Bula do Lisado Bacteriano de Escherichia Coli

Lisado Bacteriano de Escherichia Coli (substância ativa) é indicado como imunoterápico, no tratamento de longo prazo, para prevenção de infecções recorrentes do trato urinário inferior, não complicadas, podendo também ser utilizado como comedicação no tratamento de infecções agudas do trato urinário inferior, não complicadas, devendo ser mantido após a fase aguda, no longo prazo.

Nos casos de hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes da formulação.

Tratamento preventivo e/ou terapia de consolidação

1 cápsula ao dia, pela manhã, com estômago vazio, por 3 meses consecutivos.

Tratamento durante episódios agudos

1 cápsula ao dia, pela manhã, com o estômago vazio, como comedicação da terapia antimicrobiana convencional, até desaparecer os sintomas, entretanto administrar Lisado Bacteriano de Escherichia Coli (substância ativa) por pelo menos 10 dias consecutivos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

As reações adversas são classificadas em

Reações comuns (>1/100 e < 1/10)

Trato gastrintestinal

Diarreia, dispepsia, náusea.

Sistema Nervoso

Cefaleia.

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100)

Trato gastrintestinal

Dor abdominal.

Reações no local de administração

Pirexia.

Sistema imunológico

Reações de hipersensibilidade.

Pele e tecido subcutâneo

Rash e prurido.

Em caso de reações cutâneas ou febre, o tratamento deve ser interrompido, uma vez que estes sintomas podem representar reações alérgicas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nenhuma interação medicamentosa é conhecida, até o momento.

No caso de ocorrerem reações cutâneas, febre ou edema, o tratamento deverá ser interrompido pois estas podem constituir reações alérgicas.

Tratamentos imunossupressores são susceptíveis de reduzir ou bloquear a eficácia do tratamento com Lisado Bacteriano de Escherichia Coli (substância ativa).

Gravidez

Existem poucos dados sobre o uso de Lisado Bacteriano de Escherichia Coli em mulheres grávidas.

Um estudo piloto foi conduzido num pequeno grupo de mulheres grávidas (n=62) com infecções agudas do trato urinário (ITU) durante o segundo trimestre de gravidez, continuando até o parto.

Nenhum estudo foi conduzido em mulheres durante o primeiro trimestre de gravidez.

Lisado Bacteriano de Escherichia Coli (substância ativa) só deverá ser usado durante a gravidez se o potencial benefício compensar o potencial risco, principalmente durante o primeiro trimestre de gravidez.

O Lisado Bacteriano de Escherichia Coli está classificado na categoria B de risco de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não existem dados disponíveis sobre o uso de Lisado Bacteriano de Escherichia Coli (substância ativa) durante a amamentação.

Lisado Bacteriano de Escherichia Coli só deverá ser usado durante a amamentação após uma cuidadosa avaliação do risco- benefício.

Uso pediátrico

A eficácia e segurança de Lisado Bacteriano de Escherichia Coli não foram estabelecidas em crianças abaixo de 4 anos de idade.

Uso em idosos

As doses e os cuidados para pacientes idosos são os mesmos recomendados para os adultos.

Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática

Não existem dados específicos de segurança e eficácia do Lisado Bacteriano de Escherichia Coli em pacientes com problemas nos rins e/ou no fígado. Portanto, nenhum ajuste de dose pode ser feito.

Interferência em exames laboratoriais

Não há, até o momento, dados sobre alterações nos resultados de exames laboratoriais.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas

Lisado Bacteriano de Escherichia Coli é considerado seguro e com baixa probabilidade de produzir um efeito sedativo.

Resultados de eficácia

Magasi et cols. incluíram 122 pacientes com infecção do trato urinário (ITU) inferior recorrente dos quais 112 completaram o período de 6 meses do estudo. Os pacientes foram tratados por 3 meses, em condições duplo-cegas, com uma cápsula diária de OM-89 (UV) ou placebo, juntamente com um agente antibiótico quando necessário e foram observados por 3 meses adicionais. Durante os 6 meses do estudo, observou-se uma significante diminuição no número de recorrências (p< 0,0005) no grupo OM-89 quando comparado ao grupo placebo. Um total de 67,2% dos pacientes OM-89 não teve recorrências contra 22,2% dos pacientes tratados com placebo (p < 0,0005). A incidência de bacteriúria (> 10⁵ micróbios/ml), disúria e leucocitúria foi significantemente reduzida.

Em um estudo clínico duplo-cego, cruzado e placebo-controlado de 6 meses de duração, Hachen investigou a eficácia e a tolerância de OM-89 em 64 pacientes com lesão espinhal (paraplégicos e tetraplégicos) com bexiga neurogênica e ITU inferior recorrente; o desfecho principal foi o de bacteriúrias > 10⁴ micróbios/ml por período de tratamento. Nos pacientes tratados com OM-89, em comparação com aqueles que receberam placebo, houve uma redução significante no grau de bacteriúria no primeiro período de tratamento, com um marcante efeito de cruzamento de tratamento no segundo período de 90 dias. A bacteriúria média diminuiu no primeiro período, no grupo tratado com OM-89 (isto é, OM-89/PLA), de 10^5,2 para 10^2,7 micróbios/ml contra 10^5,4 para 10^4,2 micróbios/ml na população tratada com placebo (isto é, grupo PLA/OM-89) (intergrupo, P < 0,05).

No segundo período, a bacteriúria diminuiu adicionalmente no grupo OM-89/PLA de 10^2,7 para 10^1,7 micróbios/ml enquanto no grupo PLA/OM-89 houve uma acentuada redução de 10^4,2 para 10^1,8 micróbios/ml. Em outras palavras, enquanto que a bacteriúria média diminuiu em cerca de 2,5 potências nos períodos com tratamento ativo, ela somente diminuiu em 0,7-1 potencias nos períodos com placebo. Houve uma incidência consideravelmente mais baixa de ITUs no grupo OM-89/PLA (17 de 33 pacientes) em comparação com o grupo PLA/OM-89 (27 de 34 pacientes; intergrupo P < 0,05) e também uma necessidade menor de antibióticos.

Neste estudo relatado por Frey, Obolensky, Wyss, 1986, 64 pacientes sofrendo de ITUs recorrentes foram tratados em condições duplo-cegas com uma cápsula diária de OM-89 ou placebo durante 3 meses, seguidos por um período de 3 meses de observação. Disúria, bacteriúria, leucocitúria e consumo de antibióticos (2,7 ± 5,9 dias contra 12,1 ± 16,9 dias com placebo) ou de quimioterapêuticos foram relatados como apresentando uma significante redução com OM-89 em comparação com placebo.

Os autores concluíram que "tanto a eficácia curativa na crise aguda e a eficácia consolidativa em evitar recorrências apresentaram um efeito superior altamente significante de OM-89 em relação ao placebo". Entretanto, existe uma descrição insuficiente da demografia e a publicação não informa interrupções ou dados ausentes. Embora as significâncias dos parâmetros individuais possam ser questionáveis, um cálculo no "cenário de pior caso" ainda mostra que a porcentagem de pacientes tratados com OM-89 com uma ou mais ITUs foi de 16,0% (pior caso: N ITU+/NE) comparada a 48,4% com placebo (melhor caso: N ITU+/NT; intergrupo p < 0,05). Em relação à tolerância, um único caso de exantema alérgico foi observado no grupo OM-8930.

Lettgen realizou um estudo randomizado e aberto em meninas de 2 a 10 anos com ITU recorrente tratadas com OM-89 (n=22) ou com nitrofurantoína (n=18). O desfecho avaliado foi o número de ITUs inferiores (cistite, cistouretrite) com disúria e cultura positiva. Durante o período de inclusão, todas as pacientes receberam durante 6 meses 1 mg/kg de nitrofurantoína; a seguir, no período ativo de 6 meses elas receberam 1 mg/kg de nitrofurantoína ou 1 cápsula de OM-89 diariamente.

O período ativo foi seguido por um acompanhamento de 6 meses sem tratamento. Os controles foram realizados por trimestre, mas os dados somente foram registrados por semestre.

No grupo nitrofurantoína o número de ITUs foi

• 1 de 18;
• 3 de 15;
• 4 de 13 por período;

Enquanto que no grupo OM-89 o número de ITUs foi

• 1 de 22;
• 4 de 20;
• 3 de 20, respectivamente.

Ambos significantemente menores que no período pré-estudo.

Hachen, 1984 comparou dois esquemas de tratamento neste estudo

Tratamento combinado OM-89 + antibióticos (M=11, F=6) e monoterapia OM-89 (M=6, F=3), em 26 pacientes com bexiga neurogênica (paraplégicos, idades 18-48 anos). A duração de tratamento variou entre 3 e 6 meses. Com o tratamento combinado, a urina se tornou estéril em 6 de 17 casos, melhorou em 7 de 17 casos. Com a monoterapia, a urina se tornou estéril em 5 de 9 casos e melhorou em 3 de 9 casos. Não foram relatados eventos adversos.

Popa et cols. realizaram um estudo aberto multicêntrico em 55 mulheres pós-menopausa (idade média 66 + 11 anos) que, além da terapia usual com 1 cápsula diária de OM-89 durante 90 dias, receberam 3 cursos de 10 dias com OM-89 como reforços. No período pré-estudo, os autores relatam 3,4 + 1,1 ITUs/6 meses contra 1,8 + 1,6 ITUs durante o estudo e 22 de 55 pacientes não tiveram ITU durante este período. Disúria moderada a grave foi registrada na admissão em 56,6% e no final do período de observação em 15,1% das pacientes.

Tammen e Frey realizaram um estudo aberto com 451 pacientes avaliáveis com ITU recorrentes; OM-89, 1 cápsula por dia, foi administrado durante 3 meses, com um período de acompanhamento de 3 meses adicionais sem tratamento. Na admissão, o tratamento foi combinado com um antimicrobiano para a ITU em curso. Não se registrou recorrência de ITU em 52,5% dos pacientes. As contagens médias de bactérias caíram de 10^5,8 para 10^2,3 bactérias/ml após 3 semanas e após 3 meses, respectivamente, com uma redução adicional para 10^1,9 bactérias/ml após 6 meses. Disúria e polaciúria foram relatadas na admissão por 78% e 82% dos pacientes, respectivamente, comparadas com 10% e 12% ao final do estudo, respectivamente.

Rugendorff e Uysal, 1997 [30] descrevem uma análise aberta, retrospectiva, de 41 mulheres tratadas com OM-89, 1 cápsula por dia, durante 90 dias, seguidos por reforços periódicos até 24 meses. Originalmente, a intenção era de comparar com prevenção por antibiótico em dose baixa, mas foi recrutado um número insuficiente da última. Os autores relatam uma acentuada redução comparada com a fase pré-ensaio no número de ITUs, a probabilidade das ITUs sendo mais alta após tempo maior sem OM-89. Apesar de uma exaustiva análise estatística, o número de pacientes é pequeno demais para permitir quaisquer conclusões válidas.

Segurança

10 eventos adversos brandos foram exibidos em 6 de 41 pacientes.

Rugendorff realizou uma análise aberta, retrospectiva, que incluiu 89 mulheres com ITU recorrentes, classificadas como ITUs inferiores (N=74) ou superiores (N=15). As pacientes foram tratadas com OM- 89, 1 cápsula por dia, somente durante 90 dias (N=71, ITUs superiores e inferiores) ou seguido por reforços mensais nos meses 7-9 (N=18, ITUs inferiores). O autor observou uma acentuada redução no número de ITUs em comparação à fase pré-estudo.

Número de pacientes com ITUs durante o período do estudo

A porcentagem de pacientes com uma ou mais ITUs durante o período de ensaio de 6 ou 12 meses (Alloussi et al.) [Eventos/Pacientes NT] com OM-89 foi 38,4% e com Placebo foi 58,3%, isto é, reduzida em 20,0% (p < 0,001).

A relação das probabilidades correspondente a OM-89

Placebo = 0,44 (0,35 - 0,56). A amostra de ensaios foi homogênea e a análise da sensibilidade por eliminação randômica de ensaios mostrou que estes resultados não foram influenciados por nenhum estudo em particular (faixa de probabilidades: 0,38 - 0,49).

Considerando-se somente os pacientes que completaram os estudos, a porcentagem de pacientes com uma ou mais ITUs durante o período de estudo de 6 ou 12 meses [Eventos/Pacientes NE] com OM-89 foi 43,1% e com placebo foi 67,0%, isto é, foi reduzida em 23,9% (p < 0,001). A relação das probabilidades correspondente a OM-89: Placebo = 0,37 (0,29 - 0,48). Utilizando um método diferente que também considera o número de ITUs durante o período estudado (Mann-Whitney) e considerando principalmente os mesmos ensaios (excluindo: Alloussi et al., 2002, Bichler, 1995 e Hachen, 1990), Huber et al. concluíram recentemente que "a meta-análise de vários estudos clínicos confirmou que OM-89 constitui uma efetiva profilaxia para infecções de trato urinário". Podemos concluir, portanto, que OM-89 provou em pacientes com R-ITUs, reduzir o risco de apresentar uma ou mais ITUs em mais de um terço, comparado com um placebo.

Bacteriúria no final do estudo

Cinco estudos relataram especificamente sobre a presença de bacteriúria (> 10⁴ ou 10⁵ micróbios/ml, dependendo dos critérios do estudo) no final do período de estudo (Pisani, 2001; Schulman, 1993 (Re-Anal, 2001); Magassi, 1994; Hachen, 1990; Frey, 1986). A porcentagem de pacientes com bacteriúria no final do período de estudo de 6 meses [Eventos/pacientes NT] foi com OM- 89 = 11,2% e com placebo = 27,8% (p < 0,001) e a relação de probabilidades correspondente à relação OM-89: Placebo = 0,33 (0,21 - 0,51). Considerando-se somente os pacientes que completaram o ensaio [Eventos/pacientes NE], bacteriúria foi relatada com OM-89 = 13,1% e com Placebo = 31,5% (p < 0,001). Portanto, podemos concluir que em pacientes com R-ITUs, OM-89 provou reduzir o risco de uma bacteriúria no final de um período de 6 meses (3 meses de tratamento e 3 meses de acompanhamento) em mais da metade, em comparação com placebo.

Coadjuvante ao tratamento antimicrobiano

A maioria dos ensaios combinou OM-89 com uma terapia antibacteriana na admissão ao tratamento da ITU presente que resulta na consulta. A questão se OM-89 aumenta a eficácia do tratamento antimicrobiano não pode ser respondida conclusivamente no presente estágio. Pisani e Palla relatam uma significante diferença nos sintomas após um mês de tratamento com OM-89, comparado com placebo. No estudo de Alloussi et al., o número de pacientes com recorrências de ITU dentro do primeiro mês (ITT) foi de 14,2% no grupo OM-89 e de 18,8% no grupo placebo; os valores correspondentes na análise PP foram de 11,7% e 20,1%, respectivamente (p < 0,05).

Uma análise conjunta de quatro ensaios examinando bacteriúrias após 1 semana - 1 mês de tratamento aponta na mesma direção (bacteriúria positiva, OM-89 = 17,9% [N= 195] contra placebo = 24,2% [N = 190]), porém sem atingir significância (p > 0,1); relação correspondente de probabilidades OM-89 : Placebo = 0,71 (0,43 - 1,16). Concluindo, estes dados indicam que enquanto o benefício de OM-89 como um tratamento coadjuvante pode ser questionável em primeira ITU, ela torna-se claramente significante mais tarde, isto é, ambos em evitar ITUs adicionais e aumentar a eficácia do tratamento antibacteriano em ITUs disseminadas.

Características farmacológicas

O produto Lisado Bacteriano de Escherichia Coli, cujo princípio ativo é o Lisado Bacteriano de Escherichia Coli (substância ativa), é um agente imuno-estimulante.

Em animais foi relatado um efeito protetor contra infecções experimentais, estimulação dos macrófagos, linfócitos-B e células imunocompetente nas placas de Peyer, bem como um aumento das concentrações de IgA na secreção intestinal.

Em humanos, o Lisado Bacteriano de Escherichia Coli estimula os linfócitos-T, induz a produção de interferon endógeno e aumenta as concentrações de s-IgA na urina.

Farmacocinética

Não há estudos farmacocinéticos disponíveis em humanos. Estudos em animais com extrato de Echerichia coli marcada com C14 mostrou rápida absorção no intestino (Cmax de 4 horas e meia-vida de eliminação plasmática de 33 horas) e recaptação pela placa de Peyer. Depois disso, as moléculas marcadas foram transferidas para o tecido periférico.

Estudos toxicológicos extensos não demonstraram qualquer efeito tóxico.