Nitroglicerina

Nitroglicerina (substância ativa) não é adequado para o alívio imediato de ataques agudos de angina de peito; se isto ocorrer devem ser usadas formulações de nitrato de ação rápida.

A resposta aos compostos de nitrato varia de paciente para paciente; deve ser prescrita a dose mínima eficaz. O local de aplicação deve ser alterado regularmente, a fim de prevenir irritação local.

O desenvolvimento de tolerância ou atenuação do efeito terapêutico ocorreu comumente na administração prolongada ou frequente dos nitratos de ação prolongada, incluindo Nitroglicerina (substância ativa) ou outros sistemas transdérmicos. Recomenda-se um período de 8 a 12 horas, sem uso do sistema terapêutico transdérmico, normalmente à noite, a cada 24 horas, para evitar a tolerância ao produto. Ensaios clínicos mostraram que na maioria dos pacientes, a terapia intermitente é mais eficaz do que a administração contínua. A aplicação contínua de Nitroglicerina (substância ativa) pode ser apropriada em pacientes nos quais a resposta clínica a longo prazo possa ser com segurança avaliada.

Este medicamento não deve ser cortado.

Posologia do Nitroglicerina

Tratamento de angina de peito

O tratamento deve ser iniciado com um Nitroglicerina (substância ativa) 5, diariamente. De acordo com a resposta clínica, a dose diária pode ser aumentada para dois Nitroglicerina (substância ativa) 5 e/ou um Nitroglicerina (substância ativa) 10 (dose de manutenção), até uma dose máxima de dois Nitroglicerina (substância ativa) 10, diariamente.

Tratamento de insuficiência cardíaca congestiva

Recomenda-se que o tratamento seja iniciado em hospital com a monitoração do estado hemodinâmico do paciente. O tratamento deve ser continuado no hospital até que a dose de manutenção necessária seja estabelecida.

A dose ótima deve ser determinada com base na resposta clínica, nos efeitos adversos ocorridos e na monitoração cuidadosa dos sinais de superdose tais como queda de pressão sanguínea e taquicardia.

Populações especiais

Pacientes idosos

As informações específicas sobre o uso em idosos não estão disponíveis; entretanto, não se evidencia necessidade de ajuste de dose nestes pacientes. Contudo, pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos hipotensores dos nitratos. Deve-se ter especial precaução no uso de nitratos em pacientes idosos com função hepática e/ou renal alterada.

Uso em crianças

Os efeitos de Nitroglicerina (substância ativa) em crianças não são suficientemente conhecidos, portanto não deve ser recomendado para uso nesta faixa etária.

As reações adversas estão listadas por Classe de Sistemas de Órgãos MedDRA. Dentro de cada Classe de Sistemas de Órgãos, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as mais frequentes primeiro.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas por ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente, usa a seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥ 1/10).
• Comum (≥ 1/100, < 1/10).
• Incomum (≥ 1/1.000, < 1/100).
• Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
• Muito rara (< 1/10.000).
• Incluindo casos isolados.

¹Como os outros compostos de nitratos, Nitroglicerina (substância ativa) geralmente provoca cefaleia dose-dependente devido à vasodilatação cerebral. Esta regride após alguns dias, apesar da manutenção da terapia. Se a cefaleia persistir durante a terapia intermitente, deve ser tratada com analgésicos leves. Cefaleias não responsivas ao medicamento e são indicativas da necessidade de redução da dose ou da descontinuação do tratamento com Nitroglicerina (substância ativa). Raramente foram relatados casos de cefaleia grave e/ou prolongada; secura da boca e visão borrada.
²Um leve aumento da frequência cardíaca reflexo-induzida pode ser evitada pelo uso, se necessário, do tratamento combinado com betabloqueador.
³Após a remoção do sistema terapêutico transdérmico, o rubor leve da pele normalmente desaparece em poucas horas. O local de aplicação deve ser periodicamente alternado para prevenir irritação local. Raramente têm sido relatados episódios de erupções cutâneas.

As seguintes reações adversas são provenientes de relatos de casos espontâneos da experiência pós-comercialização e casos da literatura de Nitroglicerina (substância ativa). Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência que é, portanto, classificada como desconhecida.

Dentro de cada Classe de Sistemas de Órgãos, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios cardíacos

Palpitações.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Erupção cutânea (rash) generalizada.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interações que resultam na contraindicação do uso concomitante

A administração concomitante de Nitroglicerina (substância ativa) e outros vasodilatadores, por exemplo, inibidores PDE5 tal como sildenafila, podem potencializar o efeito de redução da pressão sanguínea de Nitroglicerina (substância ativa).

Interações a serem consideradas

O tratamento concomitante com antagonistas de cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), betabloqueadores, diuréticos, anti-hipertensivos, antidepressivos tricíclicos e tranquilizantes, bem como o álcool, podem potencializar o efeito de redução da pressão sanguínea de Nitroglicerina (substância ativa).

A administração concomitante de Nitroglicerina (substância ativa) com di-hidroergotamina pode aumentar a biodisponibilidade deste fármaco. Deve ser dada especial atenção a pacientes com doença arterial coronariana, pois a di-hidroergotamina antagoniza o efeito da Nitroglicerina (substância ativa) e pode levar à vasoconstrição coronária.

Não deve ser excluída a possibilidade de que a ingestão de ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não-esteroidais possam diminuir a resposta terapêutica a Nitroglicerina (substância ativa).

A administração simultânea de nitratos com histamina ou norepinefrina não é recomendada, pois os efeitos destas substâncias podem diminuir quando estas são usadas concomitantemente com nitratos. O efeito antianginoso dos nitratos pode ser reduzido com o uso concomitante de outros medicamentos simpatomimético.

Hipoxemia

Devem ser tomadas precauções em pacientes com hipoxemia arterial devido à anemia grave, pois em tais pacientes a biotransformação da Nitroglicerina (substância ativa) está reduzida. Da mesma forma, deve-se tomar cuidado em pacientes com hipoxemia e desequilíbrio de ventilação/perfusão devido à doença pulmonar ou insuficiência cardíaca isquêmica. Pacientes com angina de peito, infarto do miocárdio ou isquemia cerebral frequentemente apresentam anormalidades de pequenas vias aéreas (especialmente hipóxia alveolar).

Sob estas condições ocorre, no pulmão, uma vasoconstrição desviando a perfusão de áreas com hipóxia alveolar para regiões melhor ventiladas do pulmão. A Nitroglicerina (substância ativa), como potente vasodilatador, poderia reverter esta vasoconstrição protetora, resultando num aumento da perfusão para áreas pouco ventiladas, piorando o desequilíbrio da ventilação/perfusão e levando à diminuição da pressão arterial parcial de oxigênio.

Cardiomiopatia hipertrófica

A terapia com nitrato pode agravar a angina causada pela cardiomiopatia hipertrófica.

Aumento de angina

Deve ser considerada a possibilidade de aumento da frequência de angina durante os períodos sem o sistema terapêutico transdérmico. Em tais casos o uso de terapia antianginosa adicional é desejável.

Tolerância à Nitroglicerina (substância ativa) sublingual

Como se pode desenvolver tolerância aos sistemas terapêuticos de Nitroglicerina (substância ativa), o efeito da Nitroglicerina (substância ativa) sublingual sobre a tolerância ao exercício pode ser parcialmente diminuído.

Gravidez e lactação

Mulheres com potencial de engravidar

Não há dados que indiquem a necessidade de recomendações especiais em mulheres em idade fértil.

Gravidez

Como qualquer medicamento, Nitroglicerina (substância ativa) deve ser empregado com cautela durante a gravidez, especialmente nos três primeiros meses.

Este medicamento pertence à categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não é conhecido se a substância ativa passa para o leite materno. O benefício para a mãe deve ser analisado face aos riscos para a criança.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre o efeito da Nitroglicerina (substância ativa) sobre a fertilidade em humanos.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Ao conduzir ou utilizar máquinas, o paciente deve estar ciente de que Nitroglicerina (substância ativa), especialmente no início do tratamento, pode causar tonturas.

Advertências do Nitroglicerina

Assim como para outros nitratos, quando o paciente muda a terapia de longo prazo para outra forma de medicação, a Nitroglicerina (substância ativa) deve ser retirada gradualmente e concomitantemente deve ser iniciado o novo tratamento.

Nitroglicerina (substância ativa) sistema terapêutico contém uma camada de alumínio. Desta forma, Nitroglicerina (substância ativa) deve ser removido antes da submissão a campos magnéticos ou elétricos durante procedimentos como Imagem por

Ressonância Magnética (IRM), cardioversão ou desfibrilação elétrica, ou tratamento diatérmico.

Em casos de infarto do miocárdio recente ou insuficiência cardíaca aguda, o tratamento com Nitroglicerina (substância ativa) deve ser realizado cuidadosamente sob estrito controle médico e/ou monitoração hemodinâmica.

Devem-se avaliar os riscos do tratamento com Nitroglicerina (substância ativa) em relação aos potenciais benefícios nos seguintes casos:

• Doenças da tireoide.
• Comprometimento renal severo.

Anemia grave, traumatismo craniano ou AVC

O uso de Nitroglicerina (substância ativa) pode causar aumento na pressão do fluido cerebroespinhal.

Glaucoma

Os nitratos podem aumentar a pressão intraocular (PIO).

Comprometimento hepático grave

Os nitratos aumentam os riscos de ocorrência de meta-hemoglobinemia.

Hipotensão, com baixa pressão sistólica

Pode ser agravada, acompanhada de bradicardia paradoxal e angina de peito aumentada.

Há relato na literatura de ocorrência de explosão resultante da interação entre o alumínio, componente da cobertura do adesivo transdérmico de Nitroglicerina (substância ativa) e o aparelho desfibrilador. Recomenda-se, em caso de procedimento de desfibrilação em usuário deste adesivo, removê-lo durante o procedimento.

Embora alguns ensaios clínicos controlados, usando teste de tolerância ao exercício, tenham mostrado que a eficácia é mantida quando os sistemas terapêuticos transdérmicos são usados continuamente, a maioria deles relatou o desenvolvimento de tolerância, isto é, atenuação do efeito medido pelo teste de esforço dentro dos primeiros dias. Tal como esperado nos fundamentos farmacológicos, a tolerância também é observada com altas doses transdérmicas excedendo 4 mg/hora.

A eficácia dos nitratos orgânicos é restaurada após um intervalo sem usar o medicamento. O menor intervalo sem usar o medicamento para restaurar a resposta terapêutica não está definido. Intervalos de 8 a 12 horas são tidos como suficientes, intervalos menores não foram totalmente estudados. Nitroglicerina (substância ativa) quando administrado em regime intermitente, nas dosagens que liberam 0,4 e 0,8 mg/hora (20 e 40 cm²), mostrou aumento na capacidade de exercício por 8 a 12 horas.

Dados dos estudos clínicos controlados sugerem que o uso intermitente de nitratos pode estar associado a um decréscimo na tolerância ao exercício comparado com o placebo durante a última fase de intervalo sem nitrato; a relevância clínica desta observação é desconhecida.

Na insuficiência cardíaca crônica a ação vasodilatadora da Nitroglicerina (substância ativa) diminui a elevada pressão de enchimento do ventrículo esquerdo, enquanto mantém ou aumenta discretamente o débito cardíaco. Nesta indicação, os efeitos benéficos da Nitroglicerina (substância ativa) são restritos à insuficiência cardíaca grave com sintomas predominantes de congestão venosa pulmonar devido a um aumento pronunciado na pressão de enchimento do ventrículo esquerdo. Quando o restabelecimento do volume de ejeção é desejável, recomenda-se o tratamento combinado com um vasodilatador arterial como a hidralazina.

Referências Bibliográficas

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Características Farmacológicas

Forma farmacêutica

O sistema terapêutico formado por várias camadas planas, libera Nitroglicerina (substância ativa) continuamente através da membrana de liberação após aplicação na pele. A membrana de liberação limita a liberação do fármaco nos casos onde a permeabilidade da pele é excessiva. A substância ativa penetra na pele e torna-se diretamente biodisponível na circulação sistêmica em concentrações relativamente constantes durante o período de aplicação recomendado. Os seguintes sistemas estão disponíveis:

Apresentações de Nitroglicerina (substância ativa)

Os componentes numéricos da designação dos produtos TTS 5 e TTS 10 representam a quantidade de Nitroglicerina (substância ativa) em miligramas liberada pelo sistema por 24 h.

A Nitroglicerina (substância ativa) restante em cada sistema serve como reserva e não é liberada em uso normal. Por exemplo, após 12 horas cada sistema libera 10% do seu conteúdo original de Nitroglicerina (substância ativa). Uma vez que a Nitroglicerina (substância ativa) é liberada por Nitroglicerina (substância ativa) a uma velocidade constante por cm², a dose administrada depende somente do tamanho da área do sistema de liberação. A velocidade nominal de liberação de Nitroglicerina (substância ativa) in vivo é de aproximadamente 20 a 25 microgramas/cm2 x h. O diagrama abaixo mostra a composição de Nitroglicerina (substância ativa).

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: vasodilatadores usados em doenças cardíacas, código ATC – C01DA02.

A Nitroglicerina (substância ativa) relaxa os músculos lisos do organismo. No sistema vascular age principalmente nas veias sistêmicas e suplementarmente nas artérias coronárias maiores. A Nitroglicerina (substância ativa) em doses baixas é bioativada pela atividade da aldeído desidrogenase mitocondrial, e é convertida em nitritos e metabólitos denitrados (1,2-gliceril dinitrato,1-3-gliceril dinitrato) pela nitrato redutase glutationa-dependente orgânica. Adicionalmente, o nitrito é ativado pelo citocromo oxidase ou desproporcionamento do ácido no espaço intermembranar (H+), que por fim produz óxido nítrico (NO) ou uma espécie relacionada, que ativa a guanilil ciclase solúvel e desencadeia o sinal de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) através da proteína quinase cGMP dependente, que causa relaxamento. O dinitrato de gliceril mononitrato, e Nitroglicerina (substância ativa) em doses elevadas são bioativados pela(s) enzima(s) P450 no retículo endoplasmático liso produzindo NO diretamente que causa relaxamento.

Na angina de peito o mecanismo fundamental de ação da Nitroglicerina (substância ativa) é um aumento da capacitância venosa (pooling venoso), levando a uma diminuição do retorno de sangue para o coração. Este abaixamento da pressão final diastólica do ventrículo esquerdo (pré-carga) e consequentemente do volume de enchimento, nas quais em seguida reduz o oxigênio no miocárdio requerido no repouso e especialmente durante o exercício, consequentemente aumentam a capacidade de exercício.

Na circulação arterial coronária, a Nitroglicerina (substância ativa) dilata a condutância extramural e vasos de pequena resistência.

O fármaco parece redistribuir o fluxo sanguíneo coronário para o subendocárdio isquêmico através de uma dilatação seletiva dos grandes vasos epicárdicos. Isto pode também dilatar estenoses causadas por ateroma excêntrico. Além disso, a Nitroglicerina (substância ativa) relaxa o vasoespasmo, se espontâneo ou induzido pela ergonovina.

A Nitroglicerina (substância ativa) dose-dependente dilata o leito vascular arteriolar reduzindo a resistência vascular sistêmica (pós-carga) e a tensão sistólica da parede ventricular esquerda, além de reduzir o consumo de oxigênio pelo miocárdio.

Os regimes de dosagem, para a maioria dos fármacos usados cronicamente, apontam para concentrações plasmáticas que continuamente superam a concentração mínima efetiva, porém esta estratégia é provavelmente inapropriada para os nitratos orgânicos. Embora alguns ensaios clínicos controlados, usando teste de tolerância ao exercício, tenham mostrado que a eficácia é mantida quando os sistemas terapêuticos transdérmicos são usados continuamente, a maioria deles relatou o desenvolvimento de tolerância (isto é, atenuação do efeito medido pelo teste de esforço) dentro dos primeiros dias. Tal como esperado nos fundamentos farmacológicos, a tolerância também é observada com altas doses transdérmicas excedendo 4 mg/hora.

A eficácia dos nitratos orgânicos é restaurada após um intervalo sem usar o medicamento. O menor intervalo sem usar o medicamento para restaurar a resposta terapêutica não está definido. Intervalos de 8 a 12 horas são tidos como suficientes, intervalos menores não foram totalmente estudados. Nitroglicerina (substância ativa) quando administrado em regime intermitente, nas dosagens que liberam 0,4 e 0,8 mg/hora (20 e 40 cm²), mostrou aumento na capacidade de exercício por 8 a 12 horas.

Dados dos estudos clínicos controlados sugerem que o uso intermitente de nitratos pode estar associado a um decréscimo na tolerância ao exercício comparado com o placebo durante a última fase de intervalo sem nitrato; a relevância clínica desta observação é desconhecida.

Na insuficiência cardíaca crônica a ação vasodilatadora da Nitroglicerina (substância ativa) diminui a elevada pressão de enchimento do ventrículo esquerdo, enquanto mantém ou aumenta discretamente o débito cardíaco. Nesta indicação, os efeitos benéficos da Nitroglicerina (substância ativa) são restritos à insuficiência cardíaca grave com sintomas predominantes de congestão venosa pulmonar devido a um aumento pronunciado na pressão de enchimento do ventrículo esquerdo. Quando o restabelecimento do volume de ejeção é desejável, recomenda-se o tratamento combinado com um vasodilatador arterial como a hidralazina.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a aplicação única de Nitroglicerina (substância ativa), as concentrações plasmáticas de Nitroglicerina (substância ativa) atingem um platô em 2 horas, o qual é mantido durante o período recomendado de aplicação. A altura deste platô é diretamente proporcional ao tamanho da área do sistema de liberação do medicamento. Os mesmos níveis plasmáticos são obtidos indiferentemente se o sistema for aplicado na pele do antebraço, pelve ou no peito. Os níveis caem rapidamente após a remoção do sistema terapêutico. Não ocorre acúmulo do produto devido a aplicações repetidas de Nitroglicerina (substância ativa).

Distribuição

A fração de ligação às proteínas plasmáticas é de 61-64%, para a Nitroglicerina (substância ativa), 23% e 11% para 1, 2-gliceril dinitrato e 1, 3-gliceril dinitrato respectivamente.

Metabolismo

A Nitroglicerina (substância ativa), substância ativa de Nitroglicerina (substância ativa), é rapidamente biotransformada a gliceril dinitratos e mononitratos no fígado pela enzima redutase de nitratos orgânicos dependente de glutationa. Além disso, e provavelmente mais importante, estudos in vitro mostraram que eritrócitos humanos também são um local importante de biotransformação por via enzimática sulfidril-dependente e por interação com a hemoglobina reduzida. Em eritrócitos humanos, o nível reduzido de hemoglobina parece ter um papel importante em sua atividade metabólica e, portanto, deve-se ter cautela em pacientes com anemia. Em estudos com animais foi observado que tecidos vasculares extra-hepáticos (veia femoral, veia cava inferior, aorta) também desempenham um importante papel no metabolismo da Nitroglicerina (substância ativa), e tal achado é consistente com o alto clearance (depuração) sistêmico observado com os nitratos. Também foi demonstrado, in vitro, que a biotransformação da Nitroglicerina (substância ativa) ocorre conjuntamente com o relaxamento do músculo liso vascular. Esta observação é consistente com a hipótese de que a biotransformação da Nitroglicerina (substância ativa) está envolvida no mecanismo da vasodilatação induzida pela Nitroglicerina (substância ativa).

Excreção

A Nitroglicerina (substância ativa) é excretada por via renal como metabólitos de dinitrato e mononitrato, glicuronídeo conjugados e glicerol. A meia-vida de eliminação de Nitroglicerina (substância ativa), 1,2-gliceril dinitrato e gliceril mononitratos são 10, 30-60, 5-6 minutos, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Testes de mutagenicidade padrão forneceram resultados contraditórios in vitro. Cultura de células e em estudos in vivo não revelaram qualquer evidência de atividade mutagênica de Nitroglicerina (substância ativa) e, portanto, seu uso é considerado desprovido de potencial genotóxico em exposições relevantes para o homem.

Carcinogenicidade

Estudos de dieta em roedores levaram à conclusão de que a Nitroglicerina (substância ativa) não tem efeitos cancerígenos relevantes para a faixa de dose terapêutica no homem.

Toxicidade sobre a reprodução

Os estudos de teratogenicidade em animais não foram realizados com sistemas transdérmicos de Nitroglicerina (substância ativa).

Estudos convencionais de reprodução envolvendo as vias de administração oral, intravenosa, intraperitoneal e cutânea (na forma de pomada) de Nitroglicerina (substância ativa) têm sido realizados em ratos e coelhos. A Nitroglicerina (substância ativa) não demonstrou potencial teratogênico nestes animais.

pressão alta

Cardiologia