Bula do Isentress

O seu médico prescreveu Isentress^® para ajudá-lo(a) no controle da infecção pelo HIV. Isentress^® não é uma cura para a infecção pelo HIV.

Quando utilizado com outros medicamentos anti-HIV, Isentress^® pode reduzir a quantidade de HIV em seu sangue (chamada de "carga viral") e aumentar o número de células CD4 (T). A redução da quantidade de HIV no sangue pode manter o seu sistema imunológico saudável, para que ele possa ajudar a combater a infecção. Isentress^® pode não causar esses efeitos em todos os pacientes.

Isentress^® age contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), que causa AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida). Isentress^® bloqueia a integrase do HIV, enzima necessária para o HIV produzir mais vírus. Isentress^® é utilizado em combinação com outros agentes antirretrovirais para tratar infectados pelo HIV.

O que é o HIV?

O HIV é um vírus que causa uma doença infecciosa que se propaga por contato sanguíneo ou sexual com uma pessoa infectada (incluindo o contato com fluidos corporais infectados).

Isentress^® não é uma cura da infecção pelo HIV ou da AIDS.

É muito importante que você esteja sob a supervisão do seu médico durante o tratamento com Isentress^®.

Isentress^® diminui a possibilidade de transmissão do HIV para outras pessoas?

Isentress^® não reduz a chance de transmissão do HIV a outras pessoas por meio de contato sexual e compartilhamento de agulhas ou ao serem expostas ao seu sangue. Continue a praticar sexo seguro. Utilize preservativos de látex ou poliuretano ou outros métodos de barreira para reduzir as chances de contato sexual com qualquer fluido corporal, como sêmen, secreções vaginais ou sangue. Nunca reutilize ou compartilhe agulhas.

Pergunte ao seu médico se tiver dúvidas sobre sexo seguro ou sobre como prevenir a transmissão do HIV para outras pessoas.

Não tome Isentress^® se for alérgico a qualquer um dos ingredientes de Isentress^®.

Tome Isentress^® exatamente conforme a prescrição médica.

Tome Isentress^® duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos.

Não modifique sua dose, nem alterne entre o comprimido de 400 mg e os comprimidos mastigáveis, ou pare de tomar Isentress^® sem conversar antes com o seu médico.

Como as formulações não são iguais (não são bioequivalentes), não substitua os comprimidos mastigáveis pelo comprimido de 400 mg.

Adultos

• Adultos tomam apenas um comprimido de 400 mg por vez.

Crianças e Adolescentes

• Se a criança estiver tomando Isentress^®, o médico deverá decidir se ela deve tomar o comprimido de 400 mg ou o comprimido mastigável e a dose correta baseada na idade e no peso da criança.
• O médico da criança irá lhe dizer a dose correta baseada na idade e no peso da criança.
• O comprimido mastigável de 100 mg é sulcado e pode ser dividido em metades iguais.
• Não tome mais de 300 mg de comprimidos mastigáveis duas vezes ao dia.

Isentress^® deve ser utilizado junto com outros medicamentos anti-HIV.

É muito importante tomar cada um dos seus medicamentos anti-HIV conforme receitados pelo médico e nos horários corretos. Isso pode ajudar a fazer com que os medicamentos ajam melhor, e também diminui a chance de que os medicamentos parem de combater o HIV (resistência ao medicamento).

Quando o suprimento de Isentress^® começar a ficar baixo, adquira mais com o seu médico ou na farmácia.

Isso é muito importante, porque a quantidade de vírus em seu sangue pode aumentar se o uso do medicamento for interrompido, mesmo por um curto período de tempo. O HIV pode desenvolver resistência a Isentress^® e, assim, tornar o tratamento mais difícil. Você não deve parar de tomar Isentress^® ou os outros medicamentos para HIV sem antes conversar com o seu médico.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Comprimidos de 400 mg: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você deixe de tomar alguma das doses, tome-a assim que lembrar. Caso não se lembre até o horário da próxima dose, deixe de tomar a dose que esqueceu e tome a dose seguinte como de costume. Não duplique a dose de Isentress^®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe o seu médico se tem ou teve alguma alergia.

Fale com o seu médico se estiver tomando antiácidos. O uso de alguns antiácidos (os que contêm alumínio e/ou magnésio) com Isentress^® não é recomendado.

Problemas de Saúde mental

Informe o seu médico se você tiver histórico de depressão ou doença psiquiátrica. Foi relatada depressão, incluindo pensamentos e comportamentos suicidas em alguns pacientes tomando este medicamento, particularmente pacientes com história prévia de depressão ou doença psiquiátrica.

Problemas ósseos

Alguns pacientes que fazem uso de terapia antirretroviral combinada podem desenvolver uma doença óssea chamada osteonecrose (morte do tecido ósseo causada pela perda de fornecimento de sangue ao osso). A duração do tratamento antirretroviral combinado, o uso de corticosteróides, o consumo de álcool, a redução grave da atividade do sistema imune, o índice de massa corporal aumentado, entre outros, podem ser alguns dos muitos fatores de risco para o desenvolvimento desta doença. Os sinais de osteonecrose são rigidez articular, dores (especialmente no quadril, joelho e ombro) e dificuldade de movimento. Se você notar algum destes sintomas, informe o seu médico.

Problemas de fígado

Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se já teve problemas de fígado anteriormente, incluindo hepatite B ou C. O seu médico poderá avaliar a gravidade da sua doença hepática antes de decidir se você pode tomar este medicamento.

Problemas musculares

Contate imediatamente o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se sentir dores musculares inexplicáveis, sensibilidade ou fraqueza enquanto estiver tomando este medicamento.

Dirigir ou Operar Máquinas

Foram relatados efeitos adversos com Isentress^® que podem afetar sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. A resposta individual a Isentress^® pode variar.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Gravidez e Amamentação

Em caso de gravidez, suspeita de gravidez ou se estiver amamentando, informe imediatamente o seu médico.

Se necessário, o uso de Isentress^® 400 mg 2x/dia pode ser considerado durante a gravidez. Converse com o seu médico a esse respeito.

O uso de Isentress^® durante a amamentação não é recomendado.

Recomenda-se que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês, em razão da possibilidade de que o bebê seja infectado pelo HIV por meio do leite materno. Converse com o seu médico sobre a melhor maneira de amamentar o seu bebê. Consulte o seu médico antes de tomar qualquer medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Crianças

Para crianças com 12 anos ou mais, estão disponíveis comprimidos de 400 mg de Isentress^®.

Para crianças com 6 a 11 anos de idade, estão disponíveis comprimidos de 400 mg de Isentress^® ou comprimidos mastigáveis.

Para crianças com 2 a 5 anos de idade, estão disponíveis comprimidos mastigáveis de Isentress^®.

Os comprimidos mastigáveis de Isentress^® não foram estudados em crianças com menos de 2 anos de idade.

Idosos

Estudos clínicos com Isentress^® não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente de pacientes mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferença de resposta entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, refletindo a frequência mais alta de insuficiência hepática, renal ou cardíaca e de doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina. Isentress^® comprimidos mastigáveis contém fenilalanina como parte do adoçante artificial aspartame. O adoçante artificial pode ser perigoso para pessoas que têm fenilcetonúria.

Qualquer medicamento pode causar efeitos adversos, embora nem todas as pessoas possam apresentá-los. Nos estudos, os efeitos adversos foram geralmente leves e não fizeram com que os pacientes parassem de tomar sentress^®. Os efeitos adversos relatados por pacientes que tomaram o medicamento foram semelhantes aos efeitos adversos ocorridos em pacientes que tomaram um comprimido que não continha nenhum medicamento (placebo). Os efeitos adversos mais comuns (ocorreram em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são náuseas, dor de cabeça, diarreia, cansaço, inflamação das vias nasais e da garganta, problemas para dormir, infecção do trato respiratório superior, tosse, febre, bronquite, lombalgia e depressão.

Além disso, durante a comercialização do medicamento foram relatados:

• Depressão, pensamentos e ações suicidas; baixa contagem de plaquetas; falta de jeito e coordenação; erupção cutânea com ou sem aumento de alguns glóbulos brancos; reações cutâneas graves; e insuficiência hepática.

Em alguns pacientes com infecção avançada por HIV (AIDS) podem ocorrer sinais e sintomas de inflamação causados por infecções oportunistas quando um tratamento de combinação antirretroviral for iniciado. Em caso de sinais e sintomas de infecção, informe imediatamente o seu médico.

Entre em contato imediatamente com o seu médico se você sentir dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicadas durante o tratamento com Isentress^®.

Entre em contato imediatamente com o seu médico se desenvolver uma erupção cutânea. Reações cutâneas e reações alérgicas graves e potencialmente fatais foram relatadas em alguns pacientes que tomam Isentress^®.

Caso desenvolva algum efeito adverso não usual, ou caso algum efeito adverso demore a desaparecer ou piore, informe o seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos 400 mg

Frascos com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade. 

Comprimidos mastigáveis 100 mg

Frascos com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade. 

Cada comprimido revestido de 400 mg contém: 

434,4 mg de raltegravir potássico (como sal), equivalente a 400 mg de raltegravir (sem fenol).

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, fosfato de cálcio dibásico, hipromelose, poloxâmer (contém 0,01% de hidroxitolueno butilado como antioxidante), estearilfumarato de sódio, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Cada comprimido mastigável sulcado de 100 mg contém:

108,6 mg de raltegravir potássico (como sal), equivalente a 100 mg de raltegravir (sem fenol).

Excipientes: hiprolose, sucralose, sacarina sódica, citrato de sódio, manitol, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, glicirrizinato de amônio, sorbitol, frutose, aroma natural de banana e aroma natural e artificial (laranja e agente de mascaramento que contém aspartame), crospovidona, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, etilcelulose 20 cP, hidróxido de amônio, cadeia média de triglicerídeos, ácido oleico, hipromelose 2910/6 cP e macrogol/PEG 400.

Se você tomar mais do que a dose prescrita de Isentress^®, entre em contato com o seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma. Isso inclui:

• Medicamentos de venda sob prescrição médica, incluindo:
  • Antiácidos. Não é recomendado tomar Isentress^® com determinados antiácidos (os que contêm alumínio e/ou magnésio). Fale com o médico sobre outros antiácidos que você pode tomar;
  • Rifampicina (um medicamento utilizado para tratar algumas infecções como tuberculose).
• Medicamentos de venda livre;
• Suplementos fitoterápicos.

Informe o seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Adultos

Descrição dos Estudos Clínicos:

As evidências de eficácia durável de Raltegravir baseiam-se nas análises dos dados de 96 semanas de 2 estudos randômicos, em andamento, duplo-cegos e controlados por placebo: BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (Protocolos 018 e 019), compostos por pacientes adultos infectados por HIV- 1 já tratados com agentes antirretrovirais e na análise dos dados de 156 semanas de um estudo em andamento, randômico, duplo-cego, controlado com fármaco ativo, STARTMRK (P021).

Pacientes Já Tratados

BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 são estudos fase III para avaliar a segurança e a atividade antirretroviral de Raltegravir 400 mg 2x/dia em combinação com um Tratamento Otimizado de Base (OBT), versus a OBT isoladamente, em pacientes infectados pelo HIV, com 16 anos de idade ou mais, com resistência documentada a pelo menos 1 fármaco de cada uma das 3 classes (ITRNs, ITRNNs, IPs) de tratamento antirretroviral. A distribuição randômica foi estratificada por grau de resistência ao IP (1 IP vs. >1 IP) e uso de enfuvirtida na OBT. Antes da distribuição randômica, a OBT foi selecionada pelo pesquisador com base no teste de resistência genotípica/fenotípica e no histórico anterior de ART.

A tabela 1 mostra as características demográficas entre os pacientes do braço Raltegravir 400 mg 2x/dia e os pacientes do braço que recebeu placebo.

Tabela 1: Características no Período Basal

BENCHMRK 1 e 2 agrupados	Raltegravir 400 mg 2xqdia + OBT  (N=462)	Placebo + OBT  (N=237)
Sexo n (%)
Masculino	405 (87,7)	210 (88,6)
Feminino	57 (12,3)	27 (11,4)
Raça n (%)
Brancos	301 (65,2)	173 (73,0)
Negros	65 (14,1)	26 (11,0)
Asiáticos	16 (3,5)	6 (2,5)
Hispânicos	53 (11,5)	19 (8,0)
Outros	27 (5,8)	13 (5,5)
Idade (anos)
Mediana (mín., máx.)	45,0 (16 a 74)	45,0 (17 a 70)
Contagem de Células CD4
Mediana (mín, máx), células/mm3	119 (1 a 792)	123 (0 a 759)
≤ 50 células/mm3, n (%)	146 (31,6)	78 (32,9)
50 < e ≤ 200 células/mm3, n (%)	173 (37,4)	85 (35,9)
RNA de HIV Plasmático
Mediana (mín., máx.), log10 cópias/mL	4,8 (2,3 a 5,9)	4,7 (2,3 a 5,9)
> 100.000 cópias/mL, n (%)	165 (35,7)	78 (32,9)
Histórico de AIDS n (%)
Sim	427 (92,4)	215 (90,7)
Uso Anterior de ART, Mediana (1o trimestre, 3° trimestre)
Anos de uso de ART	10,1 (7,3 a 12,1)	10,2 (7,9 a 12,4)
Número de ARTs	12,0 (9 a 15)	12,0 (9 a 14)
Coinfecção por Hepatite† n (%)
Sem Hepatite B ou C	385 (83,3)	200 (84,4)
Hepatite B apenas	36 (7,8)	7 (3,0)
Hepatite C apenas	37 (8,0)	28 (11,8)
Coinfecção por Hepatite B e C	4 (0,9)	2 (0,8)
Estrato n (%)
Enfuvirtida na OBT	175 (37,9)	89 (37,6)
Resistente a ≥ 2 IPs	447 (96,8)	226 (95,4)

^†Positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou positivo para anticorpo da hepatite C.

A tabela 2 compara as características dos pacientes sob Tratamento Otimizado de Base no período basal que receberam Raltegravir 400 mg 2x/dia versus as características dos pacientes do braço de controle

BENCHMRK 1 e 2 agrupados	Raltegravir 400 mg 2xqdia + OBT  (N=462)	Placebo + OBT  (N=237)
Número de ARTs na OBT
Mediana (mín., máx.)	4,0 (1 a 7)	4,0 (2 a 7)
Número de IPs Ativos na OBT pelo Teste de Resistência Fenotípica†
0	165 (35,7)	96 (40,5)
1 ou mais	278 (60,2)	137 (57,8)
Escore de Sensibilidade Fenotípica (ESF)‡
0	67 (14,5)	43 (18,1)
1	144 (31,2)	71 (30,0)
2	142 (30,7)	66 (27,8)
3 ou mais	85 (18,4)	48 (20,3)
Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG)‡
0	116 (25,1)	65 (27,4)
1	177 (38,3)	95 (40,1)
2	111 (24,0)	49 (20,7)
3 ou mais	51 (11,0)	23 (9,7)

† O uso de darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como um IP ativo.
‡ O Escore de Sensibilidade Fenotípica (ESF) e o Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG) foram definidos como o total de ARTs orais na OBT aos quais um isolado viral do paciente apresentou sensibilidade fenotípica e sensibilidade genotípica, respectivamente, com base nos testes de resistência fenotípica e genotípica. O uso de enfuvirtida na OBT de pacientes que não haviam recebido enfuvirtida foi contabilizado como um fármaco ativo na OBT no ESG e no ESF. Da mesma maneira, o uso de darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como um fármaco ativo na OBT.

Os resultados da 48a e da 96a semanas para os 699 pacientes distribuídos de forma randômica e que receberam a dose recomendada de Raltegravir 400 mg 2x/dia dos estudos BENCHMRK 1 e 2 agrupados são mostrados na tabela 3.

O percentual (IC 95%) de pacientes que atingiram RNA de HIV <50 cópias/mL em função do tempo é apresentado na Figura 1.

As respostas virológicas na 96a semana por escore de sensibilidade genotípica e fenotípica no período basal são mostradas na tabela 4.

Troca de Pacientes Suprimidos de Lopinavir/Ritonavir para Raltegravir

Os estudos SWITCHMRK 1 & 2 avaliaram pacientes infectados por HIV recebendo tratamento supressor (RNA do HIV na triagem<50 cópias/mL; regime estável >3 meses) com lopinavir 200 mg/ritonavir 50 mg, 2 comprimidos duas vezes ao dia mais pelo menos 2 inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa e os distribuíram de forma randômica na proporção de 1:1 para continuar com lopinavir/ritonavir 2 comprimidos duas vezes ao dia (n=174 e n=178, respectivamente) ou substituir lopinavir/ritonavir por raltegravir 400 mg duas vezes ao dia (n=174 e n=176, respectivamente). Os pacientes com histórico anterior de falha virológica não foram excluídos o número de tratamentos antirretrovirais anteriores não era limitado.

Esses estudos foram encerrados após a análise primária de eficácia na 24a semana porque não conseguiram demonstrar não-inferioridade do raltegravir versus lopinavir/ritonavir. Em ambos os estudos na 24a semana, a supressão do RNA de HIV para menos de 50 cópias/mL foi mantida em 84,4% do grupo raltegravir versus 90,6% do grupo lopinavir/ritonavir, (não completar= falha). Em pacientes que nunca apresentaram falha virológica antes da entrada no estudo, taxas de resposta virológica similares foram observadas nos grupos de raltegravir e de lopinavir/ritonavir.

Pacientes Nunca Expostos a Tratamento

O STARTMRK é um estudo Fase III para avaliar a segurança e a atividade antirretroviral de Raltegravir 400 mg 2x/dia + entricitabina/tenofovir versus efavirenz + entricitabina/tenofovir em pacientes infectados por HIV nunca expostos a tratamento com RNA de HIV >5000 cópias/mL. A distribuição randômica foi estratificada por nível de triagem de RNA de HIV (≤50.000 cópias/mL; e >50.000 cópias/mL) e por status de hepatite.

A tabela 5 mostra as características demográficas entre pacientes do grupo que recebeu Raltegravir 400 mg 2x/dia e pacientes do grupo que recebeu efavirenz.

Os resultados da 48a e 156a semanas do STARTMRK são mostrados na Tabela 6.

Tabela 6: Resultados por Grupo de Tratamento até a 48^a e 156^a Semanas

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes com RNA de HIV plasmático <50 cópias/mL em função do tempo por grupo de tratamento. Os pacientes tratados com Raltegravir atingiram supressão viral (RNA de HIV <50 cópias/mL) mais cedo que os que receberam EFV. Durante 156 semanas de tratamento, 75% do grupo que recebeu Raltegravir 400 mg 2x/dia e 68% no grupo comparador atingiram RNA de HIV <50 cópias/mL (abordagem NC=F).

Os pacientes que receberam Raltegravir atingiram supressão viral (RNA de HIV <50 cópias/mL) mais cedo que os que receberam efavirenz, ambos em combinação com entricitabina/tenofovir.

No estudo STARTMRK da terapia de combinação antirretroviral em pacientes nunca expostos a tratamento, Raltegravir com entricitabina/tenofovir demonstrou eficácia virológica e imunológica consistente em relação ao efavirenz com entricitabina/tenofovir por meio de dados demográficos e fatores prognósticos basais, incluindo: nível basal de RNA de HIV plasmático >100.000 cópias/mL, células CD4 basais ≤50 células/mm³, grupos demográficos (incluindo idade, sexo, região e raça), com status de coinfecção por hepatites (hepatite B e/ou C) e subtipos virais (comparando clade não B com um grupo clade B).

Observou-se eficácia consistente de Raltegravir em todos os subtipos de HIV, com 88,0% (162/184) e 94,0% (47/50) dos pacientes com subtipos B e não B, respectivamente, atingindo RNA de HIV <50 cópias/mL na 156^a semana (abordagem FO).

Durante 144 semanas de terapia, Raltegravir demonstrou efeitos mínimos sobre os níveis lipídicos séricos com pequenos aumentos de colesterol total e de colesterol LDL e redução dos níveis séricos de triglicérides. O grupo tratado com efavirenz apresentou alteração média significativamente maior em relação ao período basal dos níveis de colesterol total, triglicérides, colesterol não HDL, e colesterol LDL. Aumentos modestos de HDL foram observados em ambos os grupos, significativamente maiores para efavirenz.

Pacientes Pediátricos

2 a 18 anos de idade

O estudo IMPAACT P1066 é um estudo aberto e multicêntrico Fase I/II para avaliar o perfil farmacocinético, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de raltegravir em crianças infectadas pelo HIV. Este estudo admitiu 126 crianças e adolescentes de 2 a 18 anos de idade já tratados. Os pacientes foram estratificados por idade, admitindo adolescentes primeiramente e, então, crianças mais jovens, sucessivamente.

Os pacientes receberam a formulação de comprimidos de 400 mg (6 a 18 anos de idade) ou a formulação de comprimidos mastigáveis (2 a 11 anos de idade). O raltegravir foi administrado a um regime de base otimizado.

O estágio de definição da dose inicial incluiu avaliação farmacocinética intensiva. A seleção da dose foi baseada na obtenção de exposição plasmática similar de raltegravir e concentração de vale conforme observado em adultos, e segurança aceitável de curto prazo. Após a seleção da dose, outros pacientes foram admitidos para avaliação da segurança, tolerabilidade e eficácia prolongada. Dos 126 pacientes, 96 receberam a dose recomendada de Raltegravir.

Esses 96 pacientes tinham idade mediana de 13 (faixa de 2 a 18) anos, 51% eram do sexo feminino, 34% caucasianos e 59% negros. No período basal, o nível médio plasmático de RNA de HIV-1 era de 4,3 log10 cópias/mL, a contagem mediana de células CD4, de 481 células/mm3 (intervalo: 0 – 2361) e a % mediana de CD4 era de 23,3% (intervalo: 0 – 44).

No geral, 8% apresentaram níveis plasmáticos basais de RNA de HIV-1 >100.000 cópias/mL e 59% apresentaram classificação clínica de CDC HIV categoria B ou C. A maioria dos pacientes havia utilizado anteriormente pelo menos um ITRNN (78%) ou um IP (83%).

Noventa e três (97%) pacientes com 2 a 18 anos de idade completaram 24 semanas de tratamento (3 descontinuaram por falta de adesão ao tratamento). Na 24a semana, 72% atingiram redução ≥1 log10 RNA de HIV em relação ao período basal ou <400 cópias/mL; 54% atingiram RNA de HIV <50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de CD4 (porcentagem) do período basal até a 24a semana foi de 119 células/mm3 (3,8%).

Setenta e dois (95%) pacientes com 6 a 18 anos de idade completaram 48 semanas de tratamento (4 descontinuaram por falta de adesão ao tratamento). Na 48a semana, 77% atingiram redução ≥1 log10 RNA de HIV em relação ao período basal ou <400 cópias/mL; 56% atingiram RNA de HIV <50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de CD4 (porcentagem) do período basal até a 48a semana foi de 155 células/mm3 (4,7%).

Características farmacológicas

Raltegravir é um inibidor da integrase, enzima responsável pela transferência do filamento de DNA viral do HIV, ativo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1).

Mecanismo de Ação:

O raltegravir inibe a atividade catalítica da integrase do HIV, uma enzima decodificada pelo HIV e necessária para a replicação viral. A inibição da integrase evita a inserção ou integração covalente do genoma do HIV no genoma da célula hospedeira durante a fase inicial da infecção. Os genomas do HIV que não conseguem se integrar, não conseguem dirigir a produção de novas partículas infecciosas virais e dessa forma, a inibição da integração impede a propagação da infecção viral. O raltegravir não inibiu de forma significativa as fosforiltransferases humanas, incluindo as polimerases α, β, e γ do DNA.

Absorção - Adultos:

O raltegravir é rapidamente absorvido em jejum com Tmáx de aproximadamente 3 horas após a dose. A AUC e a C_máx do raltegravir aumentam de forma proporcional com a dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. A C12h do raltegravir aumenta proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 a 800 mg e aumenta um pouco menos que proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. Com a administração duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio farmacocinético é atingido rapidamente, aproximadamente nos primeiros 2 dias de administração. Existe pouco ou nenhum acúmulo de AUC e de C_máx e evidências de discreto acúmulo de C12h. A biodisponibilidade absoluta do raltegravir ainda não foi estabelecida.

Em pacientes que recebem monoterapia com 400 mg duas vezes ao dia, a exposição ao raltegravir foi caracterizada por uma AUC0-12h média geométrica de 14,3 μM●h e C_12h de 142 nM.

Efeito da Presença de Alimentos sobre a Absorção Oral:

Raltegravir pode ser administrado com ou sem alimentos. O raltegravir foi administrado independentemente da presença de alimentos nos estudos pivotais de segurança e eficácia em pacientes infectados pelo HIV. O efeito do consumo de refeições com baixo, moderado e alto teor de gorduras sobre a farmacocinética de estado de equilíbrio do raltegravir foi determinado em voluntários saudáveis.

A administração de doses múltiplas de raltegravir após uma refeição de teor moderado de gorduras não afetou a AUC do raltegravir em um grau clinicamente significativo com um aumento de 13% em relação ao estado de jejum. A _C12hr do raltegravir foi 66% maior e a C_máx foi 5% maior após uma refeição com teor moderado de gorduras em comparação com o estado de jejum.

A administração de raltegravir após uma refeição com alto teor de gorduras aumentou a AUC e a C_máx em aproximadamente 2 vezes e aumentou a C12hr em 4,1 vezes. A administração do raltegravir após uma refeição com baixo teor de gorduras diminuiu a AUC e a C_máx em 46% e a 52%, respectivamente; a C_12hr ficou basicamente inalterada. A presença de alimentos parece aumentar a variabilidade farmacocinética em relação ao estado de jejum.

Distribuição - Adultos:

O raltegravir apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 83% no intervalo de concentração de 2 a 10 μM. O raltegravir atravessa prontamente a placenta de ratas, porém não penetrou o cérebro em grau perceptível.

Metabolismo e Eliminação - Adultos:

A meia-vida terminal aparente do raltegravir é de aproximadamente 9 horas, com uma meia-vida de fase α mais curta (~1 hora) respondendo pela paior parte da AUC. após a administração de uma dose oral de raltegravir radiomarcado, aproximadamente 51% e 32% da dose foram excretados nas fezes e urina, respectivamente.

Nas fezes, apenas o raltegravir estava presente, e a maioria provavelmente era derivada da hidrólise do glicuronídeo de raltegravir na bile, conforme observado nas espécies pré-clínicas. Dois componentes, raltegravir e glicuronídeo de raltegravir, foram detectados na urina e responderam por cerca de 9% e 23% da dose, respectivamente.

A principal entidade circulante era o raltegravir, representando aproximadamente 70% da radioatividade total; a radioatividade restante no plasma foi atribuída ao glicuronídeo de raltegravir. Estudos que utilizaram inibidores químicos seletivos da isoforma e as UDP- glicuronosiltransferases (UGT) expressas pelo cDNA mostram que a UGT1A1 é a principal enzima responsável pela formação do glicuronídeo de raltegravir. Assim, os dados indicam que o principal mecanismo de clearance do raltegravir em humanos é a glicuronidação mediada por UGT1A1.

Características em Pacientes

Sexo:

Um estudo sobre a farmacocinética do raltegravir foi realizado em homens e mulheres jovens adultos saudáveis. Além disso, em uma análise composta dos dados farmacocinéticos de 103 indivíduos saudáveis e 28 pacientes com HIV que receberam monoterapia com raltegravir administrada em jejum foi avaliada se haveria alguma diferença de resposta recorrente do sexo. Essa hipótese também foi avaliada em uma análise da farmacocinética populacional (PK) dos dados de concentração de 80 indivíduos saudáveis e pacientes com HIV que recebem apenas raltegravir ou raltegravir em combinação com outros fármacos, na presença ou não de alimentos. Não houve nenhuma diferença farmacocinética clinicamente importante decorrente do sexo. Não é necessário nenhum ajuste de dose.

Idade:

O efeito da idade (18 anos ou mais) sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise composta e na análise de farmacocinética populacional. Não houve efeito clinicamente significativo decorrente da idade sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes Pediátricos:

Com base em um estudo de comparação de formulação em voluntários adultos saudáveis, o comprimido mastigável possui maior biodisponibilidade oral em comparação com o comprimido de 400 mg. Neste estudo, a administração do comprimido mastigável com uma refeição com alto teor de gorduras levou à redução média de 6% da AUC, redução de 62% da C_máx, e aumento de 188% da C12h em comparação com a administração em jejum.

A administração do comprimido mastigável com uma refeição de alto teor de gorduras não afeta a farmacocinética do raltegravir em um grau clinicamente significativo e o comprimido mastigável pode ser administrado independentemente da presença de alimentos.

As doses recomendadas a crianças e adolescentes infectados com HIV com 2 a 18 anos de idade resultou em perfil farmacocinético de raltegravir similar ao observado em adultos recebendo 400 mg duas vezes ao dia. A tabela 7 mostra os parâmetros farmacocinéticos do comprimido de 400 mg (6 a 18 anos de idade) e do comprimido mastigável (2 a 11 anos de idade).

A farmacocinética do raltegravir em crianças com menos de 2 anos não foi estabelecida.

Raça:

O efeito da raça sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise composta. Não houve efeito clinicamente significativo da raça sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário nenhum ajuste de dose.

Índice de Massa Corporal (IMC):

A análise composta avaliou o efeito do IMC na farmacocinética do raltegravir. Não houve efeito clinicamente significativo do IMC na farmacocinética do raltegravir em adultos.

Além disso, nenhum efeito clinicamente significativo do peso corporal na farmacocinética do raltegravir foi identificado na análise da farmacocinética populacional. Não é necessário nenhum ajuste de dose.

Insuficiência Hepática:

O raltegravir é eliminado principalmente por glicuronidação no fígado. Um estudo da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes adultos com insuficiência hepática moderada. Além disso, a insuficiência hepática foi avaliada na análise farmacocinética composta.

Não houve diferença farmacocinética clinicamente importante entre os pacientes com insuficiência hepática moderada e os indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O efeito da insuficiência hepática grave sobre a farmacocinética do raltegravir não foi estudado.

Insuficiência Renal:

O clearance renal do fármaco inalterado é uma via de eliminação de menor importância. Um estudo da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes adultos com insuficiência renal grave. Além disso, a insuficiência renal foi avaliada na análise farmacocinética composta.

Não houve diferenças farmacocinéticas clinicamente compostas entre os pacientes com insuficiência renal grave e os indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose. Como o grau em que o Raltegravir pode ser dialisável é desconhecido, deve-se evitar a administração prévia de uma sessão de diálise.

Polimorfismo da UGT1A1:

Não há evidências de que os polimorfismos comuns da UGT1A1 alterem a farmacocinética do raltegravir em uma extensão clinicamente significativa. Em uma comparação de 30 indivíduos adultos com genótipo *28/*28 (associado à atividade reduzida da UGT1A1) com 27 indivíduos adultos com genótipo tipo selvagem, a razão média geométrica (IC 90%) da AUC foi de 1,41 (0,96, 2,09).

Farmacodinâmica

Microbiologia:

O raltegravir em concentrações de 31  20 nM resultou em inibição de 95% (CI95) da disseminação viral (em relação a uma cultura não tratada infectada por vírus) em culturas de células linfóides T humanas infectadas com a linhagem de célula adaptada HIV-1 variante H9IIIB.

Além disso, o raltegravir em concentrações de 6 a 50 nM resultou em inibição de 95% da disseminação viral em culturas de células mononucleares de sangue periférico humano ativadas por mitógeno infectadas por isolados clínicos primários diversos de HIV-1, incluindo isolados de 5 subtipos não-B, e isolados resistentes a inibidores da transcriptase reversa e a inibidores da protease.

Em um ensaio de infecção de ciclo único, o raltegravir inibiu a infecção de 23 isolados de HIV representando 5 subtipos não-B e 5 formas recombinantes circulantes com valores CI50 variando de 5 a 12 nM. O raltegravir também inibiu a replicação de um isolado de HIV-2 quando avaliado em células CEMx174 (CI95= 6 nM).

Foi observada atividade antirretroviral aditiva a sinérgica quando células linfóides T humanas infectadas com H9IIIB variante do HIV-1 foram incubadas com o raltegravir em combinação com inibidores nucleosídeos análogos da transcriptase reversa (zidovudina, zalcitabina, estavudina, abacavir, tenofovir, didanosina ou lamivudina); inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (efavirenz, nevirapina ou delavirdina); inibidores da protease (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir); ou com o inibidor de entrada do HIV em células (enfuvirtida).

Resistência ao Medicamento:

As mutações observadas na HIV-1 integrase que contribuíram para a resistência ao raltegravir (desenvolvida tanto in vitro como em pacientes tratados com o raltegravir) geralmente incluíram substituição tanto em Q148 (alterado para H, K, ou R) como em N155 (alterado para H) acrescida de uma ou mais mutações adicionais (por exemplo, L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S, ou V151I). A substituição aminoácida no Y143C/H/R é outra via de resistência ao raltegravir.

Os vírus recombinantes com uma única mutação primária (Q148H, K ou R, ou N155H) apresentaram capacidade de replicação e sensibilidade reduzidas ao raltegravir in vitro. As mutações secundárias diminuem ainda mais a sensibilidade ao raltegravir e algumas vezes agiram como mutações compensatórias para capacidade de replicação viral.

Eletrofisiologia Cardíaca:

Em um estudo randômico, controlado com placebo e cruzado, 31 indivíduos saudáveis receberam uma dose única oral supraterapêutica de 1.600 mg de raltegravir e placebo. Não houve efeito sobre o intervalo QTc. Os picos das concentrações plasmáticas de raltegravir foram aproximadamente 4 vezes mais altos dos que os picos das concentrações após uma dose de 400 mg.

Conserve o frasco fechado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote, data de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

• Isentress^® 400 mg comprimidos revestidos é um comprimido rosa, oval, biconvexo, com a gravação “227” em um lado e plano de outro.
• Isentress^® 100 mg comprimidos mastigáveis é um comprimido laranja claro, oval, sulcado, com a gravação "477" e o logo da empresa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0171.0222

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CRF-SP nº 16.243

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