Bula do Hyblut

• Tratamento da trombose venosa profunda já estabelecida;
• Profilaxia do tromboembolismo venoso e recidivas, associados à cirurgia ortopédica ou à cirurgia geral;
• Profilaxia do tromboembolismo venoso e recidivas em pacientes acamados devido a doenças agudas incluindo insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, infecções graves e doenças reumáticas;
• Prevenção da coagulação do circuito de circulação extracorpórea durante a hemodiálise;
• Tratamento da angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q, administrado concomitantemente ao ácido acetilsalicílico.

• Hipersensibilidade à enoxaparina, heparina e seus derivados, inclusive outras heparinas de baixo peso molecular;
• Hemorragias ativas de grande porte e condições com alto risco de desenvolvimento de hemorragia incontrolável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico recente.

Enoxaparina Sódica só deve ser administrado por via subcutânea ou intravenosa, nunca por via intramuscular.

A seringa já está pronta para uso. Observe que existe uma pequena bolha de gás dentro da seringa. Este gás é inerte e não se deve retirar esta bolha de gás da seringa.

Enoxaparina Sódica deverá ser administrado, de preferência, com o paciente deitado.

O local ideal para a injeção subcutânea é no tecido celular subcutâneo do abdômen, alternando-se, a cada aplicação, o lado direito com o esquerdo.

Preparo do local da injeção

Deve-se proceder a limpeza do local de aplicação com algodão hidrófilo ou gaze embebidos em antisséptico. A injeção subcutânea consiste na introdução da agulha verticalmente em todo o seu comprimento, na espessura de uma prega cutânea feita entre os dedos polegar e indicador.

Técnica de injeção subcutânea

Seringas sem Sistema de Segurança

1. Injetar lentamente o conteúdo da seringa.
2. Mantenha a prega cutânea até o final da injeção.
3. Ao final, faça discreta compressão sem massagear.
4. Após o uso, qualquer produto remanescente na seringa deverá ser descartado.

Seringas com Sistema de Segurança

1. Injetar lentamente o conteúdo da seringa.
2. Mantenha a prega cutânea até o término da aplicação, ao final faça discreta compressão sem massagear.
3. Após a administração da solução e remoção da seringa do local de injeção, mantenha o dedo sobre o êmbolo, empurrando-o com firmeza para que seja ativado o sistema de segurança. Sempre que o conteúdo da seringa não for totalmente utilizado este procedimento deve ser realizado com cuidado, evitando que alguém seja atingido pela solução remanescente.
4. A capa protetora automaticamente cobrirá a agulha e um "clique" será ouvido para confirmar a ativação do sistema de segurança. Em seguida, descarte a seringa de forma adequada.

O sistema de segurança só pode ser ativado quando a seringa for esvaziada, sua ativação deve ser feita somente após retirar a agulha da pele. Não substitua a proteção da agulha após a injeção.

Profilaxia da trombose venosa profunda e recidivas e na profilaxia do tromboembolismo pulmonar:

A posologia de Enoxaparina Sódica é determinada pela predisposição individual de ocorrer o tromboembolismo venoso em situações desencadeantes como cirurgia, imobilização prolongada e trauma, entre outras. Dessa maneira, são considerados com risco moderado os indivíduos que apresentem os seguintes fatores predisponentes: idade superior a 40 anos, obesidade, varizes dos membros inferiores, neoplasia à distância, doença pulmonar ou cardíaca crônica, estrogenioterapia, puerpério, infecções sistêmicas, entre outros. São considerados com alto risco os indivíduos com história de tromboembolismo venoso prévio, neoplasia abdominal ou pélvica, cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores, entre outros.

Administração por via subcutânea

Pacientes cirúrgicos: em pacientes que apresentam risco moderado, a profilaxia do tromboembolismo é obtida com injeção única diária de Enoxaparina Sódica 20 mg (0,2 mL – correspondendo a 2.000 U.I. anti-Xa). A primeira injeção deverá ser efetuada, em média, duas horas antes da intervenção cirúrgica exceto em anestesia por bloqueio espinhal, quando se recomenda o início da profilaxia 2 horas após a retirada do cateter.

Em pacientes com alto risco de tromboembolismo, em particular em pacientes cirúrgicos, a profilaxia do tromboembolismo é obtida com injeção única diária de Enoxaparina Sódica 40 mg (0,4 mL – correspondendo a 4.000 U.I. anti-Xa). A primeira injeção deve ser aplicada 12 horas antes da intervenção. Em caso de anestesia espinhal/peridural, a punção só deve ser realizada 10 – 12 horas após a administração de Enoxaparina Sódica. Caso se opte por iniciar a profilaxia após intervenção, a primeira dose de Enoxaparina Sódica deve ser administrada 2 horas após a remoção do cateter.

A duração do tratamento depende da persistência do risco tromboembólico, em geral, até a deambulação do paciente (em média, 7 a 10 dias após a intervenção). A administração única diária de Enoxaparina Sódica 40 mg por mais 3 semanas além da profilaxia inicial (em geral, após a alta hospitalar), comprovou eficácia em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica.

Pacientes clínicos

A dose recomendada para pacientes clínicos é de 40 mg de Enoxaparina Sódica, uma vez ao dia, administrada por via subcutânea. A duração do tratamento deve ser de, no mínimo, 6 dias, devendo ser continuado até a deambulação total do paciente, por um período máximo de 14 dias.

Prevenção da coagulação do circuito extracorpóreo durante a hemodiálise

Administração por via intravenosa.

A dose recomendada é de 1 mg/Kg de Enoxaparina Sódica injetada na linha arterial do circuito, no início da sessão de hemodiálise. O efeito desta dose geralmente é suficiente para uma sessão com duração de 4 horas. No caso de aparecimento de anéis de fibrina ou de uma sessão mais longa que o normal, deve-se administrar dose complementar de 0,5 a 1,0 mg/Kg de Enoxaparina Sódica. Em pacientes sob risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/Kg quando o acesso vascular for duplo ou 0,75 mg/Kg quando o acesso vascular for simples.

Tratamento da trombose venosa profunda

A posologia de Enoxaparina Sódica recomendada para o tratamento da trombose venosa profunda é de 1,5 mg/kg, uma vez ao dia ou 1 mg/kg, duas vezes ao dia, administrada por via subcutânea. Para pacientes com tromboembolismo complicado, recomenda-se a dose de 1mg/kg, duas vezes ao dia.

A Enoxaparina Sódica é geralmente prescrita por um período médio de 10 dias.

A terapia anticoagulante oral deve ser iniciada quando apropriado e o tratamento com Enoxaparina Sódica deve ser mantido até o início do efeito terapêutico do anticoagulante oral, medido através do tempo de protrombina ou do RNI (2 a 3).

Tratamento da angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q

A posologia de Enoxaparina Sódica recomendada é de 1 mg/kg a cada 12 horas, por via subcutânea, administrada concomitantemente com ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg, uma vez ao dia). Nestes pacientes, o tratamento com Enoxaparina Sódica deve ser prescrito por no mínimo 2 dias, e mantido até estabilização clínica. A duração normal do tratamento é de 2 a 8 dias.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário realizar ajuste posológico em idosos tratados com doses diárias de até 60 mg. Devido à ausência de dados farmacocinéticos com doses maiores, a Enoxaparina Sódica deve ser utilizada com cautela neste grupo de pacientes.

Crianças

A segurança e eficácia da Enoxaparina Sódica em crianças ainda não foram estabelecidas. Insuficiência renal: não é necessário realizar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal tratados com doses diárias de até 60 mg. Devido à ausência de dados farmacocinéticos com doses maiores, a Enoxaparina Sódica deve ser utilizada com cautela neste grupo de pacientes.

Insuficiência hepática

Devido à ausência de estudos clínicos, recomenda-se cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Não se deve misturar Enoxaparina Sódica com outras infusões.

Não administrar Enoxaparina Sódica por via intramuscular.

As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) devem ser utilizadas individualmente, pois entre elas existem diferenças básicas quanto a: processo de produção, peso molecular, atividade anti-Xa específica, unidade e dosagem. Isto ocasiona diferenças em suas atividades farmacocinética e biológica associadas, como por exemplo, a atividade antitrombina e interações com as plaquetas. Portanto, é necessário obedecer às instruções de uso de cada medicamento.

Anestesia Espinhal/Peridural

Assim como com outros anticoagulantes, foram relatados casos de hematoma intra-espinhal com o uso concomitante de Enoxaparina Sódica e anestesia espinhal/peridural, que podem resultar em paralisia prolongada ou permanente. Estes eventos são raros com a administração de doses iguais ou inferiores a 40 mg/dia de Enoxaparina Sódica. O risco destes eventos pode ser aumentado pela administração de doses maiores de Enoxaparina Sódica, uso de cateter peridural pós-operatório ou em caso de administração concomitante de medicamentos que alteram a hemostase, como anti-inflamatórios não esteroidais. O risco parece também ser aumentado por traumatismo ou punções espinhais repetidas.

Para reduzir o risco potencial, deve-se considerar o perfil farmacocinético da Enoxaparina Sódica. A introdução e remoção do cateter devem ser realizadas quando o efeito anticoagulante da Enoxaparina Sódica estiver baixo.

A introdução ou remoção do cateter deve ser postergada para 10 – 12 horas após a administração de Enoxaparina Sódica na profilaxia da trombose venosa profunda, enquanto que em pacientes recebendo doses maiores de Enoxaparina Sódica (1 mg/kg uma vez ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia), a introdução ou remoção do cateter deverá ocorrer 24 horas após a administração. A dose subsequente de Enoxaparina Sódica deve ser administrada 2 horas após a remoção do cateter.

O médico deve decidir sobre a administração de anticoagulantes durante o uso de anestesia peridural/espinhal. Deve-se empregar extrema cautela e monitoramento frequente para detectar qualquer sinal ou sintoma de lesão neurológica, tais como, dor na região lombar, deficiências sensoriais e motoras (insensibilidade ou fraqueza dos membros inferiores) alterações intestinais e/ou urinárias. Os pacientes devem ser instruídos a informarem imediatamente seu médico caso apresentem qualquer sintoma ou sinal descrito acima. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma intraespinal, deve-se realizar o diagnóstico e tratamento, incluindo descompressão da medula espinhal, com urgência.

Enoxaparina Sódica deve ser usado com extrema cautela em pacientes com história de trombocitopenia induzida pala heparina, com ou sem trombose. O risco de trombocitopenia induzida por heparina pode persistir por vários anos. Em caso de suspeita de trombocitopenia induzida por heparina, os testes in vitro de agregação plaquetária têm valor preditivo limitado. A decisão do uso de Enoxaparina Sódica em tais casos deve ser tomada somente por um especialista.

Procedimentos de Revascularização Coronária Percutânea

Para minimizar o risco de sangramento após a instrumentação vascular durante o tratamento da angina instável, a bainha de acesso vascular deve permanecer no local durante um período de 6 a 8 horas após a administração de Enoxaparina Sódica. A próxima dose de Enoxaparina Sódica programada não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. Deve-se ter atenção especial ao local do procedimento para detecção de sinais de sangramento ou formação de hematoma.

Válvulas Cardíacas Protéticas

Não foram realizados estudos adequados para avaliar a segurança e a eficácia do uso de Enoxaparina Sódica na prevenção de tromboembolismo em pacientes com válvulas cardíacas protéticas. Portanto, o uso de Enoxaparina Sódica não pode ser recomendado para este propósito.

Exames Laboratoriais

Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, a Enoxaparina Sódica não influencia significativamente o tempo de sangramento e os testes de coagulação global, nem afeta a agregação plaquetária ou a ligação do fibrinogênio às plaquetas.

Pode ocorrer aumento do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e do tempo de coagulação ativada (TCA) com administração de altas doses.

Aumentos no TTPA e TCA não estão linearmente correlacionados ao aumento da atividade antitrombótica da Enoxaparina Sódica, sendo, portanto, inadequados e inseguros para o monitoramento da atividade da Enoxaparina Sódica.

Hemorragia

A Enoxaparina Sódica, assim como qualquer outro anticoagulante, deve ser utilizada com cautela em pacientes com alto risco de hemorragia, como nos casos descritos abaixo:

• Alterações na hemostase;
• História de úlcera péptica;
• Acidente vascular cerebral isquêmico recente;
• Hipertensão arterial grave não controlada por medicamentos;
• Retinopatia diabética;
• Neurocirurgia ou cirurgia oftálmica recente.

Monitoramento da Contagem Plaquetária

O risco de trombocitopenia induzida por heparina (reação mediada por anticorpos) também existe com heparinas de baixo peso molecular. Pode ocorrer trombocitopenia, geralmente entre 5º e 21º dia após o início do tratamento com Enoxaparina Sódica. Recomenda-se, portanto, a realização de contagem plaquetária antes do início e regularmente durante o tratamento com Enoxaparina Sódica. Na prática, em caso de confirmação de diminuição significativa da contagem plaquetária (30 a 50% do valor inicial), o tratamento com Enoxaparina Sódica deve ser imediatamente interrompido e substituído por outra terapia.

Gravidez

Estudos em animais não mostraram nenhuma evidência de fetotoxicidade e teratogenicidade. Contudo, como não foram realizados estudos adequados e bem controlados em gestantes e como os estudos realizados em animais nem sempre são bons indicativos da resposta humana, deve-se utilizar Enoxaparina Sódica durante a gravidez somente se o médico considerar como estritamente necessário. Categoria de risco na gravidez: Categoria B.

Amamentação

Em ratas lactantes, a concentração de ³⁵s-Enoxaparina Sódica ou de seus metabólitos marcados no leite é muito baixa. Não se sabe se a Enoxaparina Sódica inalterada é excretada no leite humano. A absorção oral da Enoxaparina Sódica é improvável, porém como precaução, não se deve amamentar durante o tratamento com Enoxaparina Sódica.

Crianças

A segurança e eficácia da Enoxaparina Sódica em crianças ainda não foram estabelecidas.

Hemorragia

Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento na presença de fatores de risco associados como: lesões orgânicas suscetíveis de sangramento, procedimentos cirúrgicos ou uso de certas associações medicamentosas que afetam a hemostase. A origem do sangramento deve ser investigada devendo-se instituir o tratamento apropriado. Foram relatados sangramentos de grande porte incluindo sangramento retroperitoneal e intracraniano, sendo que alguns casos foram fatais. Houve relatos de hematomas intra-espinhais com o uso concomitante de Enoxaparina Sódica e anestesia espinhal/epidural ou punção espinhal. Estas reações resultaram em graus variados de lesão neurológica, incluindo paralisia por tempo prolongado ou permanente.

Trombocitopenia

Relatou-se trombocitopenia leve, transitória e assintomática durante os primeiros dias de tratamento. Foram relatados raros casos de trombocitopenia imunoalérgica com trombose. Em alguns casos, a trombose foi complicada por infarto orgânico ou isquemia de extremidade.

Reações locais

Podem ocorrer dor, hematomas e irritação local leve após a administração subcutânea de Enoxaparina Sódica. Observou-se raramente no local de aplicação da Enoxaparina Sódica a presença de nódulos endurecidos (que não são inclusões císticas) que desapareceram após alguns dias e não devem ser motivo de interrupção do tratamento. Foram relatados casos excepcionais de necrose cutânea no local da administração de heparina e de heparinas de baixo peso molecular. Estes fenômenos são geralmente precedidos por púrpura ou placas eritematosas, infiltradas e dolorosas, devendo-se interromper o tratamento com Enoxaparina Sódica.

Outras reações

Náusea, confusão, febre, reações alérgicas cutâneas (erupções bolhosas) ou sistêmicas incluindo reações anafilactóides. Em alguns casos, pode ser necessária a interrupção do tratamento.

Foram relatadas elevações assintomáticas e reversíveis na contagem de plaquetas e nas enzimas hepáticas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Recomenda-se a interrupção do uso de medicamentos que afetam a hemostasia antes do início do tratamento com Enoxaparina Sódica, a menos que seu uso seja estritamente indicado, tais como:

• Salicilatos sistêmicos, ácido acetilsalicílico e outros AINES, incluindo o cetorolaco;
• Dextran 40, ticlopidina e clopidogrel;
• Glicocorticoides sistêmicos;
• Agentes trombolíticos e anticoagulantes;
• Outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa.

Em casos de indicação do uso de qualquer uma destas associações, deve-se utilizar Enoxaparina Sódica sob monitoramento clínico e laboratorial apropriados.

Resultados de Eficácia

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Estudo clínico prospectivo, aleatório, comparativo, unicêntrico e aberto envolvendo pacientes com indicação de profilaxia ou tratamento antitrombótico foi realizado a fim de avaliar a eficácia e a segurança de Enoxaparina Sódica em relação ao medicamento comparador. Através da análise da atividade anti-Xa, que se mostrou dentro dos parâmetros estabelecidos por estudos clínicos semelhantes, comprovou-se a eficácia e segurança do medicamento Enoxaparina Sódica.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O princípio ativo de Enoxaparina Sódica é a Enoxaparina Sódica, uma heparina de baixo peso molecular com peso médio de 4.500 dáltons. Em sistema purificado in vitro, a Enoxaparina Sódica apresenta alta atividade anti-Xa (aproximadamente 100 U.I./mg) e baixa atividade antiIIa ou antitrombina (aproximadamente 28 U.I./mg).

Estudos em voluntários sadios mostraram que os parâmetros farmacodinâmicos com concentrações de Enoxaparina Sódica no intervalo de 100-200 mg/mL foram comparáveis.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da Enoxaparina Sódica foram estudados principalmente em relação ao tempo de atividade plasmática antiXa e também em relação à atividade antitrombina nas doses maiores que 40 mg, uma vez ao dia.

A determinação quantitativa das atividades farmacodinâmica e farmacocinética foi realizada por método amidolítico com substratos específicos, utilizando padrão internacional para heparina de baixo peso molecular (NBSC - National Institute for Biological Standards and Control).

Biodisponibilidade

Após administração subcutânea de 20 a 80 mg e 1 ou 2 mg/kg, a Enoxaparina Sódica é rápida e completamente absorvida. A absorção é diretamente proporcional à dose administrada, indicando que diferentemente da heparina não fracionada, a absorção da Enoxaparina Sódica é linear. A biodisponibilidade absoluta da Enoxaparina Sódica após administração subcutânea, baseada na atividade anti-Xa, é próxima a 100%.

Absorção

A média da atividade anti-Xa plasmática máxima é observada 3 a 5 horas após administração subcutânea, sendo de 0,2 U.I. anti-Xa/mL (dose de 20 mg), 0,4 U.I. anti-Xa/mL (40 mg) e 1,0 U.I. anti-Xa (1 mg/kg).

Estudos em voluntários sadios mostraram que os parâmetros farmacocinéticos com concentrações de Enoxaparina Sódica no intervalo de 100-200 mg/mL foram comparáveis.

A média da atividade anti-IIa máxima é observada aproximadamente 4 horas após a administração subcutânea da injeção de 40 mg. Esta atividade não é detectável após dose subcutânea de 20 mg de Enoxaparina Sódica através de método amidolítico convencional. Após administração de 1 mg/kg, a média da atividade anti-IIa máxima plasmática é de aproximadamente 0,1 U.I. anti-IIa/mL.

Distribuição

O volume aparente de distribuição da atividade anti-Xa da Enoxaparina Sódica é aproximadamente igual ao volume sanguíneo.

Biotransformação

A Enoxaparina Sódica é metabolizada principalmente no fígado por dessulfatação e/ou despolimerização formando moléculas de peso menor, que apresentam atividade biológica muito reduzida.

Eliminação

A meia-vida de eliminação da atividade anti-Xa é de aproximadamente 4 horas. A atividade anti-Xa é mensurável no plasma até 24 horas após a administração subcutânea de 40 mg de Enoxaparina Sódica.

Em voluntários masculinos sadios, tratados por via subcutânea com dose única de 20 ou 40 mg de Enoxaparina Sódica, a excreção urinária baseada na atividade anti-Xa foi menor que 10% da dose.

Populações especiais

Idosos

A meia vida de eliminação da atividade anti-Xa é levemente aumentada para 6 a 7 horas em idosos, porém não requer ajuste de dosagem ou frequência das administrações, visto que não ocorre acúmulo com administração de doses de até 60 mg/dia. Não existem dados disponíveis sobre os parâmetros farmacocinéticos com administração de doses maiores nesta população de pacientes.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina menor que 15 mL/min), a meia vida de eliminação aparente da atividade anti-Xa é de aproximadamente 5 horas. Isto não requer ajuste de dose ou da frequência das administrações em pacientes tratados com doses de até 60 mg/dia. Não existem dados disponíveis sobre os parâmetros farmacocinéticos com administração de doses maiores em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave.

Hemodiálise

A taxa de eliminação permanece inalterada em pacientes submetidos à diálise.