insuficiência renal, com comprometimento da função hepática ou obesidade, ou ser menor em pacientes com embolia pulmonar, infecções ou malignidade.

Início da ação

O inicio de ação por injeção direta intravenosa é imediata.

Eliminação

A eliminação de Heparina Sódica Bovina é renal e geralmente na forma de metabólitos. A heparina não é eliminada por processos dialíticos.

Precauções

Pacientes com história de alergia, especialmente aqueles que são alérgicos a proteínas animais.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A insuficiência hepática e/ou renal grave pode causar o acúmulo de heparina. O tempo de eliminação pode ser um pouco maior em pacientes com insuficiência renal, com comprometimento da função hepática, ou obesidade ou ser menor em pacientes com embolia pulmonar, infecções ou malignidade.