Imjudo (tremelimumabe), em combinação com durvalumabe está indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado ou irressecável.
Imjudo (tremelimumabe), em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC metastático sem mutações sensibilizantes do EGFR ou mutações positivas do ALK.
O tremelimumabe é um anticorpo monoclonal, que é um tipo de proteína concebida para reconhecer e se ligar a uma determinada substância alvo no corpo. Imjudo é um medicamento que pode auxiliar o seu sistema imunológico a combater o seu CHC irressecável. Imjudo pode fazer com que seu sistema imunológico ataque órgãos e tecidos normais em muitas áreas do seu corpo, afetando a forma como funcionam.
Imjudo só será prescrito a você por um médico com experiência no uso de medicamentos para o câncer.
Se você tiver alguma dúvida sobre como Imjudo funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, consulte seu médico.
Não há contraindicações estabelecidas para utilização de Imjudo.
Imjudo será administrado a você em um hospital ou clínica sob a supervisão de um médico experiente. O seu médico irá administrar Imjudo através de uma perfusão (gota a gota) na sua veia (IV) durante cerca de 1 hora.
Quando Imjudo é administrado em combinação com durvalumabe para seu câncer de fígado, você receberá primeiro Imjudo e depois durvalumabe.
Normalmente você receberá um total de 5 doses de Imjudo. As primeiras 4 doses são administradas nas semanas 1, 4, 7 e 10. A quinta dose é normalmente administrada 6 semanas mais tarde, na semana 16. Seu médico decidirá exatamente quantos tratamentos você precisa.
Quando Imjudo é administrado em combinação com durvalumabe e quimioterapia, primeiro você receberá Imjudo, depois durvalumabe e depois quimioterapia.
Se você tiver dúvidas sobre o tratamento, converse com o seu médico.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Se você perder uma consulta para receber Imjudo, contate imediatamente o seu médico para reagendá-la. É muito importante que você não deixe de tomar uma dose deste medicamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Converse com o seu médico, farmacêutico e/ou enfermeiro antes de utilizar Imjudo.
Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou se você não tiver certeza), fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de receber Imjudo.
Ao receber Imjudo em combinação com durvalumabe, você poderá ter algumas reações adversas graves. Se você apresentar alguma das seguintes situações, contate ou consulte imediatamente o seu médico. O seu médico pode lhe prescrever outros medicamentos para evitar complicações mais graves e reduzir os seus sintomas. O seu médico pode suspender a dose seguinte de Imjudo ou interromper o seu tratamento.
Imjudo não foi estudado em crianças ou adolescentes. Não administre este medicamento a crianças ou adolescentes menores de 18 anos.
Se você estiver grávida, ou achar que está grávida, ou estiver planejando engravidar, converse com o seu médico.
Se você é uma mulher que pode engravidar, você deve usar métodos eficaz de contracepção durante o seu tratamento com Imjudo e por pelo menos 3 meses após a última dose.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Se você estiver amamentando, converse com o seu médico.
Não amamente enquanto estiver usando Imjudo e por pelo menos 3 meses após a última dose.
Não se sabe se Imjudo é excretado no leite materno.
É pouco provável que Imjudo afete a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, se você apresentar reações adversas que afetem sua capacidade de concentração e reação, você deve ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas.
Como outros medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora nem todos se manifestem em todas as pessoas.
Quando você recebe Imjudo, você pode ter algumas reações adversas graves.
Se tiver quaisquer reações adversas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isso inclui qualquer possível efeitos colateral não listado nesta bula.
Informe imediatamente o seu médico se notar as reações adversas listadas acima.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.
Solução para diluição para infusão de 20 mg/mL em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 1,25 mL ou 15mL da solução.
Via intravenosa.
Uso adulto.
20 mg de tremelimumabe.
Cada frasco de 1,25 mL contém 25 mg de tremelimumabe.
Cada frasco de 15 mL contém 300 mg de tremelimumabe.
Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose diidratada, edetato dissódico diidratado, polissorbato 80, água para injeção.
Atualmente, não há nenhum tratamento específico em caso de superdose de tremelimumabe, e os possíveis sintomas da superdose não estão estabelecidos. No caso de uma superdose, os médicos deverão seguir medidas de suporte geral e tratar sintomaticamente.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, se tiver tomado recentemente ou se você for tomar outros medicamentos. Isso inclui medicamentos à base de plantas e medicamentos obtidos sem receita médica.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
A eficácia da administração única de tremelimumabe e durvalumabe em intervalos regulares (sigla em inglês STRIDE, de Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) foi avaliada no estudo HIMALAYA, um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, em pacientes com CHC que não receberam tratamento anterior sistêmico para CHC. O estudo incluiu pacientes com câncer de fígado estágios BCLC B (não elegíveis para terapia locorregional) e BCLC C seguindo critérios de Barcelona e classificação Child-Pugh Classe A.
O estudo excluiu pacientes com coinfecção de hepatite viral B e C; sangramento gastrointestinal (GI) ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriormente documentados. Pacientes com varizes esofágicas foram incluídos, exceto aqueles com sangramento GI ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores à admissão ao estudo.
A randomização foi estratificada por invasão macrovascular (IMV) (sim ou não), etiologia da hepatopatia (vírus da hepatite B confirmado ou vírus da hepatite C confirmado ou outros) e escala de performance ECOG (0 vs. 1).
O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes em todos os braços puderam continuar recebendo tratamento após evidência de progressão da doença se, na opinião do Investigador, estivessem se beneficiando do medicamento em estudo e atendido a todos os critérios de inclusão e exclusão para tratamento após progressão. Além disso, os pacientes do braço STRIDE que continuaram tratamento após progressão puderam retornar ao tratamento uma vez com dose única adicional de tremelimumabe 300 mg após o quinto ciclo de durvalumabe. Dos 182 pacientes incluídos no braço STRIDE que receberam durvalumabe após progressão, a sobrevida global (SG) mediana foi de 19,5 meses (IC de 95%:15,4, 23,4). Dos 30 pacientes incluídos no braço STRIDE que retomaram o tratamento com tremelimumabe, a SG mediana foi de 30,4 meses (IC de 95%: 23,4, NR).
Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas pelos primeiros 12 meses e posteriormente a cada 12 semanas. Também foram realizadas avaliações mensais de sobrevida nos primeiros 3 meses após descontinuação do tratamento e posteriormente a cada 2 meses.
O desfecho primário foi a SG para a comparação de tremelimumabe 300 mg em dose única em combinação com durvalumabe versus sorafenibe. Os desfechos secundários principais foram sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DoR) avaliadas pelo Investigador de acordo com RECIST v1.1. Os resultados relatados pelos pacientes (PROs) também foram avaliados.
As características demográficas e da doença basal foram no geral representativas dos pacientes com CHC irressecável. Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (83,7%), idade <65 anos (50,4%), brancos (44,6%), asiáticos (50,7%), negros ou afrodescendentes (1,7%), outros (2,3%), escala de performance ECOG 0 (62,6%); classificação de Child-Pugh Classe A (99,5%), BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) grau B (19,2%), BCLC grau C (80,8%), invasão macrovascular (25,2%), disseminação extra-hepática (53,4%), etiologia viral; hepatite B (30,6%), hepatite C (27,2%), não infectado (42,2%).
O estudo demonstrou uma melhora estatistica e clinicamente significativa na SG no braço STRIDE quando comparado ao braço S [HR=0,78 [IC de 95% 0,66, 0,92]; p=0,0035]. Os resultados de eficácia para o Estudo HIMALAYA são ilustrados na Tabela 1 e Figura 1.
Tabela 1. Resultados de Eficácia do Estudo HIMALAYA para STRIDE vs. S e D vs. S
STRIDE (n=393) |
S (n=389) |
D (n=389) |
|
Duração do acompanhamento | |||
Acompanhamento mediano | 33,2 | 32,2 | 32,6 |
Variação | (31,7-34,5) | (30,4-33,7) | (31,6-33,7) |
SG | |||
Número de mortes (%) | 262 (66,7) | 293 (75,3) | 280 (72,0) |
SG mediana (meses) (IC de 95%) |
16,4 (14,2-19,6) |
13,8 (12,3-16,1) |
16,6 (14,1-19,1) |
HR (IC de 95%) | 0,78 (0,66; 0,92) | ||
Valor de pa | 0,0035 | ||
HR (IC de 95%) | 0,86 (0,73; 1,02) | ||
Valor de pb | 0,0674 | ||
SG aos 12 meses (%) (IC de 95%) |
60,2 (55,2 - 64,9) |
56,2 (51,0 - 61,0) |
59,3 (54,2-64,0) |
SG aos 18 meses (%) (IC de 95%) |
48,7 (43,6-53,5) |
41,5 (36,5-46,4) |
47,4 (42,4-52,3) |
SG aos 24 meses (%) (IC de 95%) |
40,5 (35,6-45,3) |
32,6 (27,9-37,4) |
39,6 (34,8-44,5) |
SG aos 36 meses (%) (IC de 95%) |
30,7 (25,8-35,7) |
20,2 (15,8-25,1) |
24,7 (20,0-29,8) |
Valor de p | 0,0029 | 0,1926 | |
Número de pacientes tratados após a progressão | 182 | 192 | 188 |
SLP | |||
Número de eventos (%) | 335 (85,2) | 327 (84,1) | 345 (88,7) |
SLP mediana (meses) (IC de 95%) |
3,78 (3,68-5,32) |
4,07 (3,75-5,49) |
3,65 (3,19-3,75) |
HR (IC de 95%) | 0,90 (0,77 - 1,05) | ||
Valor de Pc | 0,1625 | ||
HR (IC de 95%) | 1,02 (0,88-1,19) | ||
Valor de Pc | 0,7736 | ||
ORR | |||
ORR n (%)c,d | 79 (20,1) | 20 (5,1) | 66 (17,0) |
Resposta Completa n (%) | 12 (3,1) | 0 | 6 (1,5) |
Resposta Parcial n (%) | 67 (17,0) | 20 (5,1) | 60 (15,4) |
Razão de probabilidade (IC de 95%) | 4,69 (2,85; 8,04) | 3,8 (2,3; 6,6) | |
Valor de p | <0,0001c | <0,0001c | |
DoR | |||
DoR mediana (meses) | 22,3 | 18,4 | 16,9 |
Tamanho da amostra (n) | 79 | 20 | 66 |
% com duração de ≥ 6 meses | 82,3 | 78,9 | 81,8 |
% com duração de ≥ 12 meses | 65,8 | 63,2 | 57,8 |
a Baseado na função de gasto alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming com o número real de eventos observados, o limite para declaração de significância estatística para STRIDE vs. S foi 0,0398 (Lan◦and◦DeMets 1983).
b O valor p é referente ao teste de superioridade de D vs. S. baseado na função de gasto alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming com o número real de eventos observados, onde o limite para declaração de significância estatística para D vs. S foi 0,0433 (Lan◦and◦DeMets 1983).
c Valor de p nominal. SLP e ORR não foram incluídos no Procedimento Estatístico de Múltiplos Testes (MTP).
d Resposta completa confirmada.
IC=Intervalo de Confiança.
Figura 1. Curva de Kaplan-Meier da SG
Os resultados relatados pelos pacientes, função e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram coletados com uso do EORTC QLQ-C30 e seu módulo de carcinoma hepatocelular (EORTC QLQ-CHC18). No basal, os resultados relatados pelos pacientes, função ou pontuações de HRQoL foram comparáveis entre os braços de estudo.
O braço STRIDE demonstrou uma melhora clinicamente significativa ao postergar o tempo até deterioração em uma ampla gama de sintomas relatados pelos pacientes, função e nível de saúde global/QoL em comparação a braço S. Um tempo mais longo até a deterioração dos sintomas (mediana em meses) foi observado no braço STRIDE em comparação ao braço S para os seguintes sintomas: nível de saúde global (7,5 vs. 5,7 meses, HR 0,76, p = 0,0306); função física (12,9 vs. 7,4 meses, HR 0,68; p = 0,0020), fadiga (7,4 vs. 5,4 meses, HR 0,71; p = 0,0026), náusea (25,0 vs. 11,0 meses, HR 0,65; p = 0,0033), perda de apetite (12,6 vs. 6,9 meses, HR 0,59; p <0,0001), dor abdominal (16,8 vs. 8,9 meses, HR 0,61; p = 0,0008) e inchaço abdominal (20,9 vs. 11,1 meses, HR 0,74; p = 0,0431).
O braço STRIDE melhorou a HRQoL relatada pelo paciente para funcionalidade e diarreia demonstrando uma diferença nominal e uma mudança média clinicamente significativa desde o valor basal quando comparado ao braço S, desde a randomização até 8 meses (diferença média estimada aos 8 meses: -18,5 IC de 95%:-23,24, - 13,84 e valor p:<0,0001).
Os resultados dos desfechos reportados pelos pacientes devem ser interpretados no contexto do desenho de estudo aberto.
A segurança e eficácia de STRIDE foram avaliadas no Estudo 22, um estudo aberto, de várias partes e multicêntrico em 75 pacientes virgens de tratamento com imunoterapia que apresentavam CHC irressecável cuja doença progrediu com o uso de sorafenibe, ou eram intolerantes ao uso de sorafenibe ou recusaram o uso de sorafenibe. O estudo incluiu pacientes com BCLC Estágio C ou B (não elegíveis para terapia locorregional), escala de performance ECOG de 0 ou 1 e Classificação Child-Pugh Classe A.
O estudo excluiu pacientes com coinfecção por hepatite viral B e hepatite C; sangramento GI ativo ou documentado no período de 12 meses anterior; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriores documentados.
O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes que concluíram os ciclos de administração estabelecidos e, segundo opinião do Investigador, estavam se beneficiando da droga em estudo e subsequentemente apresentaram evidência de progressão da doença durante a fase de monoterapia com durvalumabe, puderam retomar o tratamento com tremelimumabe 300 mg.
Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas.
O desfecho primário foi a segurança e tolerabilidade. Os principais desfechos secundários incluíram SG, ORR e DoR. Os desfechos de ORR e DoR se basearam nas avaliações do Investigador e BICR de acordo com RECIST 1.1.
Os dados demográficos basais da população do estudo (STRIDE) foram os seguintes: homens (86,7%), idade <65 anos (45,3%), brancos (36,0%), asiáticos (58,7%), negros ou afrodescendentes (5,3%), outros (0%), escala de performance ECOG 0 (61,3%); Pontuação/Classe de Child-Pugh A/5 (68,0%), Pontuação/Classe de ChildPugh A/6 (30,7%), invasão macrovascular (21,3%), disseminação extra-hepática (70,7%), etiologia viral; hepatite B (36,0%), hepatite C (28,0%), não infectado (36,0%); terapia sistêmica prévia (73,3%).
Os resultados de eficácia do Estudo 22 são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2. Resultados de eficácia do Estudo 22a
STRIDE (n=75) |
D (n=104) |
|
ORR | ||
ORR n (%)b,c | 18 (24,0) | 12 (11,5) |
IC de 95% | 14,9, 35,3 | 6,1, 19,3 |
DoRb | ||
DoR mediana (meses) (IC de 95%) |
18,43 (5,6, 24,0) |
15,0 (8,5, NR) |
% com duração ≥ 6 meses | 71,8 | 83,3 |
% com duração ≥ 12 meses | 64,6 | 56,3 |
SG | ||
Número de mortes (%) | 49 (65,3) | 78 (75,0) |
SG mediana (meses) (IC de 95%) |
17,05 (10,6-22,8) |
12,9 (8,7-16,8) |
SG aos 12 meses (%) (IC de 95%) |
57,6 (45,5-68,0) |
50,4 (40,3-59,7) |
SG aos 18 meses (%) (IC de 95%) |
47,8 (35,9-58,7) |
34,0 (24,9-43,3) |
SG aos 24 meses (%) (IC de 95%) |
38,3 (26,9-49,6) |
26,2 (17,9-35,3) |
a DCO (data de coleta de dados) da Análise final: 6 Nov 2020.
b Confirmado por BICR de acordo com RECIST v1.1.
c Resposta completa confirmada.
NA=Não atingido; IC=Intervalo de Confiança.
POSEIDON foi um estudo desenhado para avaliar a eficácia de durvalumabe com ou sem tremelimumabe em combinação com quimioterapia à base de platina. POSEIDON foi um estudo randomizado, aberto, multicêntrico feito em 1.013 pacientes com CPNPC metastático sem mutação sensibilizante do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou mutações genômicas do linfoma anaplásico quinase (ALK). Pacientes com um CPNPC metastático documentado histologicamente ou citologicamente foram elegíveis para inclusão. Os pacientes não receberam quimioterapia prévia ou qualquer outra terapia sistêmica para CPNPC metastático. Antes da randomização, os pacientes tiveram o status tumoral PD-L1 confirmado através da utilização do Ensaio Ventana PD-L1 (SP263). Os pacientes tiveram um status de desempenho da OMS/Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) de 0 ou 1 no momento da inscrição.
O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa ou previamente documentada; metástases cerebrais ativas e/ou não tratadas; histórico de imunodeficiência; administração de imunossupressor sistêmico em até 14 dias antes do início de tremelimumabe ou durvalumabe, exceto dose fisiológica de corticosteroides sistêmicos; tuberculose ativa ou hepatite B ou C ou infecção por HIV; ou pacientes recebendo vacina vivo-atenuada 30 dias antes ou após o início de tremelimumabe e/ou durvalumabe.
A randomização foi estratificada pela expressão de PD-L1 em células tumorais (TC) (TC≥50% vs. TC<50%), estágio da doença (Estágio IVA vs. Estágio IVB de acordo com a 8ª edição do American Joint Committee on Cancer) e histologia (não escamoso vs. escamoso).
Tremelimumabe foi administrado até um máximo de 5 doses, a menos que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A terapia de manutenção com durvalumabe e pemetrexede baseada em histologia (quando aplicável) foi continuada até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
As avaliações do tumor foram realizadas na semana 6 e na semana 12 a partir da data da randomização e, na sequência, a cada 8 semanas até confirmação da progressão objetiva da doença. As avaliações de sobrevivência foram realizadas a cada 2 meses após a descontinuação do tratamento. Os dois desfechos primários do estudo foram Sobrevida Livre de Progressão (PFS) e Sobrevida Global (OS) para durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 2) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). Os principais desfechos secundários do estudo foram PFS e OS para tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 1) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). Os desfechos secundários incluíram Taxa de Resposta Objetiva (ORR) e Duração da Resposta (DoR). PFS, ORR e DoR foram avaliados usando Revisão Central Cega Independente (BICR) de acordo com RECIST v1.1.
Os dados demográficos e as características da doença iniciais foram bem equilibradas entre os braços do estudo. Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (76,0%), idade ≥ 65 anos (47,1%), idade ≥ 75 anos (11,3%), idade mediana 64 anos (variação: 27 a 87 anos), brancos (55,9%), asiáticos (34,6%), negros ou afro-americanos (2,0%), outros (7,6%), não hispânicos ou latinos (84,2%), fumantes ou ex-fumantes (78,0%), OMS/ECOG PS 0 (33,4%), OMS/ECOG PS-1 (66,5%). As características da doença foram as seguintes: Estágio IVA (50,0%), Estágio IVB (49,6%), subgrupos histológicos de escamoso (36,9%), não escamoso (62,9%), metástases cerebrais (10,5%), expressão de PD-L1 TC ≥50% (28,8%), TC de expressão de PD-L1 <50% (71,1%).
O estudo demonstrou uma melhora estatística e clinicamente significativa na OS com tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 1) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina demonstraram uma melhora estatística e clinicamente significativa na PFS versus quimioterapia à base de platina isolada. Os resultados são apresentados abaixo.
Tabela 3. Resultados de Eficácia para o Estudo POSEIDON
Braço 1: tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (n=338) |
Braço 1: tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (n=338) |
|
Sobrevida Global (OS)a | ||
Número de mortes (%) | 251 (74,3) | 285 (84,6) |
OS mediana (meses) (IC 95%) |
14,0 (11,7; 16,1) |
11,7 (10,5; 13,1) |
Razão de Risco (HR) (IC 95%)b | 0,77 (0,650; 0.916) | |
p-valorc | 0,00304 | |
Sobrevida Livre de Progressão (PFS)a | ||
Número de eventos (%) | 238 (70,4) | 258 (76,6) |
PFS mediana (meses) (IC 95%) |
6,2 (5,0; 6,5) |
4,8 (4,6; 5,8) |
HR (IC 95%)b | 0,72 (0,600; 0,860) | |
p-valorc | 0,00031 | |
Taxa de Resposta Objetiva (ORR) n (%)d,e | 130 (38,8) | 81 (24,4) |
Resposta completa n (%) | 2 (0,6) | 0 |
Resposta parcial n (%) | 128 (38.2) | 81 (2,4) |
Duração de Resposta (DoR) mediana (meses) (IC 95%)d,e |
9,5 (7,2; NA) |
5,1 (4,4; 6,0) |
a Análise da PFS no momento do corte dos dados em 24 de julho de 2019 (acompanhamento médio de 10,15 meses). Análise da OS no momento do corte dos dados em 12 de março de 2021 (acompanhamento médio de 34,86 meses). Os limites para declarar eficácia (Braço 1 vs. Braço 3: PFS 0,00735, OS 0,00797; bicaudal) foram determinados por uma função de consumo alfa Lan-DeMets que se aproxima de uma abordagem de O’Brien Fleming. A PFS foi avaliada pelo BICR de acordo com RECIST v1.1.
b A HR é derivada utilizando um modelo de pH de Cox estratificado por PD-L1, histologia e estágio da doença.
c Valor de p bilateral baseado em um teste log-rank estratificado por PD-L1, histologia e estágio da doença.
d Resposta objetiva confirmada.
e Análise post-hoc.
NA=Não atingido, IC=Intervalo de confiança.
Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de OS
Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de PFS
A Figura 4 resume os resultados de eficácia da OS pela expressão tumoral de PD-L1 em análises de subgrupos pré-especificados.
Figura 4. Forest plot de OS pela expressão de PD-L1 para tremelimumabe + durvalumab + quimioterapia à base de platina vs. quimioterapia à base de platina
Um total de 75 pacientes com idade ≥ 75 anos foram incluídos no braço tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina (n=35) e apenas quimioterapia à base de platina (n=40) do estudo POSEIDON. Um HR exploratório de 1,05 (IC 95%: 0,64, 1,71) para OS foi observado para tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina versus quimioterapia à base de platina neste subgrupo de estudo. Devido à natureza exploratória desta análise de subgrupo, não podem ser tiradas conclusões definitivas, mas sugere-se cautela ao considerar este regime para doentes idosos.
Referências Bibliográficas
Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid 2022; 1 (8).
D4190C00022, Interim Clinical Study Report, a Phase I/II, randomized, open-label, multi-center, multipart,international study examining the safety, tolerability, and clinical activity of durvalumab and tremelimumab administered as monotherapy, or durvalumab in combination with tremelimumab or bevacizumab in patients with advanced HCC.
D419MC00004, Interim Clinical Study Report, A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Comparative Global Study to Determine the Efficacy of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab in Combination With Platinum-Based Chemotherapy for First-Line Treatment in Patients With Metastatic NonSmall-Cell Lung Cancer (NSCLC) (POSEIDON).
A proteína CTLA-4 é expressa primariamente na superfície de linfócitos T. A interação da CTLA-4 com seus ligantes, CD80 e CD86, limita a ativação de células T efetoras, por meio de vários possíveis mecanismos, porém primariamente pela limitação de sinalização coestimulante por meio de CD28.
Tremelimumabe é um anticorpo IgG2 totalmente humano, seletivo, que bloqueia a interação de CTLA-4 com CD80 e CD86, aumentando assim a ativação e proliferação de células T, resultando em aumento da diversidade de células T e potencialização da atividade imune antitumoral.
A combinação de durvalumabe, um inibidor de PD-L1, e tremelimumabe atua para potencializar a ativação e função de células T antitumorais em vários estágios da resposta imune, maximizando a imunidade antitumoral.
O efeito de STRIDE nas quantidades de células T citotóxicas CD8+ proliferativas foi avaliado no Estudo 22 em pacientes com CHC irressecável, que utilizou um teste CD8+Ki67+. No Dia 15, foi observado um aumento acentuado de populações de células T CD8+ em proliferação no braço STRIDE em comparação ao braço de monoterapia com durvalumabe. Pacientes que receberam STRIDE também apresentaram uma Taxa de Resposta Objetiva (ORR) aumentada em comparação a outros braços de tratamento, e pacientes responsivos em todos os braços apresentaram células T CD8+ citotóxicas proliferativas medianas mais elevadas em comparação a pacientes não responsivos.
A farmacocinética (PK) de tremelimumabe foi avaliada para tremelimumabe como monoterapia, em combinação com durvalumabe e em combinação com quimioterapia à base de platina.
A farmacocinética de tremelimumabe foi estudada em pacientes com tumores sólidos em doses de 75 mg a 750 mg ou 10 mg/kg administradas via intravenosa uma vez a cada 4 ou 12 semanas como monoterapia, ou como dose inicial única de 300 mg. A exposição PK aumentou de modo proporcional à dose (PK linear) em doses ≥ 75 mg. O estado de equilíbrio foi atingido em aproximadamente 12 semanas. Com base em análise de PK populacional que incluiu pacientes (n=1.605) que receberam monoterapia com tremelimumabe ou em combinação com durvalumabe com ou sem quimioterapia na variação de dose de ≥ 75 mg (ou 1 mg/kg) a cada 3 ou 4 semanas, a média geométrica do volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) foi 5,97 L. O clearance (CL) de tremelimumabe foi reduzido com o tempo em combinação com durvalumabe e quimioterapia, resultando em uma média geométrica de clearance (CLSS) em estado de equilíbrio de 0,202 L/dia no Dia 365; a redução no CLss não foi considerada clinicamente relevante. A média geométrica da meia-vida terminal (CV%) foi de aproximadamente 20,4 (34,7) dias. Não houve diferença clinicamente significativa entre a PK de tremelimumabe como monoterapia, em combinação com durvalumabe ou em combinação com durvalumabe e quimioterapia.
Os critérios de idade (18–87 anos), peso corporal (34-149 kg), sexo, status positivo de anticorpo antidroga (ADA), níveis de albumina, níveis de LDH, níveis de creatinina, tipo de tumor, raça, comprometimento renal leve (clearance de creatinina [CRCl] de 60 a 89 mL/min), comprometimento renal moderado (clearance de creatinina [CRCl] 30 a 59 mL/min), comprometimento hepático leve (bilirrubina ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina > 1,0 a 1,5 × LSN e qualquer AST), comprometimento hepático moderado (bilirrubina > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) ou escala ECOG/OMS não tiveram efeito clinicamente significativo na PK de tremelimumabe.
O efeito da insuficiência renal grave (CRCl 15 a 29 mL/min) ou insuficiência hepática grave (bilirrubina > 3,0 x LSN e qualquer AST) na PK de tremelimumabe é desconhecido.
Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (≥ 65 anos de idade). Dos 462 pacientes com CHC irressecável tratados com STRIDE, 173 tinham 65 anos ou mais. Não foram relatadas diferenças gerais clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens.
No estudo POSEIDON em pacientes tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina, foram relatadas algumas diferenças na segurança entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e pacientes mais jovens. Os dados de segurança de pacientes com 75 anos de idade ou mais estão limitados a um total de 74 pacientes. Houve uma frequência maior de reações adversas graves e descontinuação de qualquer tratamento do estudo devido a reações adversas em 35 pacientes com 75 anos de idade ou mais tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina (45,7% e 28,6%, respectivamente) em relação a 39 pacientes com 75 anos ou mais que receberam apenas quimioterapia à base de platina (35,9% e 20,5%, respectivamente).
Como todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade com tremelimumabe. A imunogenicidade de tremelimumabe se baseia em dados agrupados em 2075 pacientes tratados com tremelimumabe 75 mg ou 1 mg/kg e avaliáveis quanto à presença de anticorpos antidroga (ADAs). Duzentos e cinquenta e dois pacientes (12,1%) apresentaram teste positivo para ADAs decorrentes do tratamento. Foram detectados anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 10,0% (208/2075) dos pacientes. A presença de ADAs não afetou a farmacocinética de tremelimumabe e não houve efeito aparente na segurança.
No estudo HIMALAYA, dos 182 pacientes tratados com STRIDE e avaliáveis quanto à presença de ADAs contra tremelimumabe, 20 (11,0%) testaram positivo para ADAs decorrentes do tratamento. Foram detectados anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 4,4% (8/182) dos pacientes do estudo. A presença de ADAs não causou um efeito aparente na farmacocinética ou segurança.
No estudo POSEIDON, dos 278 pacientes que foram tratados com tremelimumabe 75 mg em combinação com durvalumabe 1500 mg a cada 3 semanas e quimioterapia à base de platina e avaliáveis quanto a presença de ADAs, 38 (13,7%) testaram positivo para ADAs emergentes do tratamento. Anticorpos neutralizantes contra durvalumabe foram detectados em 11,2% (31/278) dos pacientes. A presença de ADAs não teve efeito aparente na farmacocinética ou segurança.
Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de vários fatores, incluindo sensibilidade e especificidade do ensaio, metodologia do ensaio, manuseio da amostra, momento da coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente.
Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra tremelimumabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser enganosa.
O potencial carcinogênico e genotóxico de tremelimumabe não foi avaliado.
Não foram realizados estudos de fertilidade animal com tremelimumabe. Em estudos de reprodução, a administração de tremelimumabe em macacas cynomolgus prenhes durante o período de organogênese não foi associada à toxicidade materna ou efeitos de perdas de gestação, pesos fetais ou anormalidades externas, viscerais, esqueléticas ou pesos de órgãos fetais selecionados.
No estudo de toxicidade crônica de seis meses em macacos cynomolgus, a administração intravenosa semanal de tremelimumabe foi associada à incidência relacionada à dose de diarreia persistente e erupção cutânea, escaras e feridas abertas, que foram dose-limitantes. Estes sinais clínicos também foram associados à redução do apetite e peso corporal e edema de linfonodos periféricos. Os achados histopatológicos correlacionados aos sinais clínicos observados incluíram inflamação crônica reversível no ceco e cólon e infiltração de células mononucleares em uma ampla variedade de tecidos, incluindo a pele e tecidos linfoide, com incidência e severidade relacionadas à dose.
Imjudo deve ser armazenado sob refrigeração (2ºC a 8°C). Não congelar. Não agitar. Manter o frascoampola dentro da embalagem original para proteger da luz.
Imjudo tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem externa e no rótulo do frasco-ampola. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
MS - 1.1618.0298
Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847
Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG – Mooswiesen – Ravensburg – Alemanha
Embalado por:
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Venda sob prescrição médica.
Uso restrito a hospitais.
O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 31 de Janeiro de 2024
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