Luri

Toranja (suco e fruta) deve ser evitada nos pacientes que tomam Cloridrato de Lurasidona por poder inibir a CYP3A4 e alterar as concentrações de Cloridrato de Lurasidona.

Resultados de Eficácia

Esquizofrenia

Estudos de Curto Prazo

A eficácia da Cloridrato de Lurasidona no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em cinco estudos controlados por placebo de curto prazo (6 semanas) em pacientes adultos (idade média de 38,4 anos, intervalo de 18-72) que atenderam aos critérios do DSM-IV para esquizofrenia. Um grupo de controle ativo (olanzapina ou quetiapina XR) foi incluído nos dois estudos (D1050231 e D1050233) para avaliar a sensibilidade do ensaio.

Vários instrumentos foram usados para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos nesses estudos:

• Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário de múltiplos itens de psicopatologia geral usado para avaliar os efeitos do tratamento medicamentoso na esquizofrenia. As pontuações totais na PANSS podem variar de 30 a 210;
• Escala Breve de Classificação Psiquiátrica derivada (BPRSd), derivada da PANSS, é um inventário de múltiplos itens que se concentra principalmente nos sintomas positivos da esquizofrenia, enquanto a PANSS inclui uma variedade maior de sintomas positivos, negativos e outros da esquizofrenia. As pontuações na BPRSd podem variar de 18 a 126;
• A escala de gravidade da Impressão Clínica Global (CGI-S) é uma escala validada classificada pelo médico que mensura o estado de doença atual do indivíduo em uma escala de 1 a 7 pontos.

O desfecho associado a cada instrumento é a alteração do Período Basal na pontuação total até o fim da Semana 6. Essas alterações são então comparadas às alterações do placebo nos grupos com medicamento e controle.

A seguir, os resultados dos estudos (Tabela 1):

• Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N=145) envolvendo duas doses fixas da Cloridrato de Lurasidona (40 ou 120 mg/dia), ambas as doses no Desfecho foram superiores ao placebo na pontuação total da BPRSd e na CGI-S. As médias de pontuações BPRSd (SD) para o período basalforam: placebo 54,4 (8,3), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 54,6 (9,1), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 52,5 (7,6). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram: placebo 4,7 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 4,8 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 4,7 (0,6);
• Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N=180) envolvendo uma dose fixa da Cloridrato de Lurasidona (80 mg/dia), a Cloridrato de Lurasidona no Desfecho foi superior ao placebo na pontuação total da BPRSd e na CGI-S. As médias de pontuações BPRSd (SD) para o período basal foram placebo 56,1 (6,84), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 55,1 (5,95). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram placebo 4,8 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 4,8 (0,7);
• Em um estudo controlado por placebo e por medicamento ativo de 6 semanas (N=473) envolvendo duas doses fixas da Cloridrato de Lurasidona (40 ou 120 mg/dia) e um controle ativo (olanzapina), ambas as doses da Cloridrato de Lurasidona e o controle ativo no Desfecho foram superiores ao placebo na pontuação total na PANSS e na CGIS. As médias de pontuações PANSS (SD) para o período basal foram placebo 95,8 (10,8), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 96,6 (10,7), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 97,9 (11,3). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram: placebo 4,9 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 5,0 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 5,0 (0,6);
• Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (N=489) envolvendo três doses fixas da Cloridrato de Lurasidona (40, 80 ou 120 mg/dia), apenas a dose de 80 mg/dia de Cloridrato de Lurasidona no Desfecho foi superior ao placebo na pontuação total na PANSS e na CGI-S. As médias de pontuações PANSS (SD) para o período basal foram placebo 96,8 (11,1), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 96,5 (11,5), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 96,0 (10,8), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 96,0 (9,7). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram placebo 4,9 (0,6), Cloridrato de Lurasidona 40 mg 5,0 (0,7), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 4,9 (0,6), Cloridrato de Lurasidona 120 mg 4,9 (0,6);
• Em um estudo controlado por placebo e por medicamento ativo de 6 semanas (N=482) envolvendo duas doses fixas de Cloridrato de Lurasidona (80 ou 160 mg/dia) e um controle ativo (quetiapina XR), ambas as doses da Cloridrato de Lurasidona e o controle ativo no Desfecho foram superiores ao placebo na pontuação total na PANSS e na CGI-S. As médias de pontuações PANSS (SD) para o período basal foram placebo 96,6 (10,2), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 97,7 (9,7), Cloridrato de Lurasidona 160 mg 97,5 (11,8). As médias de pontuações CGI-S (SD) para o período basal foram placebo 4,9 (0,5), Cloridrato de Lurasidona 80 mg 5,0 (0,5), Cloridrato de Lurasidona 160 mg 5,0 (0,6).

Tabela 1 - Resultados primários de eficácia para os estudos em esquizofrenia (Pontuações na BPRSd ou na PANSS):

DP: desvio-padrão; EP: erro-padrão; Média por LS: média por mínimos quadrados; IC: intervalo de confiança, não ajustado para comparações múltiplas.
^a Diferença (medicamento menos placebo) da alteração média por mínimos quadrados em relação ao Período Basal.
^b Incluída para a sensibilidade do ensaio.
* Doses significativamente superiores do ponto de vista estatístico ao placebo.

A avaliação dos subgrupos de população com base em idade (houve poucos pacientes acima de 65), sexo e raça não revelou nenhuma evidência clara de responsividade diferencial.

Estudos de Longo Prazo

A eficácia da Cloridrato de Lurasidona no tratamento de longo prazo da esquizofrenia foi estabelecida em dois estudos em pacientes adultos.

Um estudo foi de retirada, duplo-cego, controlado por placebo e randomizado em pacientes de 18 a 75 anos, inclusive, que apresentavam um episódio agudo da esquizofrenia - 676 pacientes entraram na fase de estabilização com a Cloridrato de Lurasidona em regime aberto (mínimo de 12 semanas e máximo de 24 semanas); 285 pacientes completaram a fase aberta, atenderam aos critérios para estabilidade clínica e foram randomizados na fase duplo-cega (máximo de 28 semanas) em que receberam Cloridrato de Lurasidona 40 ou 80 mg/dia ou placebo. Os pacientes tratados com a Cloridrato de Lurasidona apresentaram um tempo para recorrência significativamente mais longo do ponto de vista estatístico do que os que receberam o placebo.

O outro estudo foi de 12 meses, duplo-cego, de grupos paralelos e controlado por medicamento ativo (quetiapina XR) em pacientes com esquizofrenia, com 18 a 75 anos de idade, inclusive. No total, 218 pacientes que receberam doses flexíveis de Cloridrato de Lurasidona (40, 80, 120 ou 160 mg/dia) ou quetiapina XR (200, 400, 600 ou 800 mg/dia) foram incluídos na análise de não inferioridade. A Cloridrato de Lurasidona demonstrou ser não inferior à quetiapina XR no tempo para recorrência.

Depressão Bipolar

Estudos de Curto Prazo

Monoterapia:

A eficácia da Cloridrato de Lurasidona, em monoterapia, foi estabelecida no Estudo D1050236 de 6 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de pacientes adultos (idade média de 41,5 anos, intervalo de 18 a 74) que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclagem rápida, e sem características psicóticas.

Os pacientes foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 60 mg/dia, Cloridrato de Lurasidona 80 a 120 mg/dia ou placebo.

A média da pontuação total MADRS (SD) para o período basal foi: grupo que recebeu Cloridrato de Lurasidona 20 a 60 mg/dia 30,3 (5,02), grupo que recebeu Cloridrato de Lurasidona 80 a 120 mg/dia 30,6 (4,93) e grupo placebo 30,5 (4,95). A média da pontuação total CGI-S-BP-S para o período basal foi: grupo que recebeu Cloridrato de Lurasidona 20 a 60 mg/dia 4,52 (0,623), grupo que recebeu Cloridrato de Lurasidona 80 a 120 mg/dia 4,55 (0,641) e grupo placebo 4,48 (0,613).

O instrumento de classificação primária usado para avaliar os sintomas depressivos nesse estudo foi a Escala de Classificação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), uma escala de 10 itens classificada pelo médico com pontuações totais que variaram de 0 (sem características depressivas) a 60 (pontuação máxima). O desfecho primário foi a alteração média em relação ao Período Basal da pontuação total na MADRS na Semana 6. O principal instrumento secundário foi a escala da Gravidade da Doença na Impressão Clínica Global-Bipolar (CGI-BP-S), uma escala classificada pelo médico que mensura o estado atual da doença do paciente em uma escala de 7 pontos, onde uma pontuação mais elevada está associada a uma maior gravidade da doença.

Para ambos os grupos de dose, a Cloridrato de Lurasidona foi superior ao placebo na redução das pontuações na MADRS e na CGI-BP-S na Semana 6 (Tabela 2). Também foi observada melhora significativa em comparação ao placebo em ambos os grupos de dose da Cloridrato de Lurasidona na qualidade de vida e satisfação global relacionada a diversas áreas de funcionamento, conforme mensurado utilizando o Q-LES-Q (SF).

Terapia Adjuvante:

A eficácia da Cloridrato de Lurasidona, em terapia adjuvante a lítio ou valproato, foi estabelecida no Estudo D1050235 de 6 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de pacientes adultos (idade média de 41,7 anos, intervalo de 18 a 72) que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para episódios depressivos associados ao transtorno bipolar I, com ou sem ciclagem rápida, e sem características psicóticas (N=340). Os pacientes que continuaram sintomáticos após o tratamento com lítio ou valproato foram randomizados para dose flexível de Cloridrato de Lurasidona 20 a 120 mg/dia ou placebo. A média da pontuação total MADRS (SD) para o período basal foi Cloridrato de Lurasidona (substânciaativa) 30,6 (5,30) e placebo 30,8 (4,81). A média da pontuação total CGI-S-BP-S - Cloridrato de Lurasidona 4,47 (0,648) e placebo 4,60 (0,625). O instrumento de classificação primária usado para avaliar os sintomas depressivos neste estudo foi a MADRS. O desfecho primário foi a alteração média em relação ao Período Basal da pontuação total na MADRS na Semana 6. O principal instrumento secundário foi a escala CGI-BP-S.

A Cloridrato de Lurasidona foi superior ao placebo na redução das pontuações na MADRS e na CGIBP-S como terapia adjuvante a lítio ou valproato na Semana 6 (Tabela 2). Também foi observada melhora significativa em comparação ao placebo em ambos os grupos de dose da Cloridrato de Lurasidona na qualidade de vida e satisfação global relacionada a diversas áreas de funcionamento, conforme mensurado utilizando o Q-LES-Q (SF).

Tabela 2 - Resumo dos resultados de eficácia para desfechos primários e secundários principais nos estudos de depressão bipolar:

* Valor de p ajustado para multiplicidade ≤0,01 em comparação ao grupo placebo
^a Média por Mínimos Quadrados (Erro-Padrão).

Alterações do ECG

Foram feitas mensurações de eletrocardiograma (ECG) em pontos de tempo variados durante o programa de estudos clínicos da Cloridrato de Lurasidona. Não foram relatados prolongamentos do QT pós-Período Basal que excederam 500 ms nos pacientes tratados com a Cloridrato de Lurasidona. Em um subgrupo de pacientes definidos como com risco cardíaco aumentado, não foram observadas alterações potencialmente importantes dos parâmetros de ECG. Nenhum caso de Torsade de Pointes ou outra arritmia cardíaca grave foi observado no programa clínico pré-comercialização.

Os efeitos da Cloridrato de Lurasidona sobre o intervalo QT/QTc foram avaliados em um estudo QT exclusivo envolvendo 66 pacientes clinicamente estáveis com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, que foram tratados com doses de Cloridrato de Lurasidona 120 mg por dia, 600 mg por dia ou ziprasidona 160 mg por dia. Avaliações eletrocardiográficas derivadas do monitor Holter foram obtidas durante um período de oito horas no Período Basal e no estado de equilíbrio. Nenhum paciente tratado com a Cloridrato de Lurasidona apresentou aumentos do QTc > 60 ms em relação ao Período Basal nem QTc > 500 ms.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Há a possibilidade de que a eficácia da Cloridrato de Lurasidona em esquizofrenia seria mediada por uma combinação de antagonismo de receptor dopaminérgico Tipo 2 (D2) central e serotoninérgico Tipo 2 (5HT2A).

Os estudos de ligação a receptor in vitro revelaram que a Cloridrato de Lurasidona é um antagonista com alta afinidade pelos receptores dopaminérgicos D2 (Ki = 0,994 nM) e receptores da 5 hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) 5-HT2A (Ki = 0,47 nM) e 5-HT7 (Ki = 0,495 nM), um antagonista com afinidade moderada pelos receptores adrenérgicos α2C (Ki = 10,8 nM), um agonista parcial dos receptores serotoninérgicos 5-HT1A (Ki = 6,38 nM), um antagonista nos receptores adrenérgicos α2A (Ki = 40,7 nM) e α1 (Ki = 47,9 nM).

Cloridrato de Lurasidona apresenta pouca ou nenhuma afinidade pelos receptores histaminérgico H1 e muscarínico M1 (CI50 >1.000 nM).

Propriedades farmacocinéticas

Adultos

A atividade da Cloridrato de Lurasidona decorre principalmente do fármaco-mãe. A farmacocinética da Cloridrato de Lurasidona é proporcional à dose no intervalo de dose diária total de 20 mg a 160 mg. As concentrações da Cloridrato de Lurasidona no estado de equilíbrio são atingidas em um prazo de 7 dias do início da administração de Cloridrato de Lurasidona.

Após a administração de 40 mg, a meia-vida de eliminação média (%CV) foi de 18 (+7) horas.

Absorção e Distribuição

A Cloridrato de Lurasidona é absorvida e atinge as concentrações séricas máximas em aproximadamente 1-3 horas. Estima-se que 9-19% da dose administrada seja absorvida. Após a administração de 40 mg, o volume de distribuição aparente médio (%CV) foi de 6.173 (17,2) L. A Cloridrato de Lurasidona apresenta alta taxa de ligação a proteínas séricas (~99%).

Em um estudo de avaliação do efeito dos alimentos na administração, a C_máx e a AUC médias da Cloridrato de Lurasidona aumentaram aproximadamente 3 e 2 vezes, respectivamente, quando administrada com alimentos em comparação aos níveis observados em jejum. A exposição à Cloridrato de Lurasidona não foi afetada conforme o tamanho da refeição foi aumentado de 350 para 1.000 calorias e foi independente do teor de gordura da refeição.

Nos estudos clínicos que estabeleceram a segurança e a eficácia da Cloridrato de Lurasidona, os pacientes foram orientados a tomar a sua dose diária junto com alimentos.

Metabolismo e Eliminação

A Cloridrato de Lurasidona é metabolizada principalmente pela CYP3A4. As principais vias de biotransformação são a N-desalquilação oxidativa, a hidroxilação do anel norbornano e a S-oxidação. A Cloridrato de Lurasidona é metabolizada em dois metabólitos ativos (ID 14283 e ID-14326) e dois metabólitos não ativos principais (ID-20219 e ID-20220).

A excreção total da radioatividade na urina e nas fezes combinadas foi de 89%, com cerca de 80% recuperada nas fezes e 9% na urina, após uma dose única da Cloridrato de Lurasidona marcada com [Isotiazolil-14C]. A excreção total da radioatividade na urina e nas fezes combinadas foi de aproximadamente 86%, com cerca de 67% recuperada nas fezes e 19% na urina, após uma dose única da Cloridrato de Lurasidona marcada com [Carbonil-14C].

Após a administração de 40 mg, a depuração aparente média (%CV) foi de 3.902 (+18,0) mL/min.

Proteínas transportadoras

A Cloridrato de Lurasidona não é um substrato da P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. Não é de se esperar que a Cloridrato de Lurasidona iniba os transportadores P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2- K e BSEP em concentrações clinicamente relevantes.