Mantidan 100mg, caixa com 30 comprimidos
Eurofarma - MomentaMantidan 100mg, caixa com 30 comprimidos
Eurofarma - MomentaDose
Quantidade na embalagem
Forma Farmacêutica
C1 Branca 2 vias (Venda Sob Prescrição Médica - Este medicamento pode causar Dependência Física ou Psíquica)
Não pode ser partido
Temperatura ambiente
Bula do Mantidan
Mantidan® (cloridrato de amantadina) é indicado no tratamento da Doença de Parkinson primária, em sintomas de Doença de Parkinson secundários, lesões encefálicas, doenças ateroscleróticas e reações extrapiramidais induzidas por drogas.
Os possíveis mecanismos pelos quais Mantidan® (cloridrato de amantadina) exerce seus efeitos incluem aumento da síntese e liberação de dopamina e inibição do processo de recaptação dessa substância. Também tem sido sugerido que Mantidan® (cloridrato de amantadina) exerce efeitos diretos sobre os receptores de dopamina e que apresenta outras propriedades não dopaminérgicas, incluindo ação anticolinérgica e inibição da ação do glutamato.
O tempo médio estimado para o início de ação deste medicamento é aproximadamente 48 (quarenta e oito) horas.
Você não deve usar Mantidan® (cloridrato de amantadina) se apresentar hipersensibilidade conhecida à amantadina, ou a qualquer componente da formulação, história de crises convulsivas e de úlceras gástricas e duodenais. Durante o tratamento, você deve evitar atividades arriscadas que exijam alerta e coordenação motora.
Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
O medicamento deve ser utilizado por via oral.
As doses da amantadina devem ser reduzidas em caso de insuficiência cardíaca congestiva, inchaço nas pernas, pressão baixa ao se levantar, ou disfunção renal.
Doença de Parkinson
A dose usual é de 100 mg, de 12 (doze) em 12 (doze) horas, quando usado isoladamente. Em indivíduos portadores de outras doenças sérias associadas, ou em pacientes que estejam recebendo outros medicamentos antiparkinsonianos, a dose inicial deve ser de 100 mg/dia e pode ser aumentada para 200 mg/dia (100 mg de 12 (doze) em 12 (doze) horas), se necessário, após observação do quadro.
Ocasionalmente, alguns pacientes que não respondem à dose de 200 mg/dia podem se beneficiar de um aumento até 400 mg/dia em doses divididas (200 mg de 12 (doze) em 12 (doze) horas).
Reações extrapiramidais induzidas por droga:
- A dose usual é de 100 mg, de 12 (doze) em 12 (doze) horas.
Ocasionalmente, alguns pacientes que não respondem à dose de 200 mg/dia podem se beneficiar de um aumento até 300 mg/dia em doses divididas.
Quando a amantadina é introduzida concomitantemente à levodopa, o paciente exibe efeitos terapêuticos rapidamente. A amantadina deve ser mantida em doses constantes de 100 ou 200 mg/dia, enquanto a dose de levodopa vai sendo gradativamente aumentada.
O uso concomitante de medicações antiparkinsonianas anticolinérgicas e de levodopa com amantadina pode proporcionar benefício adicional, incluindo redução nas flutuações motoras que ocorrem no tratamento, com levodopa. Pacientes que necessitam de uma redução na dose habitual de levodopa, devido ao aparecimento de eventos adversos podem compensar a perda do benefício com a adição da amantadina.
Se a combinação carbidopa e levodopa, ou levodopa estiverem sendo administradas inicialmente, simultaneamente com a amantadina, a dose de amantadina deve ser mantida em 100 mg 1 (uma) ou 2 (duas) vezes ao dia (de 12 (doze) em 12 (doze) horas), enquanto que as doses da combinação carbidopa e levodopa, ou a dose da levodopa devem ser gradualmente aumentadas para proporcionar um benefício ótimo.
Quando o uso da amantadina for interrompido, a dosagem deve ser reduzida gradualmente, a fim de impedir um aumento repentino nos sintomas da Doença de Parkinson.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
No caso de esquecimento de uma dose, utilize Mantidan® (cloridrato de amantadina) normalmente, no próximo horário, no qual o medicamento está prescrito.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Evite levantar-se abruptamente da posição horizontal, ou mesmo sentado, pois podem ocorrer tonturas.
Avise seu médico caso alguma das alterações a seguir ocorram:
- Alterações mentais, ou de humor, embaçamento visual, sudorese nas extremidades, dificuldade para urinar, inchaço nas pernas, falta de ar.
Não tome uma dose maior do que a prescrita devido ao risco de intoxicação. Se não houver melhora em alguns dias, ou se diminuírem os efeitos da medicação, converse com seu médico.
Não interrompa o tratamento abruptamente, sem orientação médica, pois pode haver piora do quadro da Doença de Parkinson e aparecimento de sintomas neurológicos.
Mantidan® (cloridrato de amantadina) não deve ser utilizado nos três primeiros meses da gravidez e no período de amamentação.
Mantidan® (cloridrato de amantadina) não deve ser utilizado por portadores de glaucoma de ângulo fechado que não estejam recebendo tratamento.
Uso durante a gravidez e a lactação
Não foram realizados estudos clínicos adequados e bem controlados com este medicamento em mulheres grávidas. Informe a seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento, ou após seu término.
Informe ao médico se estiver amamentando, pois a amantadina é excretada no leite materno e seu uso durante a amamentação não é recomendado.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Esse medicamento é contraindicado em menores de 18 (dezoito) anos.
Uso em idosos
A dose de Mantidan® (cloridrato de amantadina) deve ser reduzida em pacientes acima de 65 (sessenta) anos devido à diminuição na filtração renal observada, nestes indivíduos.
Uso em pacientes com insuficiência renal
Mantidan® (cloridrato de amantadina) é excretado pela urina e seus níveis plasmáticos aumentam quando há diminuição da função renal; portanto, há necessidade de ajuste da dose em presença de insuficiência renal.
Uso em pacientes com doenças do fígado
Mantidan® (cloridrato de amantadina) deve ser administrado com cuidado, em pacientes, com doenças do fígado, pois, raramente, pode haver anormalidades dos níveis de enzimas hepáticas, embora uma relação específica entre a amantadina e essas alterações não esteja bem estabelecida.
Este medicamento contém lactose.
Os eventos adversos de Mantidan® (cloridrato de amantadina) são apresentados em ordem de frequência decrescente a seguir:
- Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náuseas, tontura, insônias, episódios depressivos, irritabilidade, alucinações, confusão, perda do apetite, boca seca, constipação, alterações da marcha, inchaço nas pernas, pele com padrão reticulado, pressão baixa ao levantar, dor de cabeça, sonolência, nervosismo, alterações dos sonhos, agitação, diarreia e fadiga.
- Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): insuficiência cardíaca, transtornos mentais e comportamentais, retenção urinária, falta de ar, vermelhidão na pele, vômitos, fraqueza, transtornos do humor, esquecimento, aumento da pressão, diminuição da libido e alterações visuais, sensibilidade aumentada à luz, embaçamento visual e alterações no nervo óptico.
- Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): convulsões, diminuição da contagem de glóbulos brancos, eczema e ideias suicidas.
Outras reações adversas já relatadas incluem:
- Sistema Nervoso Central: coma, estupor, delírios, diminuição dos movimentos, contratura de músculo, comportamento agressivo, mania de perseguição, euforia, movimentos involuntários anormais, anormalidades da marcha, formigamentos, tremores e alterações no eletroencefalograma. A interrupção abrupta do tratamento pode desencadear alguns desses sintomas.
- Cardiovascular e respiratório: insuficiência respiratória aguda, excesso de líquido nos pulmões, respiração ofegante, parada cardíaca, arritmias, pressão baixa, palpitações.
- Outras: dor para engolir, aumento da contagem de glóbulos brancos, diminuição grave da contagem de glóbulos brancos, inflamação na córnea, alteração no diâmetro das pupilas, coceira, reações alérgicas, incluindo reações anafiláticas (reações alérgicas graves), inchaço e febre.
- Alterações laboratoriais: anormalidades dos níveis de enzimas hepáticas, aumento nas concentrações de bilirrubinas e de creatinina.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.
Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).
Comprimido 100mg
Embalagens contendo 20 ou 30 comprimidos.
Uso oral.
Uso adulto.
Cada comprimido de Mantidan® 100 mg contém:
Cloridrato de amantadina | 100 mg |
Excipientes q.s.p | 1 comprimido |
Excipientes: amido, lactose, talco e estearato de magnésio.
Procure tratamento médico imediatamente caso suspeite de superdosagem.
A superdosagem pode resultar em toxicidade cardíaca, respiratória, renal e no SNC. As alterações cardíacas incluem anormalidades do batimento cardíaco, palpitações e pressão alta. Excesso de líquido nos pulmões e insuficiência respiratória aguda já foram relatados, assim como insuficiência renal. Efeitos no SNC incluem insônia, ansiedade, agitação, comportamento agressivo, contratura de músculo, anormalidades da marcha, tremores, confusão, transtornos de conduta, delírios, alucinações, transtornos mentais e comportamentais, desânimo, sonolência e coma.
Pode haver exacerbações de crises convulsivas em pacientes epiléticos. Aumento da temperatura corporal também já foi observado em casos de superdosagem.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.
O uso concomitante deste medicamento com antialérgicos, anticolinérgicos, antidepressivos tricíclicos, sulfametoxazol, trimetoprima e com o medicamento antiarrítmico quinidina deve ser feito sob estrita orientação médica.
Evite o uso abusivo de álcool, uma vez que a droga pode potencializar seus efeitos no sistema nervoso central (SNC) e causar tontura, confusão mental e pressão baixa ao se levantar, entre outros.
Informe a seu médico, ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.
Resultados de Eficácia
Em um estudo duplo-cego de duração de quatro semanas que incluiu 62 (sessenta e dois) pacientes com parkinsonismo, 29 (vinte e nove) foram tratados com Cloridrato de Amantadina e 33 (trinta e três) com placebo. Um efeito estatisticamente significante foi observado no grupo que recebeu Cloridrato de Amantadina, com benefício ótimo observado após as primeiras duas semanas de tratamento. Resposta favorável foi relatada por 79% dos pacientes que receberam Cloridrato de Amantadina, em comparação com 30% dos que receberam placebo (p<0,01)1.
Um estudo duplo-cego, placebo-controlado, cruzado e de seguimento de longo prazo avaliou o Cloridrato de Amantadina na Doença de Parkinson, em 26 (vinte e seis) pacientes. Outras medicações anti-parkinsonianas foram descontinuadas em 23 (vinte e três) dos 26 (vinte e seis) pacientes. O Cloridrato de Amantadina resultou em melhora global estatisticamente significante de 12% em relação ao placebo. Dez pacientes continuaram o tratamento por 10 (dez) a 12 (doze) meses e uma melhora global estatisticamente significante foi notada nesses pacientes. As melhoras no tremor e na rigidez (outros sintomas e sinais relativos ao sistema nervoso e ao osteomuscular (e os não especificados) se mantiveram relativamente estáveis ao longo do tempo2).
Metman e cols. determinaram a duração do efeito antidiscinético do Cloridrato de Amantadina na Doença de Parkinson avançada, reavaliando os sintomas motores e discinesias um ano após a finalização de um estudo de curto prazo duplo-cego, placebocontrolado e cruzado. Dezessete dos 18 (dezoito) pacientes originalmente avaliados portadores de Doença de Parkinson avançada complicada por discinesias e flutuações motoras participaram da reavaliação, sendo que 13 (treze) dos 17 (dezessete) haviam permanecido em tratamento, com Cloridrato de Amantadina, durante um ano. Dez dias antes da consulta de reavaliação, o Cloridrato de Amantadina foi substituída por cápsulas idênticas, contendo Cloridrato de Amantadina ou placebo. Os sintomas parkinsonianos e a gravidade das discinesias foram graduados enquanto os pacientes recebiam infusões intravenosas constantes de levodopa na mesma dose que haviam recebido no ano anterior. Um ano após o início da coterapia com Cloridrato de Amantadina, seu efeito antidiscinético foi similar em magnitude (redução de 56% na discinesia em comparação a uma redução de 60% no ano anterior). As complicações motoras durante o tratamento regular com levodopa oral também permaneceram melhores, demonstrando que os efeitos benéficos do Cloridrato de Amantadina sobre as complicações motoras se mantêm, por pelo menos, um ano após o início do tratamento3. Wolf e cols. demonstraram, em estudo randomizado controlado com placebo, a eficácia do Cloridrato de Amantadina na manutenção do controle de sintomas discinéticos em trinta e dois (32) pacientes que se apresentavam estáveis com uso de Cloridrato de Amantadina para o controle da discinesia induzida por levodopa durante pelo menos um ano. Neste estudo, os pacientes estáveis foram alocados aleatoriamente para continuar o tratamento com Cloridrato de Amantadina ou placebo. Foram avaliadas a intensidade e duração da discinesia. Os pacientes que descontinuaram o Cloridrato de Amantadina tiveram uma piora significante após três semanas (p=0,02) enquanto os pacientes que permaneceram em uso do Cloridrato de Amantadina não apresentaram alteração estatisticamente significante.
Snow e cols. realizaram um estudo duplo-cego, placebo-controlado e cruzado para avaliar o efeito do Cloridrato de Amantadina na discinesia induzida por levodopa, na Doença de Parkinson e encontraram uma redução de 24% no escore geral de discinesia, após administração de Cloridrato de Amantadina, em relação ao placebo (p = 0,004)4.
Sawada e cols avaliaram o efeito do Cloridrato de Amantadina no controle da discinesia em um estudo duplo-cego controlado com placebo em trinta e seis (36) pacientes com Doença de Parkinson e discinesia, que receberam tratamento com Cloridrato de Amantadina ou placebo em diferentes períodos do estudo, que teve delineamento cruzado (crossover trial), num total de sessenta e duas (62) intervenções avaliadas. Sessenta e quatro por cento (64%) dos pacientes tratados com Cloridrato de Amantadina apresentaram melhora da discinesia, em comparação com 16% dos que receberam placebo (p= 0,016), de acordo com a avaliação pela Escala de Discinesia de Rush (RDRS).
Uma avaliação baseada em evidência das intervenções terapêuticas para Doença de Parkinson publicada no periódico Lancet considerou o Cloridrato de Amantadina como (1) provavelmente eficaz como monoterapia na intervenção sintomática para o tratamento do parkinsonismo em pacientes com Doença de Parkinson inicial; (2) provavelmente eficaz no controle do parkinsonismo em pacientes já em tratamento com levodopa; (3) eficaz no tratamento sintomático das discinesias de pacientes tratados com levodopa5.
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação na Doença de Parkinson
O mecanismo de ação do Cloridrato de Amantadina no tratamento da Doença de Parkinson não está completamente estabelecido. Ela é considerada o único fármaco disponível no tratamento da Doença de Parkinson que apresenta efeitos antiglutamatérgicos, graças à ação antagonista nos receptores do tipo N-metil-Daspartato (NMDA) de glutamato. Dados de estudos em animais não conseguiram comprovar que o Cloridrato de Amantadina aumenta as concentrações extracelulares da dopamina pela inibição da recaptação da dopamina em nível pré-sináptico, ou por estimulação intrínseca do neurônio receptor dopaminérgico, ou ainda por aumentar a sensibilidade do receptor pós-sináptico da dopamina, porém as doses utilizadas em modelos animais geralmente são maiores do que as usadas na clínica. Evidências mais recentes sugerem que o Cloridrato de Amantadina aumenta a liberação de dopamina de maneira indireta, por meio do antagonismo dos receptores NMDA.
Um estudo utilizando doses terapêuticas (baixo µM) demonstrou que o Cloridrato de Amantadina inibe a estimulação da liberação da acetilcolina pelo receptor do ácido N-metil-D-aspartato (NMDA) em ratos. Embora o Cloridrato de Amantadina não apresente atividade anticolinérgica em cachorros na dose de 31,5 mg/kg, em doses equivalentes àquelas usadas em seres humanos (15,8 mg/kg) ocorrem sinais clínicos sugestivos de efeitos anticolinérgicos, tais como boca seca, retenção urinária e constipação. Estudos mais recentes relataram que o Cloridrato de Amantadina pode aumentar os receptores D2 estriatais e sugerem que esta neossíntese dos receptores D2 seja um dos mecanismos que explique a eficácia clínica do fármaco.
Farmacocinética
Cloridrato de Amantadina é bem absorvido por via oral. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são diretamente relacionadas à dose, para doses de até 200 mg/dia. Doses superiores a 200 mg/dia podem promover um aumento maior que o proporcional nas Cmax. O Cloridrato de Amantadina é primariamente excretada na urina na sua forma inalterada, por filtração glomerular e secreção tubular. Oito metabólitos do Cloridrato de Amantadina podem ser identificados na urina humana. Um dos metabólitos, o composto N-acetilado, está presente na urina humana numa proporção de 5-15% da dose administrada. A acetil-Cloridrato de Amantadina plasmática correspondeu a 80% da concentração plasmática total de Cloridrato de Amantadina em cinco de 12 (doze) voluntários sadios que ingeriram 200 mg de Cloridrato de Amantadina e que foram avaliados em um estudo clínico. A acetil-Cloridrato de Amantadina não foi identificada no plasma dos outros sete voluntários. A contribuição deste metabólito para a eficácia, ou a toxicidade não é conhecida. Provavelmente existe uma relação entre a concentração plasmática do Cloridrato de Amantadina e sua toxicidade. Com o aumento das concentrações, a toxicidade parece ser mais frequente; no entanto, valores absolutos nas concentrações de Cloridrato de Amantadina associadas aos eventos adversos não foram estabelecidos.
A farmacocinética do Cloridrato de Amantadina foi determinada em 24 (vinte e quatro) adultos saudáveis após a administração oral de 100 mg de Cloridrato de Amantadina. A média (± DP) da Cmax foi de 0,22 ± 0,03 µg/mL (variação de 0,18 a 0,32 µg/mL). O tempo necessário para atingir a Cmax foi de 3,3 ± 1,5 horas (variação de 1,5 a 8 horas). A meia-vida observada foi de 17 ± 4 horas, ou 16 ± 6 horas segundo outro estudo realizado com 19 (dezenove) voluntários.
As concentrações plasmáticas do Cloridrato de Amantadina podem estar aumentadas em indivíduos idosos (acima de 60 (sessenta) anos) e em portadores de insuficiência renal. A meia-vida de eliminação aumenta duas a três vezes quando o clearance de creatinina é menor que 40 mL/min/1,73 m² e chega a oito dias em pacientes fazendo hemodiálise, pois este procedimento praticamente não remove o Cloridrato de Amantadina.
O pH urinário influencia a taxa de excreção do Cloridrato de Amantadina e a administração de fármacos que acidificam a urina pode aumentar a eliminação deste fármaco.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C). Proteger da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
Características do medicamento
Mantidan® (cloridrato de amantadina) apresenta-se como um comprimido branco, circular, biconvexo, com vinco em um dos lados e liso do outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
M.S.: 1.0043.1410
Farm. Resp.:
Dra. Ivanete A. Dias Assi
CRF-SP 41.116
Fabricado e Registrado por:
Eurofarma Laboratórios S.A.Rod. Pres. Castello Branco, 3.565
Itapevi - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira
SAC
0800-703-1550
central@momentafarma.com.br
Venda sob prescrição médica.
Só pode ser vendido com retenção médica.
Especificações sobre o Mantidan
Caracteristicas Principais
Fabricante:
Tipo do Medicamento:
Novo
Necessita de Receita:
C1 Branca 2 vias (Venda Sob Prescrição Médica - Este medicamento pode causar Dependência Física ou Psíquica)
Principio Ativo:
Categoria do Medicamento:
Classe Terapêutica:
Especialidades:
Neurologia
Preço Máximo ao Consumidor:
PMC/SP R$ 34,40
Preço de Fábrica:
PF/SP R$ 24,88
Registro no Ministério da Saúde:
1942700710033
Código de Barras:
7899640809868
Temperatura de Armazenamento:
Temperatura ambiente
Produto Refrigerado:
Este produto não precisa ser refrigerado
Doenças Relacionadas:
Bula do Paciente:
Bula do Profissional:
Modo de Uso:
Uso oral
Pode partir:
Esta apresentação não pode ser partida
MANTIDAN É UM MEDICAMENTO. SEU USO PODE TRAZER RISCOS. PROCURE UM MÉDICO OU UM FARMACÊUTICO. LEIA A BULA. MEDICAMENTOS PODEM CAUSAR EFEITOS INDESEJADOS. EVITE A AUTOMEDICAÇÃO: INFORME-SE COM SEU MÉDICO OU FARMACÊUTICO.
Sobre a Eurofarma
Fundada na década de 70, a Eurofarma é uma empresa totalmente brasileira e foi a primeira a multinacional farmacêutica do Brasil, além de ser pioneira na américa latina no lançamento de medicamento biossimilar.
Os seus mais de 40 anos de história possibilitaram que a empresa hoje esteja atuando em mais de 20 países, incluindo situados na América do Sul e Central, Caribe e África.
Também coleciona o título de única farmacêutica bicampeã pelo Guia Exame de Sustentabilidade, que avalia o avanço de empresas brasileiras na aplicação de metas globais para desenvolvimento sustentável.
Assim, as ações da Eurofarma baseiam-se em valores éticos e responsáveis, não só na área ambiental como também em direitos humanos, relações de trabalho e combate à corrupção.
Oferece soluções divididas entre as categorias de prescrição médica, isentos de prescrição, genéricos, hospitalar e veterinário.
Fonte: https://www.eurofarma.com.br
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Mantidan 100mg, caixa com 20 comprimidos | Mantidan 100mg, caixa com 30 comprimidos | |
Dose | 100mg | 100mg |
Forma Farmacêutica | Comprimido | Comprimido |
Quantidade na embalagem | 20 Unidades | 30 Unidades |
Modo de uso | Uso oral | Uso oral |
Substância ativa | Cloridrato de Amantadina | Cloridrato de Amantadina |
Preço Máximo ao Consumidor/SP | R$ 22,95 | R$ 34,40 |
Preço de Fábrica/SP | R$ 16,60 | R$ 24,88 |
Tipo do Medicamento | Novo | Novo |
Pode partir? | Este medicamento não pode ser partido | Este medicamento não pode ser partido |
Registro Anvisa | 1942700710017 | 1942700710033 |
Precisa de receita | Sim, precisa receita | Sim, precisa receita |
Tipo da Receita | C1 Branca 2 vias (Venda Sob Prescrição Médica - Este medicamento pode causar Dependência Física ou Psíquica) | C1 Branca 2 vias (Venda Sob Prescrição Médica - Este medicamento pode causar Dependência Física ou Psíquica) |
Código de Barras | 7899640807222 | 7899640809868 |