Bula do Jemperli

Jemperli contém a substância ativa dostarlimabe, que é um anticorpo monoclonal, ou seja, um tipo de proteína designado a reconhecer e atacar uma substância alvo específica no organismo. É usado em adultos para tratar um tipo de câncer chamado câncer endometrial (câncer do revestimento do útero).

Jemperli é indicado para uso em mulheres cujo câncer se espalhou, ou não pode ser retirado por cirurgia, e progrediu durante ou após o tratamento anterior.

Jemperli funciona ajudando seu sistema imunológico a lutar contra o câncer.

Você não deve usar Jemperli se for alérgico ao dostarlimabe ou a qualquer outro componente deste medicamento. Fale com o seu médico antes de receber Jemperli, se você não tiver certeza.

Jemperli será administrado a você em um hospital ou clínica sob a supervisão de um médico com experiência em tratamento contra o câncer.

O seu médico irá administrar Jemperli por gotejamento na veia (infusão intravenosa) durante cerca de 30 minutos.

Posologia do Jemperli

A dose recomendada de Jemperli é de 500 mg a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguidas de 1000 mg a cada 6 semanas em todos os ciclos subsequentes. O seu médico decidirá quantos tratamentos você precisa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Contate seu médico ou hospital imediatamente para remarcar sua consulta.

A interrupção do tratamento pode cessar o efeito do medicamento. Não pare o tratamento com Jemperli, a menos que tenha discutido isso com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Antes de receber Jemperli, informe ao seu médico se você:

• Tem problemas no sistema imunológico;
• Tem problemas pulmonares ou respiratórios;
• Tem problemas de fígado ou rins;
• Tem erupções graves na pele;
• Tem qualquer outro problema médico.

Sintomas que você precisa observar

Jemperli pode ter efeitos colaterais sérios que, às vezes, podem colocar a vida em risco e levar à morte. Esses efeitos colaterais podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento ou mesmo após o término do tratamento. Você pode apresentar mais de um efeito colateral ao mesmo tempo.

Você precisa estar ciente dos possíveis sintomas para que seu médico possa lhe dar tratamento para efeitos colaterais, se necessário.

Crianças e adolescentes

Jemperli não deve ser usado em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade.

Gravidez e amamentação

• Você não deve receber Jemperli se estiver grávida, a menos que seu médico o recomende especificamente.
• Se estiver grávida, se desconfia estar grávida ou planeja engravidar, informe ao seu médico.
• Jemperli pode causar efeitos danosos ou morte ao seu bebê ainda não nascido.
• Se você é uma mulher que pode engravidar, você deve usar métodos contraceptivos altamente eficazes enquanto estiver sendo tratada com Jemperli e por pelo menos 4 meses após a última dose.
• Se estiver amamentando, informe ao seu médico antes do tratamento.
• Você não deve amamentar durante o tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose de Jemperli. Não se sabe se Jemperli passa para o leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

É improvável que Jemperli afete sua capacidade de dirigir e usar máquinas. No entanto, se você tiver efeitos colaterais que afetem sua capacidade de concentração e reação, tenha cuidado ao dirigir ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais; no entanto, estes não se manifestam em todas as pessoas. Alguns dos efeitos colaterais podem ser graves e você precisa saber quais os sintomas devem ser observados.

Sintomas de efeitos colaterais graves

Jemperli pode causar efeitos colaterais graves devido à inflamação. Se você desenvolver sintomas de inflamação, informe o seu médico ou enfermeiro o mais rápido possível. O seu médico pode administrar outros medicamentos em você para prevenir complicações mais graves e reduzir os sintomas. O seu médico pode decidir que deve pular uma dose de Jemperli ou descontinuar completamente o seu tratamento.

Sintomas possíveis da inflamação do(s):

Pulmões (pneumonite)

• Falta de ar.
• Dor no peito.
• Surgimento ou piora de tosse.

Tubo digestivo e estômago (esofagite, gastrite)

• Dificuldade para engolir.
• Diminuição do apetite.
• Queimação no peito (azia).
• Dor no peito ou na parte superior da barriga.
• Sentir enjoo (náuseas), vômitos.

Intestinos (colite, enterite)

• Diarreia, ou mais evacuações do que o habitual.
• Fezes pretas, escuras e pegajosas; sangue ou muco nas fezes.
• Dor de estômago ou sensibilidade severa.
• Sentir enjoo (náusea), vômito.

Fígado (hepatite)

• Sentir enjoo (náusea), vômito.
• Perda de apetite.
• Dor no lado direito da barriga.
• Amarelamento da pele ou do branco dos olhos.
• Urina de cor escura.
• Sangrar ou criar hematomas (manchas roxas na pele) mais facilmente do que o normal.

Glândulas hormonais (especialmente tireoide, hipófise, adrenal)

• Batimento cardíaco acelerado (palpitação).
• Perda de peso ou ganho de peso.
• Aumento da transpiração.
• Queda de cabelo.
• Sentir frio.
• Constipação.
• Dor abdominal.
• Alteração de voz para tons mais graves ou rouquidão.
• Dores musculares.
• Tonturas ou desmaios.
• Dor de cabeça que não desaparece ou dor de cabeça incomum.

Rins (nefrite)

• Alterações na quantidade ou cor da urina.
• Inchaço dos tornozelos.
• Perda de apetite.
• Sangue na urina.

Pele

• Erupções cutâneas, coceira, descamação ou feridas na pele.
• Úlceras na boca, nariz, garganta ou área genital.

Músculo cardíaco (miocardite)

• Sintomas respiratórios.
• Tonturas ou desmaios.
• Febre.
• Dor no peito e/ou aperto no peito.
• Sintomas como os da gripe.

Cérebro e sistema nervoso (síndrome miastênica/ miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré, encefalite)

• Rigidez do pescoço.
• Dor de cabeça.
• Febre, calafrios.
• Vômito.
• Sensibilidade ocular à luz.
• Fraqueza dos músculos oculares, pálpebras caídas.
• Olhos secos e visão turva.
• Dificuldade em engolir, boca seca.
• Fala prejudicada.
• Confusão e sonolência.
• Tontura.
• Sensações de picadas ou formigamento nas mãos e pés.
• Músculos doloridos.
• Dificuldade em andar ou levantar objetos.
• Batimento/frequência cardíaca ou pressão arterial anormais.

Medula espinhal (mielite)

• Dor.
• Dormência.
• Formigamento ou fraqueza nos braços ou pernas.
• Problemas de bexiga ou intestinais, incluindo necessidade de urinar com mais frequência, incontinência urinária, dificuldade em urinar e prisão de ventre.

Olhos

• Alterações na visão.

Outros órgãos

• Dores musculares ou articulares severas ou persistentes.
• Fraqueza muscular severa.
• Mãos ou pés inchados ou frios.
• Cansaço.

Reações relacionadas à infusão

Algumas pessoas podem ter reacoes alergicas quando recebem uma infusao. Estas geralmente se desenvolvem em minutos ou horas, mas podem se desenvolver ate 24 horas ap6s o tratamento.

Os sintomas incluem:

• Falta de ar ou chiado no peito.
• Coceira ou erupção cutânea.
• Rubor.
• Tontura.
• Calafrios ou tremores.
• Febre.
• Queda da pressão arterial (sensação de desmaio).

Rejeição de transplante de órgão sólido e outras complicações, incluindo doença do enxerto contra hospedeiro (DECH), em pessoas que receberam um transplante de medula óssea (células-tronco) que usa células-tronco de doadores (alogênicas)

• Essas complicações podem ser graves e levar à morte. Essas complicações podem acontecer se você fez um transplante antes ou depois de ser tratado com Jemperli. Seu médico irá monitorá-lo quanto a essas complicações.

Procure atendimento médico imediatamente se você achar que está tendo uma reação.

Os seguintes efeitos colaterais foram reportados em pacientes com cancer tratados com Jemperli quando usado isolado:

Reações muito comuns (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas)

• Diminuição do número de glóbulos vermelhos (anemia).
• Glândula tireoide hipoativa.
• Diarreia; enjoo (náusea); vômito.
• Vermelhidão ou erupção na pele; formação de bolhas na pele ou nas membranas mucosas; coceira na pele.
• Temperatura alta; febre.
• Aumento dos níveis de enzimas hepáticas no sangue.

Reações comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Glândula tireoide hiperativa.
• Redução de secreção de hormônios adrenais (insuficiência adrenal).
• Inflamação do pulmão.
• Inflamação do revestimento do intestino (cólon).
• Inflamação do pâncreas.
• Inflamação do estômago.
• Inflamação do fígado.
• Dor muscular ou nas articulações.
• Calafrios.
• Reação alérgica à infusão.

Reações incomuns (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas)

• Destruição dos glóbulos vermelhos (anemia hemolítica autoimune).
• Inflamação da hipófise, na base do cérebro.
• Inflamação da tireoide.
• Diabetes melito tipo 1 ou complicações diabéticas (cetoacidose diabética).
• Inflamação no cérebro.
• Uma condição na qual os músculos ficam fracos e há uma fadiga rápida dos músculos (miastenia gravis ou síndrome).
• Inflamação no tubo digestivo.
• Inflamação do músculo cardíaco.
• Inflamação das articulações.
• Inflamação dos músculos.
• Inflamação dos rins.
• Inflamação do olho.
• Inflamação em todo o corpo.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução para diluição para infusão 50 mg/mL

Embalagem com 1 frasco-ampola de 10 mL contendo 500 mg de dostarlimabe (50 mg/mL).

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada 1 mL da solução para diluição para infusão contém:

Excipientes: ácido cítrico monoidratado, cloridrato de L-arginina, polissorbato 80, cloreto de sódio, citrato de sódio di-hidratado, água para injetáveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se estiver tomando algum ou tomou recentemente algum medicamento.

Ao iniciar o tratamento com Jemperli, o seu médico poderá administrar corticosteroides para reduzir os efeitos colaterais que você possa ter.

Informe seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Câncer endometrial com deficiência de enzimas de reparo (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélite (MSI-H)

A eficácia e a segurança de Dostarlimabe foram investigadas no estudo GARNET, um estudo de fase 1 de escalonamento de dose, multicêntrico, aberto, realizado em pacientes com câncer endometrial recorrente ou avançado que progrediram durante ou após tratamento à base de platina.

O estudo GARNET incluiu coortes de expansão em indivíduos com tumores sólidos recorrentes ou avançados que têm opções de tratamento disponíveis limitadas. A Coorte A1 recrutou pacientes com câncer endometrial com deficiência de enzimas de reparo (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélite (MSI-H), que progrediu durante ou após tratamento à base de platina.

Os pacientes receberam 500 mg de Dostarlimabe a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguidos por 1000 mg a cada 6 semanas. O tratamento continuou até a toxicidade inaceitável ou até que a progressão da doença - sintomática, rapidamente progressiva - exigisse intervenção urgente ou que ocorresse um declínio no performance status (PS). Dostarlimabe foi administrado por no máximo 220 semanas (51 meses) de tratamento e 24% dos indivíduos que receberam qualquer quantidade de Dostarlimabe receberam tratamento > 102 semanas (2 anos). As principais medidas de resultado primário de eficácia foram taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DOR), avaliadas pela revisão cega de radiologistas centrais independentes (BICR), conforme o RECIST v1.1. Os desfechos secundários incluíram taxa de controle da doença (DCR) e sobrevida livre de progressão (PFS), ambos avaliados pela revisão BICR de acordo com RECIST v1.1; e sobrevida global (OS).

Todos os pacientes incluídos no conjunto de análises de eficácia primária e secundária tiveram um período mínimo de acompanhamento de 24 semanas a partir da primeira dose, independentemente de terem realizado um exame pós-tratamento.

Um total de 143 pacientes com câncer de endométrio dMMR/MSI-H foram avaliados quanto à eficácia no estudo GARNET.

Entre esses 143 pacientes, as características basais foram:

• Média de idade de 65 anos (52% com 65 anos ou mais); 77% branco, 3% asiático, 3% preto; e performance status (PS) do ECOG (Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental) 0 (39%) ou PS 1 (61%).

O número mediano de linhas anteriores de terapias foi um:

• 63% das pacientes tiveram uma linha anterior, 37% tiveram duas ou mais linhas anteriores. Quarenta e nove pacientes (34%) receberam tratamento apenas no cenário neoadjuvante ou adjuvante antes de participar do estudo.

A identificação da situação do tumor dMMR/MSI-H foi determinada prospectivamente com base em testes locais.

Os ensaios de diagnóstico (IHQ [imuno-histoquímica], PCR [reação em cadeia da polimerase] ou NGS [sequenciamento de nova geração]) disponíveis foram usados para a detecção da expressão de dMMR / MSI-H em material tumoral. A maioria usou IHQ, por ser o ensaio mais comum disponível.

Os resultados da eficácia são mostrados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia em GARNET para pacientes com câncer de endométrio dMMR/MSI-H

CI: intervalo de confiança a Dados de eficácia com acompanhamento médio de 27,6 meses (data limite 01 de novembro de 2021).
^b Para pacientes com resposta parcial ou completa.
^c Pelo método de Kaplan-Meier.
^d Inclui paciente com resposta completa, resposta parcial e doença estável por pelo menos 12 semanas.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão por RECIST v1.1, BICR, em pacientes com CE dMMR/MSIH (N=143)

Pacientes idosos

Dos 515 pacientes tratados com Dostarlimabe em monoterapia (população GARNET AI1 no momento do corte de dados 01 de Março de 2020), 51% tinham menos de 65 anos, 38% tinham 65-75 anos e 12% tinham 75 anos ou mais. Não se observou aumento nos riscos de segurança em sujeitos mais velhos em comparação com indivíduos mais jovens.

Nos 72 pacientes com CE dMMR/MSI-H (população IA1 no momento do corte de dados 01 de março de 2020) na análise de eficácia, a ORR por BICR (IC 95%) foi de 43,2% (27,1%, 60,5%) em pacientes com menos de 65 anos e 48,6% (31,4%, 66,0%) em pacientes com 65 anos ou mais.

Nos 105 pacientes com CE dMMR/MSI-H (população IA2 no momento do corte de dados em 01 de março de 2020) na análise de eficácia, a ORR por BICR (95% CI) foi de 45,3% (31,6%, 59,6%) em pacientes com menos de 65 anos e 44,2% (30,5%, 58,7%) em pacientes com 65 anos ou mais.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Dostarlimabe em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico, anticorpo monoclonal e conjugado anticorpo medicamento.
Código ATC: L01FF07.

Mecanismo de ação

Dostarlimabe é um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) imunoglobulina G4 (IgG4) contra proteína de morte celular programada 1 (PD-1), derivado de uma linhagem celular estável do ovário de hamster chinês (CHO).

A interação dos ligantes de PD-1, PD-L1 e PD-L2, ao receptor PD-1 encontrado nas células T inibe a proliferação de células T e a produção de citocinas. A regulação positiva dos ligantes PD-1 ocorre em alguns tumores e a sinalização por essa via pode contribuir para a inibição da vigilância imune ativa de tumores por células T. O Dostarlimabe é um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) do isótipo imunoglobulina G4 (IgG4) que se liga à PD-1, resultando em inibição da ligação com PD-L1 e PD-L2, liberando a inibição da resposta imune mediada por PD-1, incluindo a resposta imune antitumoral. Nos modelos de tumor singênico de camundongos, o bloqueio da atividade da PD-1 resultou em crescimento reduzido do tumor.

Efeitos farmacodinâmicos

Com base nas relações de eficácia e segurança na exposição, não há diferenças clinicamente significativas em eficácia e segurança ao dobrar a exposição ao Dostarlimabe. A ocupação total do receptor, medida tanto pela ligação direta ao PD-1 quanto pelo ensaio funcional de produção de IL-2, foi mantida durante todo o intervalo de administração na dose terapêutica recomendada.

Farmacocinética

A farmacocinética de Dostarlimabe foi caracterizada usando análise farmacocinética da população de 546 pacientes com vários tumores sólidos, incluindo 288 pacientes com câncer endometrial. A farmacocinética de Dostarlimabe é proporcional à dose. O Dostarlimabe mostra um acúmulo de aproximadamente 2 vezes (Cmín) quando administrado na dose terapêutica pretendida (500 mg administrados por via intravenosa a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguidos por 1000 mg a cada 6 semanas), iniciando no ciclo 4 até o ciclo 12, consistente com a meia-vida terminal.

Absorção

Dostarlimabe é administrado por via intravenosa e, portanto, as estimativas de absorção não são aplicáveis.

Distribuição

O volume de distribuição médio geométrico do Dostarlimabe no estado estacionário é de aproximadamente 5,26 L (CV% de 14,2%).

Metabolismo

O Dostarlimabe é um mAb IgG4 terapêutico que espera-se ser catabolizado em pequenos peptídeos, aminoácidos e pequenos carboidratos pelo lisossomo através da endocitose por fase líquida ou mediada por receptor. Os produtos de degradação são eliminados por excreção renal ou devolvidos ao pool de nutrientes sem efeitos biológicos.

Eliminação

A depuração média geométrica é de 0,00682 L/h (CV% de 30,2%) no estado estacionário. A média geométrica da meia-vida terminal (t_1/2) no estado estacionário é de 23,5 dias (CV% de 22,4%).

Linearidade/não linearidade

A exposição (concentração máxima [Cmáx] e a área sob a curva de concentração-tempo [AUC0-tau] e [AUC0-inf]), foi aproximadamente proporcional à dose.

Populações especiais de pacientes

Uma análise populacional da farmacocinética dos dados dos pacientes indica que não há efeitos clinicamente importantes de idade (faixa: 24 a 86 anos), sexo ou raça, etnia ou tipo de tumor na depuração do Dostarlimabe. Esse modelo de farmacocinética populacional também indica que alterações na função renal (normal a moderada) e hepática (normal a comprometimento leve) não alteram a disposição do Dostarlimabe.

Carcinogênese/mutagênese

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial do Dostarlimabe para carcinogenicidade ou genotoxicidade.

Toxicologia Reprodutiva

Não foram realizados estudos de reprodução animal com Dostarlimabe. Acredita-se que a via PD-1/PD-L1 esteja envolvida na manutenção da tolerância ao feto durante a gravidez. Foi demonstrado que o bloqueio da sinalização do PD-L1 em modelos murinos de gravidez interrompe a tolerância ao feto e resulta em aumento na perda fetal.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade animal com Dostarlimabe. Nos estudos toxicológicos de dose repetida de 1 e 3 meses em macacos, não houve efeitos notáveis nos órgãos reprodutores masculino e feminino; no entanto, muitos animais nesses estudos não estavam sexualmente maduros.

Toxicologia e/ou farmacologia animal

A segurança não clínica do Dostarlimabe foi avaliada em estudos de toxicidade de dose repetida de 1 e 3 meses em macacos Cynomolgus, administrados com doses intravenosas de 10, 30 ou 100 mg/kg/semana. Nenhuma descoberta de significância toxicológica foi observada em ambos os estudos, exceto que um macaco macho recebendo 10 mg/kg/semana foi sacrificado devido a achados cutâneos crônicos e generalizados não resolvidos no estudo de três meses. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) foi ≥100 mg/kg no estudo de 1 mês, correspondendo a múltiplas exposições de 35 e 28 vezes a exposição em humanos em doses de 500 e 1000 mg, respectivamente. O NOAEL não foi determinado no estudo de três meses, pois a relação entre a eutanásia prematura do animal e Dostarlimabe não pôde ser descartada.

Jemperli será administrado em um hospital ou clínica e o profissional de saúde será responsável por seu armazenamento. Os frascos devem ser armazenados em geladeira (entre 2 e 8°C). Não congelar. Manter na embalagem original para proteger da luz.

Caso a infusão preparada não seja usada imediatamente, pode ser armazenada por até 24 horas (desde o momento da diluição até o final da administração) entre 2°C e 8°C ou até 6 horas em temperatura ambiente.

Não armazene nenhum medicamento para reutilização. Qualquer medicamento não utilizado ou material usado deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas

• Jemperli é uma solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a amarelada, livre de partículas visíveis.

Não utilizar este medicamento caso contenha partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS: 1.0107.0355

Farm. Resp.:
Rafael Salles de Carvalho
CRF-RJ Nº 12108

Fabricado por:
Ajinomoto Althea, Inc.
11040 Roselle Street, San Diego, Califórnia (CA) 92121 – EUA

Embalado por:
Packaging Coordinators, LLC
3001 Red Lion Road, Philadelphia, Pensilvânia (PA) 19114 – EUA

Registrado e Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.