Bula do Kogenate Fs

Kogenate FS é indicado para o tratamento de hemofilia clássica (hemofilia A), e para o tratamento profilático em pacientes pediátricos, reduzindo a ocorrência de hemorragias espontâneas e o risco de lesões articulares decorrentes da hemofilia A.

Kogenate FS não contém fator de von Willebrand e, portanto, não está indicado no tratamento da doença de von Willebrand.

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Como o Kogenate FS funciona?

Kogenate FS fornece uma maneira de, temporariamente, substituir o fator VIII ausente para manter um ambiente interno estável para o funcionamento do corpo.

Não use este medicamento se você tem intolerância conhecida ou reações alérgicas aos constituintes do produto.

Kogenate FS é administrado diretamente à corrente sanguínea por injeção intravenosa.

O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), e está relacionado com a atual norma da Organização Mundial de Saúde (OMS) para produtos de fator VIII. A atividade de fator VIII no plasma é expressa em porcentagem (relativa ao plasma humano normal) ou em Unidades Internacionais (relativamente ao Padrão Internacional para fator VIII no plasma). Uma Unidade Internacional (UI) de atividade de fator VIII é equivalente a essa quantidade de fator VIII em 1mL de plasma humano normal. O cálculo da dosagem necessária de fator VIII baseia-se na constatação empírica que 1 Unidade Internacional (UI) de fator VIII por kg de peso corporal aumenta a atividade plasmática de fator VIII em 1,5% a 2,5% da atividade normal.

A dose e a duração da terapia de substituição com Kogenate FS necessárias para inibir hemorragias devem ser individualizadas, de acordo com as necessidades do paciente (peso, gravidade da deficiência na função hemostática, local e gravidade/extensão da hemorragia, o nível de inibidores e o nível de fator VIII desejado).

O efeito clínico do fator VIII é o elemento mais importante na avaliação da eficácia do tratamento. Pode ser necessário administrar mais Kogenate FS do que se calculava a fim de atingir resultados clínicos satisfatórios. Se a dose calculada deixar de atingir os níveis esperados de fator VIII ou se o sangramento não for controlado depois da administração da dose calculada, deve-se suspeitar de inibidor circulante naquele paciente. Sua presença deve ser constatada e seu nível quantificado por exames laboratoriais apropriados.

Quando um inibidor está presente, a dose necessária de Kogenate FS pode ser extremamente variável e só pode ser determinada pela resposta clínica.

Pode-se fazer uma estimativa da elevação percentual do nível do fator VIII num organismo vivo multiplicando-se a dose de Kogenate FS por quilograma de peso corporal (UI/kg) por 2%.

Cálculo 1

Dose necessária (UI) = peso corporal (kg) x aumento do fator VIII desejado (% normal) x 0,5 (UI/Kg).

Cálculo 2

Aumento do fator VIII esperado (% normal) = (2% / UI / kg x unidades administradas)/peso corporal (kg).

A dose individual usual é 10-30UI/Kg de peso corporal.

A dose necessária para obter inibição de hemorragias depende do tipo e da gravidade do episódio de sangramento.

Dosagem necessária para inibição de hemorragias:

Evento hemorrágico	Nível plasmático de atividade do fator VIII terapeuticamente necessário	Dosagem necessária para manter o nível plasmático terapêutico
Pequena hemorragia (hemorragias superficiais em início, hemorragias em articulações)	20-40%	10-20UI por kg Repetir a dose se há evidência de persistência do sangramento.
Hemorragia moderada a grande (hemorragias em músculos, na cavidade oral, dentro de articulações, trauma conhecido)	30-60%	15-30UI por kg Repetir uma dose em 12-24 horas se necessário
Cirurgia (pequenos procedimentos cirúrgicos)
Grande hemorragia ou que coloque a vida em risco (intracraniana, intra-abdominal ou intratorácica, sangramento gastrintestinal, sangramento no sistema nervoso central, sangramento nos espaços retrofaríngeos ou retroperitoneais ou na bainha do iliopsoas)	80-100%	Dose inicial de 40-50UI por kg Repetir a dose de 20-25UI por kg a cada 8-12 horas.
Fraturas
Traumatismo craniano
Cirurgia Grandes procedimentos cirúrgicos	~ 100%	a) Por infusão de uma vez só (in bolus): Dose pré-operatória de 50UI/kg Verificar ~ 100% de atividade antes da cirurgia. Repetir, conforme necessário, depois de 6 a 12 horas inicialmente e por 10 a 14 dias até que a cicatrização esteja completa. b) Por infusão contínua: Elevar a atividade de fator VIII pré-cirurgico com uma infusão inicial in bolus e, imediatamente após com infusão contínua (em UI / h / kg), ajustar de acordo com a depuração diária do medicamento do organismo do paciente e com os níveis de fator VIII desejados por pelo menos 7 dias.

Taxa de Administração

Estudos demonstram que toda a dose é administrada em uma média de 5 minutos. A taxa de administração, no entanto, deve ser adaptada à resposta individual de cada paciente.

Infusão contínua

Kogenate FS pode ser administrado por infusão contínua. A velocidade de infusão deve ser calculada com base na depuração do medicamento do organismo e no nível desejado de fator VIII.

Em um estudo clínico realizado em pacientes adultos com hemofilia A que se submeteram a uma grande cirurgia, as taxas de infusão de Kogenate FS foram 0,2 a 3,6mL/h.

Ex.: Para um paciente de 75 kg com depuração de 3mL/h/kg, a taxa de infusão inicial seria 3UI/h/kg para alcançar nível de fator VIII de 100%. Para o cálculo de mL/hora, multiplicar a velocidade de infusão em UI/h/kg por quilo de massa corporal/concentração da solução (UI/mL).

Cálculo da taxa de infusão e da depuração baseado no nível desejado de fator VIII:

Podem ser exigidas taxas superiores de infusão em condições de depuração acelerada do fator durante intervenções cirúrgicas com grandes hemorragias e extenso dano tecidual.

Posteriormente, as taxas de infusão devem ser calculadas com base nos níveis reais de fator VIII e a depuração recalculada para cada dia pós-cirúrgico com base na equação:

Depuração = velocidade de infusão
                   nível real de fator VIII

Durante a infusão contínua, as bolsas de infusão devem ser trocadas a cada 24 horas.

Foi demonstrado em um estudo clínico realizado com pacientes adultos com hemofilia A, submetidos a uma grande cirurgia, que Kogenate FS pode ser utilizado para a infusão contínua em cirurgias (pré e pósoperatório). Neste estudo foi usada heparina, um anticoagulante, para evitar tromboflebite, ou seja, formação de um trombo e inflamação da veia no local de infusão, como em qualquer outra infusão intravenosa de longo prazo.

Taxa de infusão (UI/h/kg) = Depuração (mL/h/kg) x nível de fator VIII desejável (UI/mL).

A estabilidade clínica e in vitro foram demonstradas utilizando bombas ambulatoriais com reservatório de polivinilcloreto (PVC). Kogenate FS contém baixo nível de polissorbato 80 como excipiente; o polissorbato 80 é conhecido por aumentar a taxa de di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP) extraído de materiais em PVC. Isso deve ser considerado para uma administração de infusão contínua.

Informações sobre os materiais que compõem a apresentação de Kogenate FS utilizados para reconstituição:

Adaptador para Frasco

Com filtro de 15um.

Para uso único – descartável.

Conteúdo estéril e não-pirogênico, ou seja, não induz aumento da temperatura corporal.

Não utilizar se a embalagem estiver danificada.

Prazo de Validade e Lote (Exp e Lot): vide informações impressas na embalagem do adaptador para frasco.

Fabricado por: West Pharmaceutical Services Inc. – Lionville PA – 19341 - EUA.

Equipo para infusão com filtro

Não-pirogênico.

Estéril.

Prazo de Validade e Lote (Exp e Lot): vide informações impressas na embalagem do equipo para infusão.

Fabricado por: Becton Dickinson (BD) Nogales, Sonora, México 84094 para Becton Dickinson (BD), Franklin Lakes - NJ - 07417 - EUA.

Reconstituição Kogenate FS injetável

Para infusão, o produto deve ser preparado sob condições assépticas. Se algum componente da embalagem estiver aberto ou danificado, não utilize este componente.

Medicamentos parenterais devem ser visualmente inspecionados quanto à coloração e presença de material particulado antes da administração. Não utilize Kogenate FS se estiver turvo ou notar alguma partícula na solução.

Kogenate FS deve ser reconstituído e administrado utilizando os componentes fornecidos em cada embalagem.

O produto deve ser utilizado dentro de 3 horas após a reconstituição. Para infusão contínua, durante estudos in vitro, a estabilidade química e física foi demonstrada por 24 horas à temperatura de 30ºC, em bolsas de PVC.

O produto reconstituído deve ser filtrado antes da sua administração para remover possível material particulado da solução. Esta filtração é realizada utilizando o adaptador para frasco.

Lave bem as mãos antes dos seguintes procedimentos:

1. Aqueça o frasco-ampola e a seringa entre as mãos, sem abri-los, até uma temperatura confortável (não exceder 37ºC).
2. Remova o lacre protetor do frasco-ampola (Fig. A). Limpe assepticamente a tampa de borracha com álcool, tendo o cuidado de não tocar na tampa de borracha com as mãos.

3. Coloque o frasco-ampola em uma superfície firme, não escorregadia. Retire a cobertura de papel da embalagem do adaptador para frasco. Não remova o adaptador da embalagem plástica. Segurando a embalagem do adaptador, coloque sobre o frasco-ampola e pressione firmemente para baixo (Fig. B). O adaptador irá perfurar a tampa de borracha do frasco. Não remova a embalagem do adaptador nesta etapa.

4. Cuidadosamente, abra a embalagem (blíster) da seringa retirando a cobertura de papel até a metade. Retire a seringa preenchida com diluente. Segure o êmbolo pela parte superior e retire-o do blíster. Evite tocar a lateral e a parte final rosqueada do êmbolo. Segure a seringa em pé, conecte o êmbolo (segurando pela parte superior) e rosqueie girando firmemente no sentido horário (Fig. C).

5. Segurando a seringa pelo corpo, retire a tampa da ponta da seringa (Fig. D). Não toque a ponta da seringa com as mãos ou em qualquer superfície. Coloque a seringa de lado.

6. Agora remova a embalagem do adaptador (Fig. E).

7. Conecte a seringa preenchida na parte rosqueada do adaptador para frasco e gire no sentido horário (Fig. F).

8. Injete o diluente no frasco-ampola empurrando lentamente o êmbolo para baixo (Fig. G).

9. Gire delicadamente o frasco-ampola até completa dissolução (Fig. H). Não agite o frasco. Assegurese de que o pó esteja completamente dissolvido. Não use soluções que contenham partículas visíveis ou que apresentem turvação.

10. Retire a solução do frasco-ampola com a seringa, mantendo o frasco-ampola acima do adaptador para frasco e da seringa (Fig. I), e puxando o êmbolo lenta e suavemente. Assegure-se de que o conteúdo total do frasco-ampola foi passado para seringa.

11. Mantenha êmbolo fixo e remova a seringa do adaptador para frasco (o adaptador para frasco deve permanecer fixado ao frasco-ampola). Rosqueie a seringa ao equipo para infusão que se encontra dentro do cartucho e faça a injeção intravenosa (Fig. J).

12. Se o mesmo paciente for receber a administração de mais de um frasco-ampola, faça a reconstituição de cada frasco-ampola com a respectiva seringa com diluente e, posteriormente, junte as soluções em uma seringa maior (não faz parte da apresentação do produto) e administre de maneira usual.
13. De maneira geral, soluções para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas ou alteração de cor antes da aplicação.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

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O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Kogenate FS?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Informações ao paciente

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Sensibilidade conhecida à proteínas de hamster ou camundongo.

Podem ocorrer pressão no peito, tonturas, redução transitória da pressão arterial e náuseas durante a infusão, que podem ser um alerta de reação alérgica.

Podem ocorrer reações alérgicas ou anafiláticas, caso em que a infusão deve ser interrompida imediatamente, enquanto se realiza o tratamento sintomático e terapia de hipersensibilidade conforme o caso. Em caso de choque, procure seu médico.

Pode ocorrer o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes circulantes para fator VIII durante o tratamento de pacientes com hemofilia A. Formação de inibidores é especialmente comum em crianças com hemofilia grave durante seus primeiros anos de tratamento ou em pacientes de qualquer idade que tenham recebido pouco tratamento anterior com fator VIII. No entanto, a formação de inibidores pode ocorrer a qualquer momento no tratamento de um paciente com hemofilia A. Os pacientes tratados com qualquer fator anti-hemofílico, incluindo fator VIII de coagulação recombinante, devem ser cuidadosamente monitorados para o desenvolvimento de anticorpos através da observação clínica adequada e testes laboratoriais, de acordo com a recomendação do centro de tratamento de hemofilia do paciente.

O risco de desenvolver eventos cardiovasculares de pacientes hemofílicos com doenças cardiovasculares ou fatores de risco para essas doenças, pode ser o mesmo de pacientes não
hemofílicos, quando a coagulação tiver sido normalizada pelo tratamento com fator VIII.

Infecções relacionadas ao uso de cateteres podem ser observadas quando Kogenate FS é administrado através de equipos de acesso venoso central (CVAD – Central Venous Access Devices). Estas infecções não foram associadas com o produto propriamente dito.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Não foram realizadas investigações de longo prazo sobre o potencial carcinogênico em animais.

A reação adversa que ocorre mais comumente é a formação de anticorpos neutralizantes (mais prevalente em pacientes não tratados previamente ou pacientes minimamente tratados).

As reações adversas são apresentadas dentro de cada grupo de frequência e classificação por sistema corpóreo. Os dados em itálico são eventos da experiência pós-comercialização.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Formação de inibidor do FVIII em PNTs/PMTs - pacientes não tratados previamente / pacientes minimamente tratados.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Reação no local de infusão, reações de hipersensibilidade associadas à pele.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Formação de inibidor do FVIII em pacientes previamente tratados (PPTs).

Desconhecida:

Reação febril relacionada à infusão, reações de hipersensibilidade sistêmica (incluindo anafilática), disgeusia (perda do paladar).

Em estudos clínicos, Kogenate FS foi usado no tratamento de episódios de sangramento em 60 pacientes não tratados previamente (PNTs) e pacientes pediátricos minimamente tratados (PMTs, definidos como possuindo 4 ou menos dias de exposição). Nove dos 60 pacientes (15%) PNTP/PMT tratados com Kogenate FS desenvolveram inibidores: 6 de 60 (10%) com um título acima de 10 UB e 3 de 60 (5%) com um título abaixo de 10 UB. O número médio de dias de exposição no momento de detecção do inibidor nesses pacientes foi de 9 dias (intervalo de 3 – 18 dias).

Quatro de cinco pacientes, que não atingiram 20 dias de exposição no seguimento após o estudo, finalmente atingiram mais que 20 dias de exposição na continuação pós-estudo e um deles desenvolveu um baixo nível de inibidor. O quinto paciente perdeu o seguimento.

Em estudos clínicos com 73 pacientes previamente tratados (PPT, definidos como havendo mais que 100 dias de exposição), seguidos por 4 anos, novamente nenhum inibidor foi observado.

Em estudos pós-registro extensivos com Kogenate FS envolvendo mais que 1000 pacientes foi observado o seguinte: no subgrupo PNT/PMT (definido como havendo menos que 20 dias de
exposição), menos que 11% desenvolveram inibidores novamente. Menos que 0,2% dos PPT desenvolveram inibidores novamente.

Dados disponíveis relataram taxas de inibidor entre PNPs com hemofilia A grave na faixa de 28 a 38% para produtos FVIII.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Uso pediátrico

Kogenate FS é adequado para uso em pacientes pediátricos. Foram realizados estudos de segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 4 anos de idade previamente não tratados e em pacientes minimamente tratados.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos com Kogenate FS não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para conseguir determinar se eles respondem de modo diferente dos pacientes mais jovens. Entretanto, a experiência clínica com Kogenate FS e outros produtos com fator VIII não identificaram diferenças entre pacientes jovens e geriátricos. Como com qualquer paciente que receba Kogenate FS, a dose para um paciente idoso deve ser individualizada.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Uso na gravidez

Também não se sabe se Kogenate FS pode causar dano fetal quando administrado a gestantes ou afetar a capacidade de reprodução. Não foram conduzidos estudos de reprodução animal com rFVIII.

Kogenate FS deve ser usado durante a gravidez e a lactação somente se estiver claramente indicado.

Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 

Categoria C na gravidez.

O fator VIII de coagulação recombinante é um concentrado estéril, estável, purificado, não-pirogênico e seco; que é fabricado utilizando a tecnologia de DNA recombinante.

Cada frasco-ampola com pó liofilizado contém:

250UI, 500UI ou 1000UI de fator VIII de coagulação recombinante.

Excipientes: sacarose, histidina, glicina, cloreto de sódio, cloreto de cálcio e polissorbato 80.

Cada seringa preenchida contém: 2,5mL de água para injeção.

Informe seu médico imediatamente caso ocorra administração acidental de dose maior que a dose prescrita.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não são conhecidas interações do produto com outros medicamentos.

Resultados de Eficácia

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Estudo Original Segurança e Eficácia 069901^1,2

A segurança, eficácia hemostática, farmacocinética e imunogenicidade do Fator VIII de Coagulação foram avaliadas em um estudo aberto, duplo-cego, randomizado, cruzado, em 111 indivíduos com idade igual ou superior a 10 anos. O estudo clínico foi conduzido em indivíduos previamente tratados (PTPs com ≥ 150 dias de exposição) diagnosticados com hemofilia A moderada a grave (nível de FVIII ≤ 2% do normal) com ≥ 10 anos de idade (20 apresentaram 10 a < 13, 22 apresentaram 13 a < 16 e 69 apresentaram 16 anos ou mais). Foram excluídos os indivíduos com histórico ou nível detectável de inibidor do FVIII.

Os indivíduos autoadministraram o Fator VIII de Coagulação para profilaxia de rotina (≥ 25 UI/kg de peso corporal, 3-4 vezes por semana) e para o tratamento conforme a demanda de episódios hemorrágicos. Uma avaliação geral da eficácia foi realizada pelo indivíduo (para o tratamento residencial) ou pelo investigador do centro do estudo (para o tratamento sob supervisão médica), utilizando uma escala de excelente, boa, regular ou nenhuma, com base na qualidade do hemostase atingida com o Fator VIII de Coagulação para o tratamento de cada novo episódio hemorrágico.

Ao todo, 510 episódios hemorrágicos foram relatados, com média (± DP) de 6,1 ± 8,2 episódios hemorrágicos por indivíduo. Destes 510 episódios, 439 (86%) foram classificados como excelentes ou bons em sua resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação, 61 (12%) foram classificados como regulares, 1 (0,2%) foi classificada como sem resposta e, para 9 (2%), a resposta ao tratamento foi desconhecida. Um total de 411 (81%) episódios hemorrágicos foi tratado com uma única infusão, 62 (12%) exigiu 2 infusões, 15 (3%) exigiu 3 infusões e 22 (4%) exigiu 4 ou mais infusões de Fator VIII de Coagulação para uma resolução satisfatória. Um total de 162 (32%) episódios hemorrágicos ocorreu de forma espontânea, 228 (45%) resultou de trauma antecedente e, para 120 (24%) episódios hemorrágicos, a etiologia foi desconhecida.

Tabela 1: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069901

Endpoint	Resultados em 510 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	162 (32%) espontâneos, 228 (45%) com trauma antecedente, 120 (24%) etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	439 (86%)
	Resposta regular	61 (12%)
	Sem resposta	1 (0,2%)
	Resposta desconhecida	9 (2%)
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	411 (81%)
	Duas (2) infusões	62 (12%)
	Três (3) infusões	15 (3%)
	Quatro (4) ou mais infusões	22 (4%)

A taxa de novos episódios hemorrágicos durante o regime profiláctico de 75 dias de exposição foi calculada em função da etiologia dos episódios hemorrágicos, para 107 indivíduos avaliáveis (n = 274 episódios hemorrágicos). Essas taxas são apresentadas na Tabela 2. A taxa global de novos episódios hemorrágicos no estudo da profilaxia foi de 0,52 ± 0,71.

Tabela 2: Taxa de Novos Episódios Hemorrágicos durante a Profilaxia

Etiologia do Episódio Hemorrágico	Média (± DP) de Novos Episódios Hemorrágicos Indivíduo/ Mês
Espontâneo	0,34 ± 0,49
Pós-traumático	0,39 ± 0,46
Desconhecido	0,33 ± 0,34

Estudo de Continuação 060102^3,4

Foram coletados dados de segurança e eficácia adicionais (abertos) sobre 82 indivíduos que continuaram com o tratamento após a participação no estudo original de segurança e eficácia. Os episódios hemorrágicos foram tratados com Fator VIII de Coagulação e o resultado do tratamento foi classificado como excelente, bom, regular ou nenhum, com base na qualidade da hemostase alcançada. A análise final da eficácia foi conduzida para 81 indivíduos que autoadministraram o Fator VIII de Coagulação em um regime profilático de rotina, por um período mínimo de 75 dias de exposição.

Ao todo, houve 837 episódios hemorrágicos em 70 dos 81 indivíduos. Os outros 11 indivíduos não apresentaram nenhum episódio hemorrágico. A resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação foi classificada como excelente ou boa para 80,4% de todos os episódios hemorrágicos. A maioria (88%) dos episódios hemorrágicos exigiu apenas 1 ou 2 infusões para obter a hemostase. Entre os 837 episódios hemorrágicos, 2 (0,3%) não exigiram tratamento (0 infusões), 521 (62,2%) exigiram 1 infusão, 216 (25,8%) exigiram 2 infusões, 23 (2,7%) exigiram 3 infusões e 75 (9,0%) exigiram 4 ou mais infusões. Por etiologia, 45,3% destes eventos hemorrágicos foram secundários ao trauma e 27,7% ocorreram espontaneamente; os outros 27% apresentaram etiologia indeterminada.

Tabela 3: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 060102

Endpoint	Resultados em 837 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	232 (27,7%) espontâneos, 379 (45,3%) com trauma, 226 (27%) de etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	673 (80,4%)
	Resposta regular	140 (16,7%)
	Sem resposta	1 (0,1%)
	Resposta desconhecida	23 (2,7%)a
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	521 (62,2%)
	Duas (2) infusões	216 (25,8%)
	Três (3) infusões	23 (2,7%)
	Quatro (4) ou mais infusões	75 (9%)
	Sem tratamento	2 (0,3%)

^a Dos 23 episódios hemorrágicos na categoria "Desconhecido", 20 de 23 não apresentaram registro de tratamento ou não foi possível discernir a necessidade de tratamento, 2 de 23 em 2 indivíduos não exigiram tratamento, e 1 de 23 foi tratado, em parte, com um produto à base do fator VIII não pertencente ao estudo (agrupado como "desconhecido").

Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos 50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma e de ator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6 anos (24 dos quais possuíam < 3 anos), 430 episódios hemorrágicos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas (93,8%) a eficácia de Fator VIII de Coagulação foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis.

A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50 UI/kg, 3 – 4 x/semana) em relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368 episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes (duração de ≤ 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em 7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7 pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças tratadas.

Estudo do Tratamento Perioperatório 069902^3,5

A segurança e eficácia do Fator VIII de Coagulação para o tratamento perioperatório foram investigadas em 59 indivíduos com hemofilia A grave ou moderadamente grave (fator VIII ≤ 2%), com idades entre 7 a 65 anos (3 apresentaram 7 a < 13, 6 apresentaram 13 a < 16 e 50 apresentaram ≥ 16). Um indivíduo optou por não se submeter à cirurgia planejada. Assim, 58 indivíduos foram submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos, dentre os quais 6 indivíduos realizaram mais de 1 procedimento cada. Um sujeito foi retirado durante o período pós-operatório; portanto, 57 indivíduos concluíram o estudo. Dos 65 procedimentos, 22 em 22 indivíduos foram classificados como importante, 35 em 28 indivíduos foram classificados como menores e 8 em 8 indivíduos foram odontológicos.

Antes da cirurgia, os indivíduos receberam uma dose de ataque pré-operatória, destinada a aumentar o nível plasmático do fator VIII para 60% a 100% do normal, para os procedimentos odontológicos, ou 80% a 120% do normal, para todos os demais procedimentos cirúrgicos. Durante a cirurgia, os indivíduos receberam terapia de reposição por bolus (47 procedimentos) ou infusão contínua (18 procedimentos). Para infusão contínua, a taxa inicial foi de 4 UI/kg/h para os indivíduos com idade de > 12 anos e 5 UI/kg/h para indivíduos de 5 a 12 anos de idade. Após a alta hospitalar, os indivíduos continuaram a receber o Fator VIII de Coagulação para o controle da hemostase, conforme prescrito pelo investigador, por até 6 semanas para os procedimentos ortopédicos importantes e até 2 semanas para todos os demais procedimentos.

A eficácia intraoperatória foi classificada como excelente ou boa (a perda sanguínea intraoperatória excelente foi inferior à esperada para o tipo de procedimento realizado; a perda sanguínea intraoperatória boa foi conforme a esperada para o tipo de procedimento realizado) para 61 (93,9%) dos 65 procedimentos; a classificação não foi realizada para 3 procedimentos, sendo desconhecida para 1 procedimento. A eficácia pós-operatória foi classificada como excelente ou boa para 62 (95,4%) dos 65 procedimentos; a avaliação era desconhecida para 2 procedimentos e não foi feita para 1 procedimento. Dos 24 procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos, as avaliações da eficácia no momento da remoção do dreno foram classificadas como excelentes ou boas para 20 (83,3%) procedimentos e regulares (a perda sanguínea intraoperatória regular foi superior à esperada para o tipo de procedimento executado) para 2 (8,3%) procedimentos; a classificação foi desconhecida para 1 procedimento e não foi realizada para 1 procedimento. Ambos os procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos com classificações regulares foram cirurgias ortopédicas importantes.

Tabela 4: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069902

Endpoint	Resultados em 58 indivíduos submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos durante o tratamento com Fator VIII de Coagulação (57 indivíduos concluíram o estudo) (22 procedimentos importantes, 35 menores, 8 odontológicos)
	24 avaliações realizadas no momento da remoção do dreno
Qualidade da hemostase intra pós-operatória	Avaliação intraoperatória
	Excelente ou boa	61 de 65 (93,9%)
	Avaliação pós-operatória
	Excelente ou boa	62 de 65 (95,4%)
Controle da hemorragia no local do dreno cirúrgico no momento da remoção	Excelente ou bom	20 de 24 (83,3%)
	Regular	2 (8,3%)
	Desconhecido	1
	Nenhum	1

Estudo da Profilaxia de Rotina 060201^3,6

Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, prospectivo, randomizado, controlado, pós-comercialização do uso de Fator VIII de Coagulação em dois regimes profiláticos de tratamento, em comparação ao tratamento conforme a demanda, 53 pacientes de 7 a 65 anos de idade com hemofilia A grave a moderadamente grave (nível de FVIII < 2 UI/dL) foram analisados no grupo de acordo com o protocolo. Os indivíduos foram tratados, inicialmente, por 6 meses de terapia conforme a demanda e, em seguida, randomizados para 12 meses de um regime profilático padrão (20-40 UI/kg a cada 48 horas) ou regime profilático direcionado pela PK (20-80 UI/kg a cada 72 horas). Todos os indivíduos apresentaram histórico de, pelo menos, 8 episódios de hemorragia articular por ano ao entrar no estudo clínico. Cada sujeito do grupo de acordo com o protocolo aderiu a > 90% do número prescrito de infusões profiláticas; nenhum sujeito no estudo clínico ultrapassou o limite superior de 110% do número prescrito de infusões profiláticas.

A equação utilizada para determinar a dose do produto, ajustada pelo peso, utilizado no grupo da profilaxia direcionada pela PK, calculada a partir dos valores de recuperação incremental e meia-vida do participante individualmente, para atingir um nível mínimo ≥ 1 UI/dL no intervalo entre as administrações de 72 horas, é definida a seguir:

• Di = (2)^72/t_i / r_i (i é o indivíduo).
  • D = dose alvo de FVIII (UI/kg) que garante que um nível mínimo ≥1 IU/dL seja atingido após 72 horas;
  • r = Recuperação incremental do FVIII (UI/dL / UI/kg) determinada pela análise PK do indivíduo;
  • t = Meia-vida do FVIII (horas) determinada pela análise PK do indivíduo.

A mediana da taxa de sangramento anual durante o período de terapia conforme a demanda foi de 44 sangramentos por indivíduo por ano, em comparação a 1 sangramento por indivíduo por ano durante qualquer regime profilático, o que foi uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,0001). Vinte e dois de 53 (42%) indivíduos não apresentaram nenhum episódio de sangramento durante a profilaxia por um ano. Embora não tenha havido nenhuma diferença estatisticamente significativa na frequência de sangramento observada entre os dois regimes profiláticos estudados, o estudo clínico não apresentou poder para demonstrar equivalência na taxa de sangramento entre os dois grupos de profilaxia.

Tabela 5: Taxa de Sangramento Anual de Profilaxia em Comparação ao Tratamento Conforme a Demanda

Parâmetros Clínicos	Conforme a Demanda (n=53)	Profilaxia Padrão (n=30)	Profilaxia Direcionada pela PK (n=23)	Profilaxia Padrão ou Direcionada pela PK (n=53)
Taxa de Sangramento Anual (ABR) mediana (IQR) 1	44,0 (20,8)	1,0 (2,1)	1,0 (4,1)	1,0 (4,1)
ABR Articular Mediana (IQR) 1	38,7 (24,8)	0,5 (2,0)	1,0 (4,1)	1,0 (2,1)
ABR Não Articular Mediana (IQR) 1	4,0 (11,9)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)
ABR Espontânea Mediana (IQR) 1	32,0 (26,8)	0,0 (1,9)	0,0 (2,0)	0,0 (1,9)
ABR Traumática Mediana (IQR) 1	11,5 (17,2)	0,0 (1,0)	1,0 (1,0)	0,0 (1,0)

¹ Variação interquartis (IQR) é definida como a diferença entre o 75º percentil (3º quartil) e o 25o percentil (primeiro quartil).

As taxas de sangramento anualizadas por categoria de idade tanto durante os regimes de profilaxia sob demanda e padrão ou conduzidos por PK são mostradas na Tabela 6.

Tabela 6: Taxa de Sangramento Anualizada por Faixa Etária e Qualquer Profilaxia versus Conforme a Demanda (de Acordo com o Protocolo)

Faixa Etária	Sob Demanda
	Sob	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos
Crianças (≥7 a <12 anos de idade)	3	5,2	33%	44,0	Todos os indivíduos apresentaram sangramento durante a terapia conforme a demanda
Adolescentes (≥12 a <16 anos de idade)	4	5,0	25%	58,0
Adultos (≥16 anos de idade ou mais)	46	1,0	43%	44,7
Todos os Indivíduos	53	1,0	42%	44,0

Indução da Tolerância Imunológica

Os dados sobre a indução da tolerância imunológica (ITI) em pacientes com inibidores foram coletados em um total de 85 indivíduos. 11 PUPs pediátricos (estudo de PUP 060103), 30 indivíduos pediátricos a partir da revisão do quadro retrospectivo (estudo 060703) e 44 indivíduos pediátricos e adultos dos quais 36 concluíram a terapia de ITI (Estudo de Segurança Pós-autorização - PASS-INT-004) foram documentados com o tratamento de ITI. Nos pacientes em que a tolerância imunológica foi alcançada, os sangramentos foram prevenidos ou controlados com Fator VIII de Coagulação, e os pacientes continuaram com o tratamento profilático com Fator VIII de Coagulação como terapia da manutenção. ^7,8,9,10

Referências bibliográficas:

1. Fator VIII de Coagulação (rAHF-PFM) Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Version Date: 05 APR 17.
2. Fator VIII de Coagulação Full Clinical Study Report 069901. 05 JUN 2002.
3. Saenko E L, Ananyeva N M, Tuddenham E G D, and Kemball-Cook G; Factor VIII – Novel Insights into Form and Function. Brit J Haematol 2002; 119: 323-331.
4. ADVATE Full Clinical Study Report 060102. 15 MAR 2006
5. ADVATE Full Clinical Study Report 069902. 23 OCT 2005
6. ADVATE Full Clinical Study Report 060201. 09 DEC 2010
7. ADVATE Full Clinical Study Report 060103. 23 FEB 2011
8. ADVATE Full Clinical Study Report 060703. 22 FEB 2010
9. ADVATE Full Clinical Study Report (PASS-INT-004). 09 OCT 2015
10. ADVATE Module 2.5 Clinical Overview and Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. 05 MAR 2018

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

Fator VIII de Coagulação possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. A trombina, então, converte o fibrinogênio em fibrina e um coágulo de fibrina é formado. A hemofilia A é um distúrbio da coagulação sanguínea hereditário, ligado ao sexo, causado pela diminuição dos níveis de atividade do fator VIII e resulta em sangramento profuso em articulações, músculos ou órgãos internos, seja espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do fator VIII são aumentados pela terapia de reposição, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator e correção da tendência hemorrágica. O nível necessário para que uma hemostase adequada seja atingida varia, dependendo da localização anatômica e gravidade do insulto traumático, se presente.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Fator VIII de Coagulação contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante.

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 1.0000 UI/mg de proteína.

Fator VIII de Coagulação é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

Fator VIII de Coagulação é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280 kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea.

Propriedades Farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com Fator VIII de Coagulação foram conduzidos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII ≤ 2%).

Ao todo, 260 indivíduos forneceram os parâmetros PK que foram incluídos no conjunto total da análise PK. Deste conjunto de análise, 208 indivíduos forneceram os parâmetros PK incluídos no conjunto de análise da PK de acordo com o protocolo. As categorias destas análises para os bebês (1 mês a < 2 anos de idade), crianças (2 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 16 anos de idade) e adultos (16 anos de idade ou mais) foram utilizadas para resumir os parâmetros PK, onde a idade foi definida como a idade no momento da infusão de PK.

Tabela 7: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de Fator VIII de Coagulação por faixa etária

Parâmetro PK (média ± Desvio padrão [DP])	Crianças pequenas (1 mês até < 2 anos) n = 7	Crianças (2 até < 12 anos) n = 56	Adolescentes (12 até < 16 anos) n = 35	Adultosa (16 anos e superior) n = 162
AUC total (UI * h/dL)	1240 ± 330	1263,40 ± 470,90	1300 ± 469	1554,88 ± 507,92
Recuperação incremental ajustada na Cmax (UI/dL por UI/kg)b	2,07 ± 0,54	1,91 ± 0,50	2,05 ± 0,49	2,23 ± 0,61
Meia-vida (h)	8,67 ± 1,43	10,22 ± 2,72	12,00 ± 2,92	12,96 ± 4,02
Concentração máxima de plasma após infusão - Cmax (UI/dL)	104 ± 27	97,16 ± 27,13	103 ± 25	112,35 ± 30,27
Tempo médio de permanência (h)	10,42 ± 2,54	12,87 ± 3,70	14,89 ± 4,61	16,37 ± 5,80
Volume de distribuição no estado estacionário [Vss] (dL/kg)	0,43 ± 0,10	0,55 ± 0,15	0,60 ± 0,14	0,55 ± 0,17
Clearance (mL/kg*h)	4,26 ± 1,00	4,53 ± 1,51	4,21 ± 1,16	3,56 ± 1,21

^a Avalição de PK de 162 indivíduos. 
^b Calculada como (Cmax - fator VIII basal) dividida pela dose em UI/kg, em que C máx é a medida máxima do fator VIII pós-infusão.

Crianças

Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até <12 anos), as crianças mais velhas (5 até <12 anos) apresentaram valores mais elevados do que as crianças mais jovens (2 até < 5 anos) nos parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incremental na Cmax, t½, Cmax e tempo de retenção médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5 até < 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até < 5 anos).

A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca de 20% do que nos adultos.

Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Fator VIII de Coagulação em pacientes não tratados anteriormente.

Absorção

Consulte a tabela 7 acima para um resumo da recuperação, AUC e VSS ajustadas nas populações de crianças pequenas, crianças, adolescentes e adultos.

Distribuição

Quando infundido em um paciente hemofílico, o Fator VIII de Coagulação liga-se ao fator de von Willebrand endógeno na circulação do paciente. O complexo do fator VIII/fator de von Willebrand é distribuído primariamente no espaço intravascular.

Metabolismo

Não se aplica.

Eliminação

O clearance do fator VIII é mediado por receptores vasculares, incluindo proteínas relacionadas ao receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LPR) e proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPGs), por mecanismos que não foram totalmente elucidados.

Estudos não clínicos

Toxicologia Reprodutora

Não foram realizados estudos reprodutores em animais. Devido à resposta imunológica a proteínas heterólogas em animais, após a administração repetida e devido ao risco de reações de incompatibilidade baseadas numa reação de antígeno-anticorpo, os estudos da toxicidade reprodutora e do desenvolvimento não seriam representativos da situação em humanos.

Kogenate FS deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C). Não utilizar além do prazo de validade indicado no frasco. O armazenamento do pó liofilizado pode ser feito à temperatura ambiente até 25°C durante 3 meses (p. ex.: em casa).

Caso o produto seja armazenado fora da refrigeração, adicione, na rotulagem do produto, a data de retirada do mesmo e o novo prazo de validade. A nova data de validade deve ser de 3 meses após sua retirada da refrigeração, ou a data de validade já existente, qualquer que seja o mais curto. Uma vez retirado o produto de refrigeração, não se pode refrigerá-lo novamente.

Deve-se evitar congelamento. Proteger da extrema exposição à luz e armazenar o pó liofilizado na embalagem antes de usar.

Após o preparo, administrar em até 3 horas.

Aspecto físico

Antes da reconstituição, Kogenate FS é um pó liofilizado branco a levemente amarelo e, após reconstituição, a solução é um líquido límpido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

MS-1.7056.0045
Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
Bayer Healthcare LLC
Berkeley - EUA

Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100
CEP 04779-900 - Socorro - São Paulo - SP - Brasil
CNPJ: 18.459.628/0001-15
Venda sob prescrição médica.