Litfulo

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança do ritlecitinibe foram avaliadas em um estudo central, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Estudo AA-I) em pacientes com alopecia areata com 12 anos de idade ou mais com ≥50% de perda de cabelo no couro cabeludo, incluindo AT (alopecia total) e AU (alopecia universal). A dose-resposta do ritlecitinibe também foi avaliada neste estudo. O período de tratamento do estudo consistiu em um período de 24 semanas controlado por placebo e um período de extensão de 24 semanas. O estudo AA-I avaliou um total de 718 pacientes que foram randomizados para um dos seguintes regimes de tratamento por 48 semanas:

• 200 mg uma vez ao dia por 4 semanas, seguido de 50 mg uma vez ao dia por 44 semanas;
• 200 mg uma vez ao dia por 4 semanas, seguido de 30 mg uma vez ao dia por 44 semanas;
• 50 mg uma vez ao dia por 48 semanas;
• 30 mg uma vez ao dia por 48 semanas;
• 10 mg uma vez ao dia por 48 semanas;
• Placebo por 24 semanas seguido de 200 mg uma vez ao dia por 4 semanas e 50 mg uma vez ao dia por 20 semanas; ou
• Placebo por 24 semanas seguido de 50 mg por 24 semanas.

A dose recomendada de ritlecitinibe é de 50 mg uma vez ao dia e os resultados dessa dose são discutidos abaixo.

Características basais

Pacientes do sexo masculino ou feminino com 12 anos de idade ou mais foram avaliados no Estudo AA-I. Todos os pacientes tinham alopecia areata com ≥50% de perda de cabelo no couro cabeludo [pontuação de SALT (ferramenta de gravidade da alopecia) ≥50] sem evidência de recrescimento terminal de cabelo nos 6 meses anteriores e com o episódio atual de perda de cabelo no couro cabeludo ≤10 anos e nenhuma outra causa conhecida de perda de cabelo (ex.: alopecia androgênica). Somente pacientes entre 18 e 74 anos de idade (inclusive) no momento do consentimento informado eram elegíveis para inscrição na UE (União Europeia).

Em todos os grupos de tratamento, 62,1% eram do sexo feminino, 68,0% eram brancos, 25,9% eram asiáticos e 3,8% eram negros ou afro-americanos. A maioria dos pacientes (85,4%) eram adultos (≥18 anos de idade), com idade média de 33,7 anos. Um total de 105 (14,6%) pacientes com 12 a <18 anos de idade e 20 (2,8%) pacientes com 65 anos de idade ou mais foram inscritos. A média da pontuação basal da SALT variou de 88,3 a 93,0 entre os grupos de tratamento; entre os pacientes sem AT/AU na avaliação inicial, a média da pontuação de SALT variou de 78,3 a 87,0. A maioria dos pacientes dos grupos de tratamento apresentou perda de pelos das sobrancelhas (83,0%) e cílios (74,7%) na avaliação inicial. O acometimento das sobrancelhas foi avaliado em uma escala de 0 a 3, onde 0 representa sobrancelhas sem nenhum pelo; 1 representa uma densidade de pelos muito reduzida, e/ou grandes falhas em sobrancelhas; 2 representa densidade diminuída e/ou pequenas falhas de sobrancelhas; e 3 representa sobrancelhas com pilificação normal. Para avaliação do acometimento dos cílios, pacientes foram classificados em uma escala de 0 a 3, onde 0 representa pacientes sem nenhum cílios bilateral tanto de pálpebra superior quanto inferior; 1 representa pacientes com acentuada redução de densidade e/ou grandes falhas; 2 representa pacientes com leve diminuição da densidade e/ou pequenas falhas em cílios; 3 representa densidade de cílios sem alteração. A maioria dos pacientes dos grupos de tratamento apresentou na avaliação inicial perda de pelos das sobrancelhas (83%) e cílios (74,7%) - grau 0,1 ou 2 tanto na escala de sobrancelhas quanto de cílios, respectivamente. A duração mediana desde o diagnóstico de alopecia areata foi de 6,9 anos e a duração mediana do episódio atual de alopecia areata foi de 2,5 anos. A randomização foi estratificada com base na avaliação do investigador sobre o status de AT/AU, 46% dos pacientes tiveram uma pontuação SALT na avaliação inicial de 100.

Objetivos e Desfechos

Tabela 1. Objetivos e desfechos primários e secundários do estudo geral

^a. Quando a resposta SALT ≤20 na Semana 24 é utilizada como desfecho primário, as respostas baseadas na pontuação SALT absoluta ≤20 nas Semanas 18, 12, 8 e 4 serão analisadas controlando o erro Tipo I utilizando um procedimento de teste apropriado.
^b. Quando a resposta SALT ≤20 na Semana 24 é utilizada como desfecho primário, a resposta baseada na pontuação SALT absoluta ≤10 na Semana 24 será analisada controlando o erro Tipo I utilizando um procedimento de teste apropriado.

Resposta clínica

A avaliação da perda de cabelo no couro cabeludo foi baseada na pontuação de SALT. Na Semana 24, uma proporção significativamente maior de pacientes teve uma resposta de SALT ≤20 (20% ou menos de perda de cabelo no couro cabeludo) com ritlecitinibe 50 mg em comparação ao placebo (Tabela 2). A taxa de resposta de SALT ≤20 para ritlecitinibe 50 mg foi ainda maior na Semana 48 (Tabela 2 e Figura 1). A separação estatística do placebo na resposta de SALT ≤20 ocorreu na Semana 18 com ritlecitinibe 50 mg.

Uma proporção significativamente maior de pacientes teve uma resposta de SALT ≤10 (10% ou menos de perda de cabelo no couro cabeludo) com ritlecitinibe 50 mg em comparação ao placebo na Semana 24 (Tabela 2). A taxa de resposta de SALT ≤10 foi ainda maior na Semana 48 (Tabela 2 e Figura 2).

Observou-se uma melhora significativa na PGI-C (impressão de mudança global do paciente) com ritlecitinibe 50 mg em comparação ao placebo na Semana 24, com as taxas de resposta continuando a aumentar até a Semana 48 (Tabela 2 e Figura 3).

Os pacientes que receberam 50 mg de ritlecitinibe apresentaram melhora mais pronunciada nas pontuações de SALT ao longo do tempo, conforme medido pela alteração na pontuação de SALT em relação à avaliação inicial, em comparação ao placebo na Semana 24, com maior aumento até a Semana 48 (Figura 4).

Os efeitos do tratamento em subgrupos (idade, AT/AU ou ausência de AT/AU na avaliação inicial, sexo, raça, região, peso, duração da doença desde o diagnóstico, duração do episódio atual, tratamento farmacológico prévio) foram consistentes com os resultados da população geral do estudo.

Observou-se melhora no recrescimento de sobrancelhas e/ou cílios na Semana 24 com ritlecitinibe 50 mg entre pacientes com sobrancelhas e/ou cílios anormais na avaliação inicial, com maior aumento observado na Semana 48 (Tabela 2).

Tabela 2. Resultados de eficácia do ritlecitinibe no Estudo AA-I

Abreviações: EBA = avaliação das sobrancelhas; ELA = avaliação dos cílios; IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; PGI-C = impressão de mudança global do paciente; SALT = ferramenta de gravidade da alopecia.
^a. Os responsivos de SALT ≤20 foram pacientes com perda de cabelo no couro cabeludo ≤20%. As pontuações de SALT variam de 0 a 100, com 0 = sem perda de cabelo no couro cabeludo e 100 = perda total de cabelo no couro cabeludo. Desfecho primário, testado em um nível de significância global alfa de 0,00125.
^b. Estatisticamente significativo com ajuste para multiplicidade.
^c. Os responsivos de SALT ≤10 foram pacientes com perda de cabelo no couro cabeludo ≤10%. As pontuações de SALT variam de 0 a 100, com 0 = sem perda de cabelo no couro cabeludo e 100 = perda total de cabelo no couro cabeludo.
^d. Os responsivos de PGI-C foram pacientes com pontuação de “melhora moderada” ou “grande melhora” com base em uma escala de 7 pontos de “grande melhora” a “grande piora”.
^e. A resposta de EBA é definida como uma melhora de pelo menos 2 graus em relação à avaliação inicial ou uma pontuação normal de EBA em pacientes com sobrancelhas anormais na avaliação inicial.
^f. A resposta de ELA é definida como uma melhora de pelo menos 2 graus em relação à avaliação inicial ou uma pontuação normal de ELA em pacientes com cílios anormais na avaliação inicial.
^g. Desfecho secundário.

Figura 1. Resposta de SALT ≤20 na Semana 48

Abreviações: IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; SALT = ferramenta de gravidade da alopecia.

Figura 2. Resposta de SALT ≤10 na Semana 48

Abreviações: IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; SALT = ferramenta de gravidade da alopecia.

Figura 3. Resposta de PGI-C na Semana 48

Abreviações: IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; PGI-C = impressão de mudança global do paciente.

Figura 4. Alteração em relação à avaliação inicial na pontuação de SALT na Semana 48

Abreviações: IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; SALT = ferramenta de gravidade da alopecia.

População de pacientes pediátricos

A eficácia e a segurança do ritlecitinibe foram avaliadas no Estudo AA-I, que incluiu 105 pacientes com idades entre 12 e menos de 18 anos. Neste estudo, os resultados em pacientes entre 12 e menos de 18 anos são apresentados na Tabela 3 e foram consistentes com os resultados da população geral do estudo.

Tabela 3. Resultados de eficácia do Estudo AA-1 em pacientes de 12 a <18 anos na Semana 24

Abreviações: IC = intervalo de confiança; N = número total de pacientes; SALT = ferramenta de gravidade da alopecia.

^a. Os responsivos de SALT ≤20 foram pacientes com perda de cabelo no couro cabeludo ≤20%. As pontuações de SALT variam de 0 a 100, com 0 = sem perda de cabelo no couro cabeludo e 100 = perda total de cabelo no couro cabeludo.
^b. Os responsivos de SALT ≤10 foram pacientes com perda de cabelo no couro cabeludo ≤10%. As pontuações de SALT variam de 0 a 100, com 0 = sem perda de cabelo no couro cabeludo e 100 = perda total de cabelo no couro cabeludo.

Referências Bibliográficas

1. AA-I: B7981015. PF-06651600 for the Treatment of Alopecia Areata (ALLEGRO-2b/3). Clinical Trials: NCT03732807.
2. King B, Zhang X, Harcha WG, et al. Efficacy and safety of ritlecitinib in adults and adolescents with alopecia areata: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2b-3 trial. Lancet. 2023 May 6;401(10387):1518-1529. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00222-2. Epub 2023 Apr 14. Erratum in: Lancet. 2023 Jun 10;401(10392):1928.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O ritlecitinibe é um inibidor de JAK (Janus quinase) 3 e da família de quinases tirosina-quinase expressada em carcinoma hepatocelular (TEC). As JAKs são enzimas intracelulares que transmitem sinais resultantes da citocina ou das interações de crescimento fator-receptor na membrana celular para influenciar os processos celulares da hematopoiese e a função e o desenvolvimento de células imunológicas. Na ativação, as JAKs fosforilam e ativam os STATs (transdutores de sinais e ativadores de transcrição), os quais modulam a atividade intracelular, incluindo a expressão gênica. A família de quinases TEC também é composta por enzimas intracelulares que transmitem sinais resultantes de vários receptores imunológicos que modulam a atividade intracelular, incluindo a expressão gênica.

O ritlecitinibe inibe de forma irreversível e seletiva a JAK3 e a família de quinases TEC, bloqueando o sítio de ligação da ATP (adenosina trifosfato). Em configurações celulares, o ritlecitinibe inibe especificamente a fosforilação de STAT induzida por citocinas mediada por receptores dependentes de JAK3 e poupa a sinalização de receptores independentes de JAK3 (ou seja, JAK1/JAK2, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2). Adicionalmente, o ritlecitinibe inibe a sinalização de receptores imunológicos dependentes de membros da família de quinases TEC. O ritlecitinibe inibe a atividade citolítica e a produção de gama-interferon (IFNγ) em células exterminadoras naturais (NK) e células T CD8+ por meio da inibição de membros da família de quinases TEC. O tratamento com ritlecitinibe reduziu os agrupamentos peribulbares inflamatórios de células T CD3+ e T CD8+ citotóxicas, bem como reduziu as células NKG2D+, NK e T CD8+ ao redor dos folículos pilosos. A relevância da inibição de enzimas das famílias JAK e TEC específicas para a eficácia terapêutica não é atualmente conhecida.

Efeitos farmacodinâmicos

Subconjuntos de linfócitos

Em pacientes com alopecia areata, o tratamento com ritlecitinibe foi associado a reduções precoces e dependentes da dose nos níveis absolutos de linfócitos, linfócitos T (CD3) e subconjuntos de linfócitos T (CD4 e CD8). Após a diminuição inicial, os níveis se recuperaram parcialmente e permaneceram estáveis por até 48 semanas. Não houve alteração observada nos linfócitos B (CD19) em nenhum grupo de tratamento. Houve uma diminuição precoce dependente da dose nas células NK (CD16/56), que permaneceu estável no nível inferior até a Semana 48.

Imunoglobulinas

Em pacientes com alopecia areata, o tratamento com ritlecitinibe não foi associado a alterações clinicamente significativas em IgG, IgM ou IgA até a Semana 48, indicando uma falta de imunossupressão humoral sistêmica.

Eletrofisiologia cardíaca

Não houve efeito clinicamente relevante no intervalo QTc em 12 vezes a exposição máxima média da dose de 50 mg uma vez ao dia em pacientes com alopecia areata.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O ritlecitinibe é bem absorvido na extensão de ~89% (fa) após a administração oral, com biodisponibilidade oral absoluta de ~64%. Os picos de concentração plasmática são alcançados dentro de 1 hora.

Efeitos de alimentos

Os alimentos não têm um impacto clinicamente significativo na exposição sistêmica do ritlecitinibe e o produto pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos. A coadministração de uma cápsula de ritlecitinibe 100 mg com uma refeição rica em lipídios reduziu a Cmáx de ritlecitinibe em ~32%, sem impacto sobre a quantidade de ritlecitinibe absorvida à medida que a área sob a curva (ASCinf) aumentava em um valor marginal de 11%. Em estudos clínicos, ritlecitinibe foi administrado independentemente das refeições.

Distribuição

Após administração intravenosa, o volume de distribuição de ritlecitinibe é de cerca de 74 L. Aproximadamente 14% do ritlecitinibe circulante está ligado a proteínas plasmáticas. A proporção de distribuição de ritlecitinibe no sangue/plasma é de 1,62.

Biotransformação

O metabolismo do ritlecitinibe é mediado por múltiplas isoformas de Glutationa S-transferase [GST: GST citosólico A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 e proteínas associadas à membrana microssomal envolvidas no metabolismo de eicosanoides e glutationa (MAPEG)1/2/3] e enzimas CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 e CYP2C9), sem que uma única via de depuração contribua com mais de 25%. Por isso, não é provável que fármacos que inibem uma via metabólica seletiva afetem a exposição sistêmica do ritlecitinibe. É improvável que inibidores específicos de transportadores resultem em alterações clinicamente relevantes na biodisponibilidade de ritlecitinibe.

Em um estudo radiomarcado em humanos, o ritlecitinibe foi a espécie circulante mais prevalente (30,4% da radioatividade circulante) após administração intravenosa, com um metabólito importante do conjugado de cisteína M2 (16,5%), que é farmacologicamente inativo.

Eliminação

O ritlecitinibe é eliminado principalmente por mecanismos de depuração metabólica, com aproximadamente 4% da dose excretada como fármaco inalterado na urina. Os metabólitos do ritlecitinibe são excretados na urina (66% da radioatividade recuperada) e nas fezes (20%). Após doses orais múltiplas, o estado de equilíbrio foi atingido aproximadamente no Dia 4 em decorrência de farmacocinética (PK) não estacionária. Os parâmetros de PK no estado de equilíbrio da ASCtau e Cmáx pareceram aumentar de forma aproximadamente proporcional à dose, com a meia-vida terminal média variando entre 1,3 e 2,3 horas.

Populações especiais

Peso corporal, sexo, genótipo, raça e idade

Peso corporal, sexo, genótipo, raça, e idade não tiveram efeito clinicamente significativo na exposição ao ritlecitinibe.

Adolescentes (12 a <18 anos)

Com base na análise da PK populacional, não houve diferença clinicamente relevante na exposição de pacientes adolescentes ao ritlecitinibe, em comparação a pacientes adultos.

Pediátricos (<12 anos)

A farmacocinética de ritlecitinibe em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade não foi estabelecida.

Insuficiência renal

A ASC₂₄ observada em pacientes com insuficiência renal grave [estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG) <30 mL/min] foi 55,2% maior em comparação com a ASC₂₄ em participantes correspondentes com função renal normal (participantes saudáveis na coorte de função hepática normal do estudo de insuficiência hepática) e foi 71% maior em relação à ASC₂₄ estimada em 1.000 participantes saudáveis in silico com função renal normal (eTFG ≥90 mL/min). Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas. O ritlecitinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal leve (eTFG 60 a <90 mL/min) ou moderada (eTFG 30 a <60 mL/min), pois não se espera um aumento clinicamente significativo da exposição ao ritlecitinibe nesses pacientes. A eTFG e a classificação do estado da função renal dos participantes foram estabelecidas usando a fórmula de MDRD (modificação da dieta na doença renal).

Com base nas considerações acima, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave. O ritlecitinibe não foi estudado em pacientes com doença renal em estágio terminal ou receptores de transplante renal.

Insuficiência hepática

Os pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) tiveram um aumento de 18,5% na ASC₂₄ de ritlecitinibe em comparação a participantes com função hepática normal. O ritlecitinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), pois não é esperado um aumento clinicamente significativo na exposição ao ritlecitinibe nesses pacientes. Com base nas considerações acima, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. O ritlecitinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) e o uso não é recomendado para esses pacientes.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade geral

A administração crônica de ritlecitinibe a cães beagle levou à ocorrência de distrofia axonal (inchaço) em exposições sistêmicas de pelo menos 7,4 vezes a exposição esperada em pacientes tratados com 50 mg por dia (com base na AUC₂₄ não-ligada). A distrofia axonal está presumivelmente relacionada à ligação a proteínas neuronais fora do alvo. proteínas. Não se sabe se ocorreu distrofia axonal em cães com exposições sistémicas mais baixas. Em uma exposição sistêmica que foi 33 vezes acima da exposição esperada em pacientes tratados com 50 mg por dia (com base na AUC₂₄ não-ligada), a distrofia axonal foi associada à perda auditiva neurológica. Embora estes resultados tenham sido revertidos após a interrupção da administração de ritlecitinibe em cães, um risco para os pacientes em um regime posológico crônico não pode ser totalmente excluído.

Genotoxicidade

O ritlecitinibe não é mutagênico no ensaio de mutagenicidade bacteriana (ensaio de Ames). O ritlecitinibe não é aneugênico ou clastogênico a exposições iguais a 130 vezes a DMRH (dose máxima recomendada para humanos) com base em ASC não ligada em relação aos resultados do ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea em ratos.

Carcinogênese

Nenhuma evidência de tumorigenicidade foi observada em camundongos Tg.rasH2 de 6 meses que receberam ritlecitinibe em exposições iguais a 11 vezes a DMRH com base na ASC não ligada. Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, observou-se uma incidência maior de timomas benignos em ratas fêmeas e adenomas foliculares benignos na tireoide em ratos machos após a administração de ritlecitinibe em exposições iguais a 29 vezes a DMRH com base na ASC não ligada. Não foram observados timomas ou adenomas foliculares na tireoide relacionados ao ritlecitinibe em exposições iguais a 6,3 vezes a DMRH com base na ASC não ligada.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

O ritlecitinibe não teve nenhum efeito sobre a fertilidade de ratas fêmeas em exposições iguais a 55 vezes a DMRH com base na ASC não ligada. Foram observados efeitos na fertilidade de ratos machos (maior perda préimplantação, resultando em menor número de locais de implantação e ninhada correspondente de menor tamanho em fêmeas virgens acasaladas com machos que receberam ritlecitinibe) em exposição igual a 55 vezes a DMRH com base na ASC não ligada. Não foram observados efeitos sobre a fertilidade de machos em exposições iguais a 14 vezes a DMRH com base na ASC não ligada. Não foram observados efeitos sobre a espermatogênese (contagem de espermatozoides, taxa de produção de espermatozoides, motilidade e morfologia) em nenhuma dose.

Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em ratas grávidas, a administração oral de ritlecitinibe nos Dias de Gestação 6 a 17 resultou em malformações e variações esqueléticas fetais e peso corporal fetal mais baixo em exposições maiores ou iguais a 49 vezes a ASC não ligada na DMRH. Não houve efeitos no desenvolvimento embriofetal em exposições iguais a 16 vezes a ASC não ligada na DMRH.

Em um estudo de desenvolvimento embriofetal em coelhas grávidas, a administração oral de ritlecitinibe nos Dias de Gestação 7 a 19 resultou em peso corporal fetal médio mais baixo e maior incidência de malformações viscerais, malformações esqueléticas e variações esqueléticas em exposições iguais a 55 vezes a ASC não ligada na DMRH. Não houve efeitos no desenvolvimento embriofetal em exposições iguais a 12 vezes a ASC não ligada na DMRH.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a administração oral de ritlecitinibe do Dia de Gestação 6 ao Dia 20 de lactação resultou em toxicidade de desenvolvimento, que incluiu menor sobrevida pósnatal, menor peso corporal da ninhada e atrasos de desenvolvimento secundários em exposição igual a 41 vezes a ASC não ligada na DMRH. Fêmeas acasaladas na geração F1 exibiram números médios mais baixos de corpos lúteos em exposições iguais a 41 vezes a ASC não ligada na DMRH. Não houve efeitos no desenvolvimento pré e pós-natal em exposições iguais a 14 vezes a ASC não ligada na DMRH.

Lactação

Após a administração de ritlecitinibe em ratas lactantes, as concentrações de ritlecitinibe no leite ao longo do tempo foi mais alta do que no plasma, em que a razão média da ASC entre o leite e o plasma foi determinada como 2,2.