Bula do Imjudo

Carcinoma hepatocelular (CHC)

Imjudo (tremelimumabe), em combinação com durvalumabe está indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado ou irressecável.

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)

Imjudo (tremelimumabe), em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC metastático sem mutações sensibilizantes do EGFR ou mutações positivas do ALK.

O tremelimumabe é um anticorpo monoclonal, que é um tipo de proteína concebida para reconhecer e se ligar a uma determinada substância alvo no corpo. Imjudo é um medicamento que pode auxiliar o seu sistema imunológico a combater o seu CHC irressecável. Imjudo pode fazer com que seu sistema imunológico ataque órgãos e tecidos normais em muitas áreas do seu corpo, afetando a forma como funcionam.

Imjudo só será prescrito a você por um médico com experiência no uso de medicamentos para o câncer.

Se você tiver alguma dúvida sobre como Imjudo funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, consulte seu médico.

Não há contraindicações estabelecidas para utilização de Imjudo.

Imjudo será administrado a você em um hospital ou clínica sob a supervisão de um médico experiente. O seu médico irá administrar Imjudo através de uma perfusão (gota a gota) na sua veia (IV) durante cerca de 1 hora.

É administrado em combinação com durvalumabe para câncer de fígado:

A dose recomendada:

• Se você pesa 30 kg ou mais, a dose é de 300 mg em dose única.
• Se você pesa menos de 30 kg, a dose será de 4 mg por kg de peso corporal.

Quando Imjudo é administrado em combinação com durvalumabe para seu câncer de fígado, você receberá primeiro Imjudo e depois durvalumabe.

É administrado em combinação com durvalumabe e quimioterapia para câncer de pulmão:

A dose recomendada:

• Se você pesa 34 kg ou mais, a dose é de 75 mg a cada 3 semanas.
• Se você pesa menos de 34 kg, a dose será de 1 mg por kg de peso corporal a cada 3 semanas.

Normalmente você receberá um total de 5 doses de Imjudo. As primeiras 4 doses são administradas nas semanas 1, 4, 7 e 10. A quinta dose é normalmente administrada 6 semanas mais tarde, na semana 16. Seu médico decidirá exatamente quantos tratamentos você precisa.

Quando Imjudo é administrado em combinação com durvalumabe e quimioterapia, primeiro você receberá Imjudo, depois durvalumabe e depois quimioterapia.

Se você tiver dúvidas sobre o tratamento, converse com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perder uma consulta para receber Imjudo, contate imediatamente o seu médico para reagendá-la. É muito importante que você não deixe de tomar uma dose deste medicamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com o seu médico, farmacêutico e/ou enfermeiro antes de utilizar Imjudo.

Antes do tratamento com Imjudo converse com seu médico se você:

• Tem problemas no sistema imunológico ou doença autoimune, como doença de Crohn, colite ulcerativa ou lúpus;
• Recebeu um transplante de órgão;
• Tem problemas nos pulmões ou respiratórios;
• Tem problemas no fígado;
• Está grávida ou planeja engravidar. Imjudo pode prejudicar o feto. Se você puder engravidar, você deve usar um método eficaz de contracepção durante o seu tratamento e por mais pelo menos 3 meses após a última dose de Imjudo.
• Está amamentando ou planeja amamentar. Não se sabe se Imjudo é excretado para o leite materno. Não amamente durante o tratamento e durante pelo menos mais 3 meses após a última dose de Imjudo.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou se você não tiver certeza), fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de receber Imjudo.

Ao receber Imjudo em combinação com durvalumabe, você poderá ter algumas reações adversas graves. Se você apresentar alguma das seguintes situações, contate ou consulte imediatamente o seu médico. O seu médico pode lhe prescrever outros medicamentos para evitar complicações mais graves e reduzir os seus sintomas. O seu médico pode suspender a dose seguinte de Imjudo ou interromper o seu tratamento.

• Inflamação dos pulmões: os sinais e sintomas podem incluir tosse ou agravamento da tosse, falta de ar ou dor no peito.
• Inflamação do fígado: os sinais e sintomas podem incluir náuseas ou vômitos, falta de apetite, dor no lado direito do estômago, amarelamento da pele ou do branco dos olhos, sonolência, urina escura ou sangramento ou desenvolvimento de hematomas mais facilmente do que o normal.
• Inflamação dos intestinos: os sinais e sintomas podem incluir diarreia ou mais evacuações do que o habitual, fezes pretas, escurecidas, pegajosas ou fezes com sangue ou muco, dor intensa na área do estômago ou aumento de sensibilidade; pode ocorrer um buraco na parede intestinal.
• Inflamação das glândulas hormonais (especialmente da tireóide, das adrenais, hipófise e pâncreas): os sinais e sintomas podem incluir dores de cabeça que não desaparecem ou dores de cabeça incomuns, cansaço extremo, ganho ou perda de peso, tonturas ou desmaios, mais fome ou sede do que o habitual, queda de cabelo, frio, constipação, alterações na voz, urinar com mais frequência do que o habitual, náuseas ou vômitos, dor na área do estômago (abdômen), alterações no humor ou comportamento, tais como diminuição do desejo sexual, irritabilidade ou esquecimento, respiração rápida e profunda, confusão ou um cheiro doce em seu hálito, um gosto doce ou metálico em sua boca ou um odor diferente em sua urina ou suor.
• Inflamação dos rins: os sinais e sintomas podem incluir alterações na quantidade ou na coloração da urina, inchaço em seus tornozelos ou perda de apetite.
• Inflamação da pele ou da boca: os sinais e sintomas podem incluir erupção cutânea, coceira, bolhas na pele ou úlceras na boca ou outras membranas mucosas.
• Inflamação do coração: os sinais e sintomas podem incluir dor no peito, falta de ar ou batimento cardíaco irregular.
• Inflamação dos nervos: os sinais e sintomas podem incluir dor; fraqueza e paralisia nas mãos, pés ou braços.
• Inflamação das articulações: os sinais e sintomas podem incluir dor, inchaço e/ou rigidez nas articulações.
• Inflamação do olho: os sinais e sintomas podem incluir vermelhidão no olho, dor no olho, sensibilidade à luz e/ou alterações na visão.
• Inflamação ou problemas nos músculos: os sinais e sintomas podem incluir fraqueza muscular, cansaço e/ ou dor e/ ou fadiga rápida dos músculos, em uma ou mais áreas do seu corpo.
• Inflamação do cérebro: os sinais e sintomas podem incluir convulsões, dor de cabeça, febre, calafrios, vômitos, confusão e sonolência.
• Baixo número de plaquetas: os sinais e sintomas podem incluir sangramento (por exemplo, sangramento no nariz ou gengiva) e/ ou hematomas.
• Reações relacionadas à infusão: os sinais e sintomas podem incluir calafrios ou tremores, coceira ou erupção cutânea, rubor, falta de ar ou chiado no peito, tonturas, febre, sensação de desmaio, dores nas costas ou pescoço ou inchaço facial.

Crianças e adolescentes

Imjudo não foi estudado em crianças ou adolescentes. Não administre este medicamento a crianças ou adolescentes menores de 18 anos.

Gravidez

Se você estiver grávida, ou achar que está grávida, ou estiver planejando engravidar, converse com o seu médico.

Se você é uma mulher que pode engravidar, você deve usar métodos eficaz de contracepção durante o seu tratamento com Imjudo e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Se você estiver amamentando, converse com o seu médico.

Não amamente enquanto estiver usando Imjudo e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Não se sabe se Imjudo é excretado no leite materno.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

É pouco provável que Imjudo afete a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, se você apresentar reações adversas que afetem sua capacidade de concentração e reação, você deve ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas.

Como outros medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora nem todos se manifestem em todas as pessoas.

Quando você recebe Imjudo, você pode ter algumas reações adversas graves.

Se tiver quaisquer reações adversas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isso inclui qualquer possível efeitos colateral não listado nesta bula.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em estudos clínicos com pacientes recebendo Imjudo em combinação com outros medicamentos anticâncer:

Muito comum (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

• Glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso;
• Tosse;
• Diarreia;
• Dor de estômago;
• Testes hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase; aumento da alanina aminotransferase);
• Erupção cutânea;
• Coceira;
• Febre;
• Inchaço das pernas (edema periférico).

Comum (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Infecções do trato respiratório superior;
• Infecção pulmonar (pneumonia);
• Doença semelhante à gripe;
• Infecções de tecidos moles nos dentes e na boca;
• Glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso;
• Inflamação da glândula tireóide (tireoidite);
• Diminuição da secreção de hormônios produzidos pelas glândulas suprarrenais que podem causar cansaço;
• Inflamação dos pulmões (pneumonite);
• Testes de função pancreática anormais;
• Inflamação do intestino ou intestino (colite);
• Inflamação do pâncreas (pancreatite);
• Inflamação do fígado (hepatite);
• Inflamação da pele;
• Suor noturno;
• Dor muscular (mialgia);
• Teste de função renal anormal (aumento da creatinina no sangue);
• Dor ao urinar (disúria);
• Reação à infusão do medicamento que pode causar febre ou rubor.

Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas)

• Infecção fúngica na boca;
• Hipófise hipoativa; inflamação da glândula pituitária;
• Uma condição na qual os músculos ficam fracos e há uma fadiga rápida dos músculos (miastenia gravis);
• Inflamação da membrana ao redor da medula espinhal e do cérebro (meningite);
• Inflamação do coração (miocardite);
• Voz rouca (disfonia);
• Cicatrizes no tecido pulmonar;
• Bolhas na pele;
• Inflamação das articulações (artrite);
• Inflamação dos músculos (miosite);
• Inflamação dos músculos e vasos;
• Inflamação dos rins (nefrite) que pode diminuir a quantidade de urina.

Outros efeitos colaterais que foram notificados com frequência desconhecida (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis)

• Baixo número de plaquetas com sinais de sangramento excessivo e hematomas (trombocitopenia imune);
• Diabetes insípido;
• Diabetes mellitus tipo 1;
• Inflamação dos nervos (síndrome de Guillain-Barré);
• Inflamação do olho (uveíte);
• Inflamação do cérebro (encefalite);
• Buraco no intestino (perfuração intestinal);
• Inflamação da bexiga (cistite). Os sinais e sintomas podem incluir micção frequente e/ou dolorosa, vontade de urinar, sangue na urina, dor ou pressão na parte inferior do abdômen.

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em ensaios clínicos em pacientes tomando Imjudo em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina:

Muito comum (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

• Infecções do trato respiratório superior;
• Infecção pulmonar (pneumonia);
• Baixo número de glóbulos vermelhos;
• Baixo número de glóbulos brancos;
• Baixo número de plaquetas;
• Glândula tireoide hipoativa que pode causar cansaço ou ganho de peso;
• Diminuição do apetite;
• Tosse;
• Náusea;
• Diarreia;
• Vômito;
• Constipação;
• Testes hepáticos anormais (aumento da aspartato aminotransferase; aumento da alanina aminotransferase);
• Perda de cabelo;
• Erupção cutânea;
• Coceira;
• Dor nas articulações (artralgia);
• Sentir-se cansado ou fraco;
• Febre.

Comum (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Doença semelhante à gripe;
• Infecção fúngica na boca;
• Baixo número de glóbulos brancos com sinais de febre;
• Baixo número de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (pancitopenia);
• Glândula tireoide hiperativa que pode causar aumento da frequência cardíaca ou perda de peso;
• Diminuição dos níveis de hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais que podem causar cansaço;
• Hipófise hipoativa; inflamação da glândula pituitária;
• Inflamação da glândula tireóide (tireoidite);
• Inflamação dos nervos causando dormência, fraqueza, formigamento ou queimação nos braços e pernas (neuropatia periférica);
• Inflamação dos pulmões (pneumonite);
• Voz rouca (disfonia);
• Inflamação da boca ou lábios;
• Testes de função pancreática anormais;
• Dor de estômago;
• Inflamação do intestino ou intestino (colite);
• Inflamação do pâncreas (pancreatite);
• Inflamação do fígado que pode causar náuseas ou sensação de menos fome (hepatite);
• Dor muscular (mialgia);
• Testes de função renal anormais (aumento da creatinina no sangue);
• Dor ao urinar (disúria);
• Inchaço das pernas (edema periférico);
• Reação à infusão do medicamento que pode causar febre ou rubor.

Incomum (pode afetar até 1 em 100 pessoas)

• Infecções de tecidos moles nos dentes e na boca • baixo número de plaquetas com sinais de sangramento excessivo e hematomas (trombocitopenia imune);
• Diabetes insípido;
• Diabetes mellitus tipo 1;
• Inflamação do cérebro (encefalite);
• Inflamação do coração (miocardite);
• Cicatrizes no tecido pulmonar;
• Bolhas na pele;
• Suor noturno;
• Inflamação da pele;
• Inflamação do olho (uveíte);
• Inflamação do músculo (miosite);
• Inflamação dos músculos e vasos;
• Inflamação dos rins (nefrite) que pode diminuir a quantidade de urina;
• Inflamação da bexiga (cistite). Os sinais e sintomas podem incluir micção frequente e/ou dolorosa, vontade de urinar, sangue na urina, dor ou pressão na parte inferior do abdômen.

Outros efeitos colaterais que foram notificados com frequência desconhecida (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis)

• Uma condição na qual os músculos ficam fracos e há uma fadiga rápida dos músculos (miastenia gravis);
• Inflamação dos nervos (síndrome de Guillain-Barré);
• Inflamação das articulações (artrite);
• Inflamação da membrana ao redor da medula espinhal e do cérebro (meningite);
• Buraco no intestino (perfuração intestinal).

Informe imediatamente o seu médico se notar as reações adversas listadas acima.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução para diluição para infusão de 20 mg/mL em embalagem com 1 frasco-ampola contendo 1,25 mL ou 15mL da solução.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada mL da solução para diluição para infusão contém:

20 mg de tremelimumabe.

Cada frasco de 1,25 mL contém 25 mg de tremelimumabe.

Cada frasco de 15 mL contém 300 mg de tremelimumabe.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose diidratada, edetato dissódico diidratado, polissorbato 80, água para injeção.

Atualmente, não há nenhum tratamento específico em caso de superdose de tremelimumabe, e os possíveis sintomas da superdose não estão estabelecidos. No caso de uma superdose, os médicos deverão seguir medidas de suporte geral e tratar sintomaticamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando, se tiver tomado recentemente ou se você for tomar outros medicamentos. Isso inclui medicamentos à base de plantas e medicamentos obtidos sem receita médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudo HIMALAYA - CHC

A eficácia da administração única de tremelimumabe e durvalumabe em intervalos regulares (sigla em inglês STRIDE, de Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) foi avaliada no estudo HIMALAYA, um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, em pacientes com CHC que não receberam tratamento anterior sistêmico para CHC. O estudo incluiu pacientes com câncer de fígado estágios BCLC B (não elegíveis para terapia locorregional) e BCLC C seguindo critérios de Barcelona e classificação Child-Pugh Classe A.

O estudo excluiu pacientes com coinfecção de hepatite viral B e C; sangramento gastrointestinal (GI) ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriormente documentados. Pacientes com varizes esofágicas foram incluídos, exceto aqueles com sangramento GI ativo ou documentado em período de 12 meses anteriores à admissão ao estudo.

A randomização foi estratificada por invasão macrovascular (IMV) (sim ou não), etiologia da hepatopatia (vírus da hepatite B confirmado ou vírus da hepatite C confirmado ou outros) e escala de performance ECOG (0 vs. 1).

O estudo HIMALAYA randomizou 1171 pacientes em 1:1:1 para receber:

• D: durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas.
• STRIDE: administração única de tremelimumabe 300 mg e durvalumabe 1500 mg; seguida da administração de durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas.
• S: Sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia.

O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes em todos os braços puderam continuar recebendo tratamento após evidência de progressão da doença se, na opinião do Investigador, estivessem se beneficiando do medicamento em estudo e atendido a todos os critérios de inclusão e exclusão para tratamento após progressão. Além disso, os pacientes do braço STRIDE que continuaram tratamento após progressão puderam retornar ao tratamento uma vez com dose única adicional de tremelimumabe 300 mg após o quinto ciclo de durvalumabe. Dos 182 pacientes incluídos no braço STRIDE que receberam durvalumabe após progressão, a sobrevida global (SG) mediana foi de 19,5 meses (IC de 95%:15,4, 23,4). Dos 30 pacientes incluídos no braço STRIDE que retomaram o tratamento com tremelimumabe, a SG mediana foi de 30,4 meses (IC de 95%: 23,4, NR).

Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas pelos primeiros 12 meses e posteriormente a cada 12 semanas. Também foram realizadas avaliações mensais de sobrevida nos primeiros 3 meses após descontinuação do tratamento e posteriormente a cada 2 meses.

O desfecho primário foi a SG para a comparação de tremelimumabe 300 mg em dose única em combinação com durvalumabe versus sorafenibe. Os desfechos secundários principais foram sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DoR) avaliadas pelo Investigador de acordo com RECIST v1.1. Os resultados relatados pelos pacientes (PROs) também foram avaliados.

As características demográficas e da doença basal foram no geral representativas dos pacientes com CHC irressecável. Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (83,7%), idade <65 anos (50,4%), brancos (44,6%), asiáticos (50,7%), negros ou afrodescendentes (1,7%), outros (2,3%), escala de performance ECOG 0 (62,6%); classificação de Child-Pugh Classe A (99,5%), BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) grau B (19,2%), BCLC grau C (80,8%), invasão macrovascular (25,2%), disseminação extra-hepática (53,4%), etiologia viral; hepatite B (30,6%), hepatite C (27,2%), não infectado (42,2%).

O estudo demonstrou uma melhora estatistica e clinicamente significativa na SG no braço STRIDE quando comparado ao braço S [HR=0,78 [IC de 95% 0,66, 0,92]; p=0,0035]. Os resultados de eficácia para o Estudo HIMALAYA são ilustrados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de Eficácia do Estudo HIMALAYA para STRIDE vs. S e D vs. S

	STRIDE (n=393)	S (n=389)	D (n=389)
Duração do acompanhamento
Acompanhamento mediano	33,2	32,2	32,6
Variação	(31,7-34,5)	(30,4-33,7)	(31,6-33,7)
SG
Número de mortes (%)	262 (66,7)	293 (75,3)	280 (72,0)
SG mediana (meses) (IC de 95%)	16,4 (14,2-19,6)	13,8 (12,3-16,1)	16,6 (14,1-19,1)
HR (IC de 95%)	0,78 (0,66; 0,92)
Valor de pa	0,0035
HR (IC de 95%)		0,86 (0,73; 1,02)
Valor de pb		0,0674
SG aos 12 meses (%) (IC de 95%)	60,2 (55,2 - 64,9)	56,2 (51,0 - 61,0)	59,3 (54,2-64,0)
SG aos 18 meses (%) (IC de 95%)	48,7 (43,6-53,5)	41,5 (36,5-46,4)	47,4 (42,4-52,3)
SG aos 24 meses (%) (IC de 95%)	40,5 (35,6-45,3)	32,6 (27,9-37,4)	39,6 (34,8-44,5)
SG aos 36 meses (%) (IC de 95%)	30,7 (25,8-35,7)	20,2 (15,8-25,1)	24,7 (20,0-29,8)
Valor de p	0,0029		0,1926
Número de pacientes tratados após a progressão	182	192	188
SLP
Número de eventos (%)	335 (85,2)	327 (84,1)	345 (88,7)
SLP mediana (meses) (IC de 95%)	3,78 (3,68-5,32)	4,07 (3,75-5,49)	3,65 (3,19-3,75)
HR (IC de 95%)	0,90 (0,77 - 1,05)
Valor de Pc	0,1625
HR (IC de 95%)		1,02 (0,88-1,19)
Valor de Pc		0,7736
ORR
ORR n (%)c,d	79 (20,1)	20 (5,1)	66 (17,0)
Resposta Completa n (%)	12 (3,1)	0	6 (1,5)
Resposta Parcial n (%)	67 (17,0)	20 (5,1)	60 (15,4)
Razão de probabilidade (IC de 95%)	4,69 (2,85; 8,04)		3,8 (2,3; 6,6)
Valor de p	<0,0001c		<0,0001c
DoR
DoR mediana (meses)	22,3	18,4	16,9
Tamanho da amostra (n)	79	20	66
% com duração de ≥ 6 meses	82,3	78,9	81,8
% com duração de ≥ 12 meses	65,8	63,2	57,8

^a Baseado na função de gasto alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming com o número real de eventos observados, o limite para declaração de significância estatística para STRIDE vs. S foi 0,0398 (Lan◦and◦DeMets 1983).
^b O valor p é referente ao teste de superioridade de D vs. S. baseado na função de gasto alfa de Lan-DeMets com limite do tipo O'Brien Fleming com o número real de eventos observados, onde o limite para declaração de significância estatística para D vs. S foi 0,0433 (Lan◦and◦DeMets 1983).
^c Valor de p nominal. SLP e ORR não foram incluídos no Procedimento Estatístico de Múltiplos Testes (MTP).
^d Resposta completa confirmada.
IC=Intervalo de Confiança.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier da SG

Resultados relatados pelo paciente

Os resultados relatados pelos pacientes, função e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram coletados com uso do EORTC QLQ-C30 e seu módulo de carcinoma hepatocelular (EORTC QLQ-CHC18). No basal, os resultados relatados pelos pacientes, função ou pontuações de HRQoL foram comparáveis entre os braços de estudo.

Atraso no tempo até deterioração dos sintomas, função e estado global de saúde/QoL

O braço STRIDE demonstrou uma melhora clinicamente significativa ao postergar o tempo até deterioração em uma ampla gama de sintomas relatados pelos pacientes, função e nível de saúde global/QoL em comparação a braço S. Um tempo mais longo até a deterioração dos sintomas (mediana em meses) foi observado no braço STRIDE em comparação ao braço S para os seguintes sintomas: nível de saúde global (7,5 vs. 5,7 meses, HR 0,76, p = 0,0306); função física (12,9 vs. 7,4 meses, HR 0,68; p = 0,0020), fadiga (7,4 vs. 5,4 meses, HR 0,71; p = 0,0026), náusea (25,0 vs. 11,0 meses, HR 0,65; p = 0,0033), perda de apetite (12,6 vs. 6,9 meses, HR 0,59; p <0,0001), dor abdominal (16,8 vs. 8,9 meses, HR 0,61; p = 0,0008) e inchaço abdominal (20,9 vs. 11,1 meses, HR 0,74; p = 0,0431).

Alteração desde o valor basal nos sintomas relatados pelos pacientes (modelo misto para medidas repetidas)

O braço STRIDE melhorou a HRQoL relatada pelo paciente para funcionalidade e diarreia demonstrando uma diferença nominal e uma mudança média clinicamente significativa desde o valor basal quando comparado ao braço S, desde a randomização até 8 meses (diferença média estimada aos 8 meses: -18,5 IC de 95%:-23,24, - 13,84 e valor p:<0,0001).

Os resultados dos desfechos reportados pelos pacientes devem ser interpretados no contexto do desenho de estudo aberto.

CHC – Estudo 22

A segurança e eficácia de STRIDE foram avaliadas no Estudo 22, um estudo aberto, de várias partes e multicêntrico em 75 pacientes virgens de tratamento com imunoterapia que apresentavam CHC irressecável cuja doença progrediu com o uso de sorafenibe, ou eram intolerantes ao uso de sorafenibe ou recusaram o uso de sorafenibe. O estudo incluiu pacientes com BCLC Estágio C ou B (não elegíveis para terapia locorregional), escala de performance ECOG de 0 ou 1 e Classificação Child-Pugh Classe A.

O estudo excluiu pacientes com coinfecção por hepatite viral B e hepatite C; sangramento GI ativo ou documentado no período de 12 meses anterior; ascite necessitando de intervenção não farmacológica no período de 6 meses; encefalopatia hepática no período de 12 meses antes do início do tratamento; distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriores documentados.

O tratamento continuou enquanto foi observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável. Os pacientes que concluíram os ciclos de administração estabelecidos e, segundo opinião do Investigador, estavam se beneficiando da droga em estudo e subsequentemente apresentaram evidência de progressão da doença durante a fase de monoterapia com durvalumabe, puderam retomar o tratamento com tremelimumabe 300 mg.

Foram realizadas avaliações tumorais a cada 8 semanas.

O desfecho primário foi a segurança e tolerabilidade. Os principais desfechos secundários incluíram SG, ORR e DoR. Os desfechos de ORR e DoR se basearam nas avaliações do Investigador e BICR de acordo com RECIST 1.1.

Os dados demográficos basais da população do estudo (STRIDE) foram os seguintes: homens (86,7%), idade <65 anos (45,3%), brancos (36,0%), asiáticos (58,7%), negros ou afrodescendentes (5,3%), outros (0%), escala de performance ECOG 0 (61,3%); Pontuação/Classe de Child-Pugh A/5 (68,0%), Pontuação/Classe de ChildPugh A/6 (30,7%), invasão macrovascular (21,3%), disseminação extra-hepática (70,7%), etiologia viral; hepatite B (36,0%), hepatite C (28,0%), não infectado (36,0%); terapia sistêmica prévia (73,3%).

Os resultados de eficácia do Estudo 22 são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia do Estudo 22^a

	STRIDE (n=75)	D (n=104)
ORR
ORR n (%)b,c	18 (24,0)	12 (11,5)
IC de 95%	14,9, 35,3	6,1, 19,3
DoRb
DoR mediana (meses) (IC de 95%)	18,43 (5,6, 24,0)	15,0 (8,5, NR)
% com duração ≥ 6 meses	71,8	83,3
% com duração ≥ 12 meses	64,6	56,3
SG
Número de mortes (%)	49 (65,3)	78 (75,0)
SG mediana (meses) (IC de 95%)	17,05 (10,6-22,8)	12,9 (8,7-16,8)
SG aos 12 meses (%) (IC de 95%)	57,6 (45,5-68,0)	50,4 (40,3-59,7)
SG aos 18 meses (%) (IC de 95%)	47,8 (35,9-58,7)	34,0 (24,9-43,3)
SG aos 24 meses (%) (IC de 95%)	38,3 (26,9-49,6)	26,2 (17,9-35,3)

^a DCO (data de coleta de dados) da Análise final: 6 Nov 2020.
^b Confirmado por BICR de acordo com RECIST v1.1.
^c Resposta completa confirmada.
NA=Não atingido; IC=Intervalo de Confiança.

Estudo POSEIDON - CPNPC metastático

POSEIDON foi um estudo desenhado para avaliar a eficácia de durvalumabe com ou sem tremelimumabe em combinação com quimioterapia à base de platina. POSEIDON foi um estudo randomizado, aberto, multicêntrico feito em 1.013 pacientes com CPNPC metastático sem mutação sensibilizante do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou mutações genômicas do linfoma anaplásico quinase (ALK). Pacientes com um CPNPC metastático documentado histologicamente ou citologicamente foram elegíveis para inclusão. Os pacientes não receberam quimioterapia prévia ou qualquer outra terapia sistêmica para CPNPC metastático. Antes da randomização, os pacientes tiveram o status tumoral PD-L1 confirmado através da utilização do Ensaio Ventana PD-L1 (SP263). Os pacientes tiveram um status de desempenho da OMS/Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) de 0 ou 1 no momento da inscrição.

O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa ou previamente documentada; metástases cerebrais ativas e/ou não tratadas; histórico de imunodeficiência; administração de imunossupressor sistêmico em até 14 dias antes do início de tremelimumabe ou durvalumabe, exceto dose fisiológica de corticosteroides sistêmicos; tuberculose ativa ou hepatite B ou C ou infecção por HIV; ou pacientes recebendo vacina vivo-atenuada 30 dias antes ou após o início de tremelimumabe e/ou durvalumabe.

A randomização foi estratificada pela expressão de PD-L1 em células tumorais (TC) (TC≥50% vs. TC<50%), estágio da doença (Estágio IVA vs. Estágio IVB de acordo com a 8ª edição do American Joint Committee on Cancer) e histologia (não escamoso vs. escamoso).

Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber:

• Braço 1: tremelimumabe 75 mg com durvalumabe 1500 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia. Uma quinta dose de tremelimumabe 75 mg foi administrada na Semana 16 juntamente com a dose 6 de IMFINZI.
• Braço 2: durvalumabe 1500 mg e quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido por durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas como monoterapia.
• Braço 3: Quimioterapia à base de platina a cada 3 semanas por 4 ciclos como monoterapia. Os pacientes podiam receber 2 ciclos adicionais (um total de 6 ciclos pós-randomização), conforme indicado clinicamente, a critério do Investigador.

Os pacientes receberam um dos seguintes regimes de quimioterapia baseados em histologia:

• CPNPC não escamoso: Pemetrexede 500 mg/m2 com carboplatina AUC 5-6 ou cisplatina 75 mg/m² a cada 3 semanas. A menos que contraindicado pelo investigador, a manutenção com pemetrexede podia ser administrada.
• CPNPC escamoso: Gencitabina 1000 ou 1250 mg/m² nos Dias 1 e 8 com cisplatina 75 mg/m² ou carboplatina AUC 5-6 no Dia 1 a cada 3 semanas.
• CPNPC não escamoso e escamoso: Nab-paclitaxel 100 mg/m² nos dias 1, 8 e 15 com carboplatina AUC 5-6 no Dia 1 a cada 3 semanas.

Tremelimumabe foi administrado até um máximo de 5 doses, a menos que houvesse progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A terapia de manutenção com durvalumabe e pemetrexede baseada em histologia (quando aplicável) foi continuada até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

As avaliações do tumor foram realizadas na semana 6 e na semana 12 a partir da data da randomização e, na sequência, a cada 8 semanas até confirmação da progressão objetiva da doença. As avaliações de sobrevivência foram realizadas a cada 2 meses após a descontinuação do tratamento. Os dois desfechos primários do estudo foram Sobrevida Livre de Progressão (PFS) e Sobrevida Global (OS) para durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 2) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). Os principais desfechos secundários do estudo foram PFS e OS para tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 1) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). Os desfechos secundários incluíram Taxa de Resposta Objetiva (ORR) e Duração da Resposta (DoR). PFS, ORR e DoR foram avaliados usando Revisão Central Cega Independente (BICR) de acordo com RECIST v1.1.

Os dados demográficos e as características da doença iniciais foram bem equilibradas entre os braços do estudo. Os dados demográficos basais da população geral do estudo foram os seguintes: homens (76,0%), idade ≥ 65 anos (47,1%), idade ≥ 75 anos (11,3%), idade mediana 64 anos (variação: 27 a 87 anos), brancos (55,9%), asiáticos (34,6%), negros ou afro-americanos (2,0%), outros (7,6%), não hispânicos ou latinos (84,2%), fumantes ou ex-fumantes (78,0%), OMS/ECOG PS 0 (33,4%), OMS/ECOG PS-1 (66,5%). As características da doença foram as seguintes: Estágio IVA (50,0%), Estágio IVB (49,6%), subgrupos histológicos de escamoso (36,9%), não escamoso (62,9%), metástases cerebrais (10,5%), expressão de PD-L1 TC ≥50% (28,8%), TC de expressão de PD-L1 <50% (71,1%).

O estudo demonstrou uma melhora estatística e clinicamente significativa na OS com tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (Braço 1) versus quimioterapia à base de platina isolada (Braço 3). tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina demonstraram uma melhora estatística e clinicamente significativa na PFS versus quimioterapia à base de platina isolada. Os resultados são apresentados abaixo.

Tabela 3. Resultados de Eficácia para o Estudo POSEIDON

	Braço 1: tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (n=338)	Braço 1: tremelimumabe + durvalumabe + quimioterapia à base de platina (n=338)
Sobrevida Global (OS)a
Número de mortes (%)	251 (74,3)	285 (84,6)
OS mediana (meses) (IC 95%)	14,0 (11,7; 16,1)	11,7 (10,5; 13,1)
Razão de Risco (HR) (IC 95%)b	0,77 (0,650; 0.916)
p-valorc	0,00304
Sobrevida Livre de Progressão (PFS)a
Número de eventos (%)	238 (70,4)	258 (76,6)
PFS mediana (meses) (IC 95%)	6,2 (5,0; 6,5)	4,8 (4,6; 5,8)
HR (IC 95%)b	0,72 (0,600; 0,860)
p-valorc	0,00031
Taxa de Resposta Objetiva (ORR) n (%)d,e	130 (38,8)	81 (24,4)
Resposta completa n (%)	2 (0,6)	0
Resposta parcial n (%)	128 (38.2)	81 (2,4)
Duração de Resposta (DoR) mediana (meses) (IC 95%)d,e	9,5 (7,2; NA)	5,1 (4,4; 6,0)

^a Análise da PFS no momento do corte dos dados em 24 de julho de 2019 (acompanhamento médio de 10,15 meses). Análise da OS no momento do corte dos dados em 12 de março de 2021 (acompanhamento médio de 34,86 meses). Os limites para declarar eficácia (Braço 1 vs. Braço 3: PFS 0,00735, OS 0,00797; bicaudal) foram determinados por uma função de consumo alfa Lan-DeMets que se aproxima de uma abordagem de O’Brien Fleming. A PFS foi avaliada pelo BICR de acordo com RECIST v1.1.
^b A HR é derivada utilizando um modelo de pH de Cox estratificado por PD-L1, histologia e estágio da doença.
^c Valor de p bilateral baseado em um teste log-rank estratificado por PD-L1, histologia e estágio da doença.
^d Resposta objetiva confirmada.
^e Análise post-hoc.
NA=Não atingido, IC=Intervalo de confiança.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de OS

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de PFS

A Figura 4 resume os resultados de eficácia da OS pela expressão tumoral de PD-L1 em análises de subgrupos pré-especificados.

Figura 4. Forest plot de OS pela expressão de PD-L1 para tremelimumabe + durvalumab + quimioterapia à base de platina vs. quimioterapia à base de platina

População idosa

Um total de 75 pacientes com idade ≥ 75 anos foram incluídos no braço tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina (n=35) e apenas quimioterapia à base de platina (n=40) do estudo POSEIDON. Um HR exploratório de 1,05 (IC 95%: 0,64, 1,71) para OS foi observado para tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina versus quimioterapia à base de platina neste subgrupo de estudo. Devido à natureza exploratória desta análise de subgrupo, não podem ser tiradas conclusões definitivas, mas sugere-se cautela ao considerar este regime para doentes idosos.

Referências Bibliográficas

Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid 2022; 1 (8).
D4190C00022, Interim Clinical Study Report, a Phase I/II, randomized, open-label, multi-center, multipart,international study examining the safety, tolerability, and clinical activity of durvalumab and tremelimumab administered as monotherapy, or durvalumab in combination with tremelimumab or bevacizumab in patients with advanced HCC.
D419MC00004, Interim Clinical Study Report, A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Comparative Global Study to Determine the Efficacy of Durvalumab or Durvalumab and Tremelimumab in Combination With Platinum-Based Chemotherapy for First-Line Treatment in Patients With Metastatic NonSmall-Cell Lung Cancer (NSCLC) (POSEIDON).

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

A proteína CTLA-4 é expressa primariamente na superfície de linfócitos T. A interação da CTLA-4 com seus ligantes, CD80 e CD86, limita a ativação de células T efetoras, por meio de vários possíveis mecanismos, porém primariamente pela limitação de sinalização coestimulante por meio de CD28.

Tremelimumabe é um anticorpo IgG2 totalmente humano, seletivo, que bloqueia a interação de CTLA-4 com CD80 e CD86, aumentando assim a ativação e proliferação de células T, resultando em aumento da diversidade de células T e potencialização da atividade imune antitumoral.

A combinação de durvalumabe, um inibidor de PD-L1, e tremelimumabe atua para potencializar a ativação e função de células T antitumorais em vários estágios da resposta imune, maximizando a imunidade antitumoral.

O efeito de STRIDE nas quantidades de células T citotóxicas CD8+ proliferativas foi avaliado no Estudo 22 em pacientes com CHC irressecável, que utilizou um teste CD8+Ki67+. No Dia 15, foi observado um aumento acentuado de populações de células T CD8+ em proliferação no braço STRIDE em comparação ao braço de monoterapia com durvalumabe. Pacientes que receberam STRIDE também apresentaram uma Taxa de Resposta Objetiva (ORR) aumentada em comparação a outros braços de tratamento, e pacientes responsivos em todos os braços apresentaram células T CD8+ citotóxicas proliferativas medianas mais elevadas em comparação a pacientes não responsivos.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de tremelimumabe foi avaliada para tremelimumabe como monoterapia, em combinação com durvalumabe e em combinação com quimioterapia à base de platina.

A farmacocinética de tremelimumabe foi estudada em pacientes com tumores sólidos em doses de 75 mg a 750 mg ou 10 mg/kg administradas via intravenosa uma vez a cada 4 ou 12 semanas como monoterapia, ou como dose inicial única de 300 mg. A exposição PK aumentou de modo proporcional à dose (PK linear) em doses ≥ 75 mg. O estado de equilíbrio foi atingido em aproximadamente 12 semanas. Com base em análise de PK populacional que incluiu pacientes (n=1.605) que receberam monoterapia com tremelimumabe ou em combinação com durvalumabe com ou sem quimioterapia na variação de dose de ≥ 75 mg (ou 1 mg/kg) a cada 3 ou 4 semanas, a média geométrica do volume de distribuição em estado de equilíbrio (V_ss) foi 5,97 L. O clearance (CL) de tremelimumabe foi reduzido com o tempo em combinação com durvalumabe e quimioterapia, resultando em uma média geométrica de clearance (CL_SS) em estado de equilíbrio de 0,202 L/dia no Dia 365; a redução no CL_ss não foi considerada clinicamente relevante. A média geométrica da meia-vida terminal (CV%) foi de aproximadamente 20,4 (34,7) dias. Não houve diferença clinicamente significativa entre a PK de tremelimumabe como monoterapia, em combinação com durvalumabe ou em combinação com durvalumabe e quimioterapia.

Populações especiais

Os critérios de idade (18–87 anos), peso corporal (34-149 kg), sexo, status positivo de anticorpo antidroga (ADA), níveis de albumina, níveis de LDH, níveis de creatinina, tipo de tumor, raça, comprometimento renal leve (clearance de creatinina [CRCl] de 60 a 89 mL/min), comprometimento renal moderado (clearance de creatinina [CRCl] 30 a 59 mL/min), comprometimento hepático leve (bilirrubina ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina > 1,0 a 1,5 × LSN e qualquer AST), comprometimento hepático moderado (bilirrubina > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) ou escala ECOG/OMS não tiveram efeito clinicamente significativo na PK de tremelimumabe.

O efeito da insuficiência renal grave (CRCl 15 a 29 mL/min) ou insuficiência hepática grave (bilirrubina > 3,0 x LSN e qualquer AST) na PK de tremelimumabe é desconhecido.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (≥ 65 anos de idade). Dos 462 pacientes com CHC irressecável tratados com STRIDE, 173 tinham 65 anos ou mais. Não foram relatadas diferenças gerais clinicamente significativas na segurança ou eficácia entre pacientes com ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens.

No estudo POSEIDON em pacientes tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina, foram relatadas algumas diferenças na segurança entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e pacientes mais jovens. Os dados de segurança de pacientes com 75 anos de idade ou mais estão limitados a um total de 74 pacientes. Houve uma frequência maior de reações adversas graves e descontinuação de qualquer tratamento do estudo devido a reações adversas em 35 pacientes com 75 anos de idade ou mais tratados com tremelimumabe em combinação com durvalumabe e quimioterapia à base de platina (45,7% e 28,6%, respectivamente) em relação a 39 pacientes com 75 anos ou mais que receberam apenas quimioterapia à base de platina (35,9% e 20,5%, respectivamente).

Imunogenicidade

Como todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade com tremelimumabe. A imunogenicidade de tremelimumabe se baseia em dados agrupados em 2075 pacientes tratados com tremelimumabe 75 mg ou 1 mg/kg e avaliáveis quanto à presença de anticorpos antidroga (ADAs). Duzentos e cinquenta e dois pacientes (12,1%) apresentaram teste positivo para ADAs decorrentes do tratamento. Foram detectados anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 10,0% (208/2075) dos pacientes. A presença de ADAs não afetou a farmacocinética de tremelimumabe e não houve efeito aparente na segurança.

No estudo HIMALAYA, dos 182 pacientes tratados com STRIDE e avaliáveis quanto à presença de ADAs contra tremelimumabe, 20 (11,0%) testaram positivo para ADAs decorrentes do tratamento. Foram detectados anticorpos neutralizantes contra tremelimumabe em 4,4% (8/182) dos pacientes do estudo. A presença de ADAs não causou um efeito aparente na farmacocinética ou segurança.

No estudo POSEIDON, dos 278 pacientes que foram tratados com tremelimumabe 75 mg em combinação com durvalumabe 1500 mg a cada 3 semanas e quimioterapia à base de platina e avaliáveis quanto a presença de ADAs, 38 (13,7%) testaram positivo para ADAs emergentes do tratamento. Anticorpos neutralizantes contra durvalumabe foram detectados em 11,2% (31/278) dos pacientes. A presença de ADAs não teve efeito aparente na farmacocinética ou segurança.

Os resultados dos ensaios de imunogenicidade são altamente dependentes de vários fatores, incluindo sensibilidade e especificidade do ensaio, metodologia do ensaio, manuseio da amostra, momento da coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente.

Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra tremelimumabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser enganosa.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O potencial carcinogênico e genotóxico de tremelimumabe não foi avaliado.

Toxicologia de reprodução

Não foram realizados estudos de fertilidade animal com tremelimumabe. Em estudos de reprodução, a administração de tremelimumabe em macacas cynomolgus prenhes durante o período de organogênese não foi associada à toxicidade materna ou efeitos de perdas de gestação, pesos fetais ou anormalidades externas, viscerais, esqueléticas ou pesos de órgãos fetais selecionados.

Toxicologia e/ou farmacologia em animais

No estudo de toxicidade crônica de seis meses em macacos cynomolgus, a administração intravenosa semanal de tremelimumabe foi associada à incidência relacionada à dose de diarreia persistente e erupção cutânea, escaras e feridas abertas, que foram dose-limitantes. Estes sinais clínicos também foram associados à redução do apetite e peso corporal e edema de linfonodos periféricos. Os achados histopatológicos correlacionados aos sinais clínicos observados incluíram inflamação crônica reversível no ceco e cólon e infiltração de células mononucleares em uma ampla variedade de tecidos, incluindo a pele e tecidos linfoide, com incidência e severidade relacionadas à dose.

Imjudo deve ser armazenado sob refrigeração (2ºC a 8°C). Não congelar. Não agitar. Manter o frascoampola dentro da embalagem original para proteger da luz.

Imjudo tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação. Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem externa e no rótulo do frasco-ampola. A data de validade refere-se ao último dia desse mês.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.1618.0298

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CRF-SP nº 28.847

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Uso restrito a hospitais.