Bula do Mesilato de Dabrafenibe

Este medicamento é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma metastático ou irressecável com mutação de BRAF V600E.

Este medicamento é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente da formulação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O tratamento com este medicamento deve ser iniciado por um médico com experiência em terapias antineoplásicas.
A confirmação da mutação BRAF V600 usando um teste validado/aprovado é necessária para a seleção de pacientes adequados para a terapia com este medicamento (ver Estudos Clínicos, em Resultados de Eficácia).
A eficácia e segurança deste medicamento não foram estabelecidas em pacientes com melanoma BRAF selvagem (ver Resultados de Eficácia). Este medicamento não deve ser usado em pacientes com melanoma BRAF selvagem.

Adultos

A dose recomendada é 150 mg duas vezes ao dia (correspondendo a uma dose diária total de 300 mg).
Este medicamento deve ser tomado pelo menos uma hora antes, ou duas horas após as refeições, deixando um intervalo de aproximadamente 12 horas entre as doses. Este medicamento deve ser tomado em horários semelhantes todos os dias.

Se uma dose deste medicamento for perdida, ela não deve ser tomada a não ser que o tempo até a próxima dose programada seja maior que 6 horas.

Ajustes da dose

O gerenciamento dos eventos/reações adversas pode necessitar interrupções no tratamento, redução de dose ou descontinuação do tratamento (ver Tabelas 3 e 4).
Modificações de dose ou interrupções não são recomendadas para as reações adversas de carcinoma de células escamosas cutâneo (cuSCC) ou novo melanoma primário (ver Advertências e Precauções).

A terapia deve ser interrompida se a temperatura do paciente for ! 38,5"C. Os pacientes devem ser avaliados para sinais ou sintomas de infecção (ver Advertências e Precauções).
Os níveis recomendados de redução de nível de dose e as recomendações para modificação de dose são fornecidos nas tabelas 3 e 4, respectivamente. Ajustes na posologia resultando em uma dose menor que 50 mg duas vezes ao dia não são recomendados.

Tabela 3: Nível de redução de dose recomendada para este medicamento

Nível de dose	Dose/Agenda
Dose completa	150 mg duas vezes ao dia
Primeira redução	100 mg duas vezes ao dia
Segunda redução	75 mg duas vezes ao dia
Terceira redução	50 mg duas vezes ao dia

Tabela 4: Cronograma de modificação de dose para este medicamento

Grau (CTC-AE)*	Modificações de dose
Grau 1 ou Grau 2 (Tolerável)	Continuar o tratamento e monitorar como indicado clinicamente.
Grau 2 (Intolerável) ou Grau 3	Interrupção da terapia até a toxicidade ser grau 0-1 e reduzir em um nível de dose quando retomar a terapia.
Grau 4	Descontinuar permanentemente, ou interromper a terapia até grau 0-1 e reduzir em um nível de dose quando retomar a terapia.
* A intensidade do evento adverso clínico é graduada pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTC-AE) v 4.0

Quando a reação adversa do indivíduo está sobre um manejo efetivo, o re-escalonamento da dose seguindo as mesmas etapas de dose como o de-escalonamento pode ser considerado. A dose deste medicamento não deve exceder 150 mg duas vezes ao dia.

Exceções em que as modificações da dose são necessárias:

• Pirexia
• Uveíte

Controle da pirexia: o tratamento com este medicamento deve ser interrompido se a temperatura do paciente for ≥ 38,5 °C. Iniciar o tratamento com antipiréticos como ibuprofeno ou paracetamol. Os pacientes devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas de infecção (veja advertências e precauções).

Após resolução da pirexia, este medicamento pode ser reiniciado com profilaxia antipirética adequada:

• No mesmo nível de dose;
• Ou, reduzido por um nível de dose se a pirexia for recorrente e/ou tiver sido acompanhada de outros sintomas graves, incluindo desidratação, hipotensão ou insuficiência renal.

O uso de corticosteroides orais deve ser considerado nos casos em que os antipiréticos forem insuficientes.

Controle de uveíte: modificações de dose não são necessárias, enquanto eficazes terapias locais puderem controlar a inflamação ocular. Se uveíte não responde à terapia ocular local, não utilizar este medicamento até a resolução da inflamação ocular e então reiniciar o uso deste medicamento reduzido em um nível de dose.

Populações Especiais

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos).

A eficácia e segurança deste medicamento não foram estabelecidas em crianças e adolescentes (<18 anos). Este medicamento não é recomendado para essa faixa etária.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou acima)

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes acima de 65 anos (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas).

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é exigido para pacientes com comprometimento renal leve a moderado. Baseada na análise de farmacocinética da população, comprometimento renal leve a moderado não teve nenhum efeito significativo no clearance oral de dabrafenibe ou na concentração de seus metabólitos (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas). Não existe nenhum dado clínico em indivíduos com comprometimento renal grave e a potencial necessidade de ajuste de dose não pode ser determinada. Este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência grave.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é exigido para pacientes com comprometimento hepático leve. Baseada na análise de farmacocinética da população, comprometimento hepático leve não teve nenhum efeito significativo no clearance oral de dabrafenibe ou na concentração de seus metabólitos (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas). Não existe nenhum dado clínico em indivíduos com comprometimento hepático moderado à grave e a potencial necessidade de ajuste de dose não pode ser determinada. O metabolismo hepático e a secreção biliar são as rotas primárias de eliminação de dabrafenibe e seus metabólitos e pacientes com comprometimento hepático moderado à grave podem ter um aumento de exposição. Este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático moderado à grave.

Este medicamento não deve ser aberto ou mastigado.

Resumo do Perfil de Segurança

Dados de segurança para dabrafenibe em monoterapia foram integrados de cinco estudos clínicos de monoterapia e incluíram 578 pacientes com melanoma metastático ou irressecável com mutação de BRAF V600. Aproximadamente 30% dos pacientes receberam tratamento com dabrafenibe por mais de 6 meses.
Na população integrada de segurança de TafinlarTM, as reações adversas mais comuns (" 15%) foram hiperqueratose, dor de cabeça, febre, artralgia, fadiga, náuseas, papiloma cutâneo, alopecia, erupções cutâneas e vômitos.

A seguinte convenção foi utilizada na classificação da frequência:

Muito comum: > 1/10 (> 10%)
Comum: > 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%)
Incomum: > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%)
Rara: > 1/10.000 e < 1.000 (> 0,01% e < 0,1%)
Muito rara: < 1/10.000 (< 0,01%)

Reações muito comuns (>1/10):

Papiloma, diminuição do apetite, dor de cabeça, tosse, náuseas, vômitos, diarreia, efeitos de pele (rash cutâneo, hiperqueratose), alopecia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, artralgia, mialgia, dor nas extremidades, astenia, calafrios, fadiga, pirexia.

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

Acrocórdon (protuberâncias na pele), carcinoma de células escamosas cutâneo (SCC) incluindo SCC de pele, SCC in situ (doença de Bowen) e ceratoacantoma, queratose seborreica, hipofosfatemia, constipação, efeitos de pele (queratose actínica, lesão cutânea, pele seca, eritema, prurido), doença semelhante à gripe, hiperglicemia, nasofaringite.

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100):

Novo melanoma primário, hipersensibilidade, uveíte, pancreatite, insuficiência renal, insuficiência renal aguda, prolongamento do intervalo QT, paniculite.

Reações raras (> 1/10.000 e < 1.000):

Nefrite tubulointersticial.

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Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Efeitos de outros fármacos neste medicamento

Baseado em estudos in vitro, dabrafenibe mostrou ser metabolizado principalmente pelo citocromo P450 (CYP) CYP2C8 e CYP3A4. Dados farmacocinéticos demonstraram um aumento na C_máx (33%) de dabrafenibe quando em doses repetidas e na AUC (71%) com a coadministração de cetoconazol (inibidor de CYP3A4); e aumentos de 82% e 68% nas AUC de hidroxi- e desmetil-dabrafenibe, respectivamente. Um decréscimo na AUC foi observado para carboxi-dabrafenibe (decréscimo de 16%). A coadministração de dabrafenibe e genfibrozila (um inibidor de CYP2C8) resultou em um aumento da AUC de dabrafenibe em doses repetidas (47%) e nenhuma alteração significativa nas concentrações dos metabólitos. Dados de farmacocinética em doses repetidas deste medicamento apresentaram uma diminuição na C_máx (diminuição de 27%) e AUC (diminuição de 34%) mediante coadministração com rifampicina (indutor CYP3A4/ CYP2C8). Nenhuma alteração relevante na AUC fora verificada para hidroxi-dabrafenibe, e teve um aumento de 73% na AUC para carboxi-dabrafenibe e uma diminuição de 30% a AUC para desmetil-dabrafenibe.
Medicamentos que são forte inibidores ou indutores de CYP2C8 ou CYP3A4 são susceptíveis de aumentar ou diminuir, respectivamente, as concentrações de dabrafenibe.
Agentes alternativos devem ser considerados durante a administração com este medicamento, quando possível. Tenha cuidado com inibidores fortes (por exemplo, cetoconazol, nefazodona, claritromicina, ritonavir, genfibrozila) ou indutores (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, Erva de São João) de CYP2C8 ou CYP3A4 quando coadministrados com este medicamento.

Fármacos que afetam o pH gástrico

A administração concomitante de doses repetidas deste medicamento 150mg duas vezes ao dia e o agente de elevação de pH, rabeprazol 40mg uma vez ao dia, resultou em um aumento na AUC de 3% e uma diminuição de 12% na C_máx. Essas alterações na AUC e C_máx para este medicamento não são consideradas clinicamente significativas. Medicamentos que alteram o pH do trato gastrointestinal superior (por exemplo, inibidores de bomba de prótons, antagonistas de receptores H2 e antiácidos) não são esperados que diminuam a biodisponibilidade do dabrafenibe.

Efeito deste medicamento em outros fármacos

O dabrafenibe induz o metabolismo mediado por CYP3A4 e CYP2C9 e pode induzir outras enzimas incluindo CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 e UDP glucuronosiltransferase (UGT). O dabrafenibe também pode induzir transportadores [por exemplo, glicoproteína P (P-gp)].

Em um estudo clínico com 12 pacientes usando uma dose única de midazolam, um substrato da CYP3A4, a C_máx e AUC tiveram diminuição em 61% e 74%, respectivamente com a coadministração de doses repetidas deste medicamento duas vezes ao dia. Em um estudo separado com 14 pacientes, doses repetidas deste medicamento diminuíram a AUC da S-varfarina em dose única (um substrato da CYP2C9) e da R-varfarina (um substrato de CYP3A4/CYP1A2) em 37% e 33%, respectivamente, com um pequeno aumento da C_máx (18 e 19% respectivamente).

A coadministração deste medicamento e medicamentos que são afetados pela indução da CYP3A4 ou CYP2C9, tais como contraceptivos hormonais, varfarina, ou dexametasona podem resultar em concentrações diminuídas ou perda de eficácia (ver Gravidez e Lactação, em Advertências e Precauções). Se a coadministração destes medicamentos for necessária, monitorar os indivíduos para perda de eficácia ou considerar a substituição desses medicamentos.

Pirexia

Pirexia foi relatada em estudos clínicos com dabrafenibe (ver Reações Adversas). A pirexia pode estar acompanhada por rigores graves, desidratação, hipotensão que em alguns casos pode levar à insuficiência renal aguda. O monitoramento sérico de criatinina e de outros indicativos de função renal deve ser feito durante e após eventos graves de pirexia .
Eventos febris não infecciosos graves foram observados. Em estudos clínicos, estes eventos responderam bem a interrupção de dose e/ou redução de dose e cuidados de suporte.
Para manejo da pirexia, ver Modificações da dose, em Posologia e Modo de Usar.

Carcinoma de células escamosas cutâneo (cuSCC)

Casos de cuSCC (que incluem aqueles classificados como queratoacantoma ou subtipo queratoacantoma misto) têm sido relatados em pacientes tratados com este medicamento (ver Reações Adversas). Em um estudo de fase III em pacientes com melanoma, 10% (22/211) dos pacientes recebendo este medicamento desenvolveram cuSCC com a média de tempo para início da primeira ocorrência de aproximadamente oito semanas. Mais de 90% dos pacientes recebendo este medicamento que desenvolveram cuSCC continuaram o tratamento sem modificação de dose.

Exame de pele deve ser realizado antes do início deste medicamento e durante o tratamento com este medicamento, a cada 2 meses durante a terapia. O monitoramento deve continuar a cada dois ou três meses por seis meses após a descontinuação deste medicamento ou até o início de outra terapia antineoplásica.
Casos de cuSCC devem ser manejados por excisão dermatológica e o tratamento com este medicamento deve ser continuado sem qualquer ajuste de dose. Os pacientes devem ser instruídos a informar imediatamente seu médico se desenvolverem novas lesões.

Novo melanoma primário

Novo melanoma primário tem sido relatado em pacientes tratados com este medicamento. Em estudos clínicos em melanoma, estes foram identificados dentro dos 5 primeiros meses de terapia e não necessitaram de outra modificação no tratamento além da excisão. O monitoramento para lesões de pele deve ocorrer como descrito para cuSCC.

Malignidade não cutânea secundária ou recorrente

Experimentos in vitro têm demonstrado ativação paradoxal de MAP-quinase sinalizando em células BRAF selvagens com mutações de RAS, quando expostas a inibidores de BRAF. Isto pode levar a um risco aumentado de malignidades não cutâneas, em pacientes tratados com este medicamento. Casos de malignidades impulsionadas pelo RAS têm sido observados com inibidores de BRAF. Os pacientes devem ser monitorados como clinicamente apropriado.

Os benefícios e riscos devem ser considerados antes da continuidade do tratamento com este medicamento em pacientes com malignidade não cutânea que tenha uma mutação RAS.
Após a descontinuação deste medicamento, o monitoramento para malignidades não cutâneas secundárias ou recorrentes deve continuar por até 6 meses ou até o início de outra terapia antineoplásica.

Pancreatite

Em estudos clínicos, pancreatite foi relatada em <1 % dos indivíduos com melanoma tratados com este medicamento. Um dos eventos ocorreu no primeiro dia de dose do paciente com melanoma e recorreu após reintrodução a uma dose reduzida. Dores abdominais sem explicação devem ser investigadas prontamente e incluir medição de amilase e lipase séricas. Os pacientes devem ser monitorados de perto quando reiniciarem o tratamento com este medicamento após um episódio de pancreatite.

Uveíte

O tratamento com este medicamento tem sido associado ao desenvolvimento de uveíte (incluindo irites). Os pacientes devem ser monitorados para sinais ou sintomas visuais (tais como, alterações na visão, fotofobia e dor ocular) durante a terapia (ver Posologia e Modo de Usar).

Populações especiais

Ver Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas.

Carcinogenicidade/Mutagenicidade

Estudos carcinogênicos com este medicamento não foram conduzidos. O dabrafenibe não foi mutagênico ou clastogênico em testes in vitro em bactérias e cultura de células de mamíferos, e em ensaio in vivo de micronúcleo de roedores.

Toxicologia Reprodutiva

Em estudos combinados de fertilidade feminina e estudos de desenvolvimento embrionário e embriofetal precoce em ratos, os número de corpos lúteos do ovário foram reduzidos em fêmeas grávidas de 300 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição clínica humana com base na AUC), mas não houve efeitos sobre o ciclo estral, acasalamento ou fertilidade. A toxicidade para o desenvolvimento incluindo embrio-letalidade, defeitos de septo ventricular e variações da forma do timo foram vistos em 300 mg/kg/dia, e atraso no desenvolvimento esquelético e redução do peso corporal fetal em ! 20 mg/kg/dia (! 0,5 vezes a exposição clínica humana com base na AUC) (ver também Gravidez e, Lactação, Homens e Mulheres com Potencial Reprodutivo, abaixo).

Estudos com fertilidade masculina com este medicamento não foram conduzidos. Todavia, em estudos de dose repetida, depleção/degeneração testicular foi visto em ratos e cachorros (! 0,2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC). Alterações testiculares em ratos e cachorros ainda estavam presentes após um período de recuperação de 4 semanas.

Estudos em animais jovens

Em estudos de toxicidade juvenil em ratos, efeitos no crescimento (menor comprimento dos ossos longos), toxicidade renal (depósitos tubulares, aumento da incidência de cistos corticais e basofilia tubular e aumentos reversíveis nas concentrações de ureia e/ou creatinina) e toxicidade testicular (degeneração e dilatação tubular) foram observados (≥ 0,2 vezes a exposição clínica humana em adultos com base na AUC).

Segurança, Farmacologia e Toxicologia de Dose Repetida

Os efeitos cardiovasculares, incluindo degeneração/necrose arterial coronariana e/ou hemorragia, hemorragia/hipertrofia da válvula atrioventricular cardíaca e proliferação fibrovascular atrial foram vistos em cachorros (! 2 vezes a exposição clínica com base na AUC). Inflamação arterial/perivascular focal em vários tecidos foi observada em camundongos e um aumento na incidência de degeneração arterial hepática e degeneração dos cardiomiócitos espontânea com inflamação (cardiomiopatia espontânea) foram observados em ratos (! 0,5 e 0,6 vezes a exposição clínica para ratos e camundongos, respectivamente). Efeitos hepáticos, incluindo necrólise hepatocelular e inflamação foram observados em camundongos (0,6 vezes a exposição clínica). Inflamação bronco alveolar dos pulmões foi observada em diversos cachorros com ! 20 mg/kg/dia (! 9 vezes a exposição clínica humana com base na UAC) e foi associado com respiração difícil e/ou superficial.

Efeitos hematológicos reversíveis têm sido observados em cachorros e ratos que fizeram uso deste medicamento. Em estudos de até 13 semanas, diminuição da contagem de reticulócitos e /ou massa de células vermelhas foram observados em cachorros e ratos (! 10 e 1,4 vezes a exposição clínica, respectivamente).

Este medicamento foi fototóxico em um estudo de fototoxicidade oral realizado com camundongos sem pelos e com testes in vitro 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) com fibroblasto de ratos e in vivo a doses ≥ 100 mg/kg (> 44 vezes a exposição clínica com base no C_máx). Embora este medicamento tenha sido fototóxico em estudos não clínicos e, com base nos dados de segurança clínicos, há um baixo risco de fototoxicidade em pacientes fazendo uso deste medicamento.

Gravidez, Lactação, Homens e Mulheres com Potencial Reprodutivo

Gravidez

Resumo do Risco:

Este medicamento pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Não existem estudos adequados e bem controlados deste medicamento em mulheres grávidas. Estudos reprodutivos em animais (ratos) têm mostrado que dabrafenibe induziu embriotoxicidade e teratogenicidade. Aumento na incidência de atrasos no desenvolvimento ósseo e reduzido peso corporal fetal foi observado após exposição pré-natal de dabrafenibe em concentrações de 0,5 vezes a exposição em humanos na maior dose recomendada de 150 mg duas vezes ao dia. Embrio-letalidade, defeitos septais ventriculares, e variação da forma do timo foram observados após exposição pré-natal ao dabrafenibe em concentrações de três vezes a exposição em humanos na maior dose recomendada de 150 mg duas vezes ao dia. Mulheres grávidas tomando este medicamento devem ser aconselhadas sobre o risco potencial ao feto.

Dados animais:

Em um estudo combinado de desenvolvimento embriofetal em ratos, os animais receberam doses orais de dabrafenibe de até 300 mg/kg/dia durante o período de organogênese. Em ≥20 mg/kg/dia, a exposição maternal sistêmica (AUC) foi 4,1 microgramas*h/mL, correspondendo a aproximadamente 0,5 vezes a exposição humana na maior dose recomendada de 150 mg duas vezes ao dia. Toxicidade de desenvolvimento consistiu em atrasos no desenvolvimento ósseo e reduzido peso corporal fetal. Na dose de 300 mg/kg/dia, a exposição sistêmica maternal (AUC) foi 22,6 microgramas*h/mL correspondendo a aproximadamente três vezes a exposição humana na maior dose recomendada de 150 mg duas vezes. Toxicidade de desenvolvimento consistiu em embrio-letalidade, defeitos septais ventriculares e variação da forma do timo.

Lactação

Resumo do Risco:

Não há dados sobre os efeitos deste medicamento no lactente, ou os efeitos deste na produção de leite. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas em lactentes devido à este medicamento, uma mulher lactante deve ser aconselhada sobre os riscos potenciais para a criança. Os benefícios do desenvolvimento e saúde do lactente devem ser considerados, assim como a necessidade clínica da mãe para uso deste medicamento e qualquer efeito adverso potencial para o lactente devido à este medicamento ou às condições maternas subjacentes.

Homens e Mulheres com Potencial Reprodutivo

Contracepção:

Mulheres com potencial reprodutivo devem ser informadas que estudos animais têm sido desenvolvidos mostram este medicamento como sendo perigoso para o feto em desenvolvimento. Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo são recomendadas a usar contracepção efetiva (métodos que resultem em menos de 1% de taxas de gravidez) durante tratamento com este medicamento e por quatro semanas após a interrupção do tratamento.
Este medicamento pode diminuir a eficácia de contraceptivos hormonais e um método alternativo de contracepção, como os métodos de barreira, devem ser usados (ver Interações Medicamentosas).

Infertilidade:

Não há dados em humanos. Efeitos adversos nos órgãos reprodutivos masculinos têm sido observados em animais (ver Toxicologia Reprodutiva, acima). Pacientes do sexo masculino devem ser informados sobre o risco potencial de comprometimentos na espermatogênese, que pode ser irreversível.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

A eficácia deste medicamento no tratamento de pacientes adultos com melanoma irressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600 tem sido avaliada em 3 estudos (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], e BRF113710 [BREAK-2]) incluindo pacientes com BRAF V600E e/ou mutações do V600K.

Pacientes não tratados previamente

A segurança e eficácia deste medicamento foram avaliadas em um estudo fase III, randomizado, aberto, [BREAK-3] comparando este medicamento a dacarbazina (DTIC) em pacientes com melanoma positivo para mutação BRAF V600E avançado (irressecável Estágio III) ou metastático (Estágio IV) não tratados previamente. A triagem incluiu teste central da mutação de BRAF V600E usando um ensaio de mutação de BRAF realizado na amostra do tumor mais recente disponível.
O estudo incluiu 250 pacientes randomizados 3:1 para receber ou este medicamento 150 mg duas vezes ao dia ou DTIC intravenoso 1000 mg/m2 a cada 3 semanas. O objetivo primário para este estudo era avaliar a eficácia deste medicamento comparado ao DTIC com relação à sobrevida livre de progressão (PFS) para pacientes com melanoma metastático com mutação positiva para BRAF V600E. Aos pacientes no braço do DTIC foi permitido receber este medicamento independente após confirmação radiográfica de progressão inicial. As características do período basal foram balanceadas entre os grupos de tratamento. Sessenta por cento dos pacientes eram homens e 99,6% eram caucasianos, a idade média era de 52 anos com 21% dos pacientes sendo ! 65 anos, 98,4% tinham condição de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, e 97% dos pacientes tinham doença metastática.
A análise primária foi baseada em 118 eventos no momento de corte de dados. A avaliação do investigador para os dados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1: Dados de eficácia por avaliação do investigador para o Estudo BREAK-3

	População com Intenção de Tratar
Endpoints / Avaliação	este medicamento N=187	DTIC N=63
Sobrevida livre de progressão (avaliação do investigador)
Mediana, meses (95 % IC) HR (95 % IC)	5,1 (4,9, 6,9) 2,7 (1,5, 3,2) 0,30 (0,18, 0,51) P < 0,0001
Sobrevida Globala
% até 6 meses (95 % IC) HR (95 % IC)	87 (79,2, 91,9) 79 (59,7, 89,5) 0,61 (0,25, 1,48)
Resposta Globalb
% (95 % IC)c	53 (45,5, 60,3)	19 (10,2, 30,9)
Duração da resposta
Mediana, meses (95 % IC)	N=99 5,6 (4,8, NR))	N=12 NR (5,0, NR)
Abreviações: IC: intervalo de confiança; DTIC: dacarbazina; HR: Hazard ratio; NR:não alcançado a Estimado a partir de curvas de Kaplan-Meier de 6 meses; Com a mediana de tempo de seguimento de 4,9 meses (alcance = 0 a 9,9 meses) e 30 mortes, dados de sobrevida global ainda não estão maduros e mediana de sobrevida global não foi atingida por nenhum dos braços. Indivíduos são resumidos pelo tratamento randomizado; as estimativas incluem dados da fase de cruzamento para indivíduos randomizados para DTIC e, portanto, reflete qualquer benefício de segunda linha deste medicamento. b Definida como resposta completa+resposta parcial. c Resposta confirmada.

Vinte e oito indivíduos (44 %) randomizados para DTIC cruzaram para este medicamento seguindo a progressão da doença verificada de forma independente. O tempo mediano neste medicamento após o cruzamento foi de 2,8 meses e a taxa de resposta global (ORR) não confirmada foi de 46%.

Figura 01: Avaliação Kaplan-Meier do investigador da sobrevida livre de progressão– pacientes não tratados previamente (população ITT)

Pacientes com metástases cerebrais

BREAK-MB foi um estudo multicêntrico, aberto, de duas coortes, de Fase II desenhado para avaliar a resposta intracranial deste medicamento em indivíduos com confirmação histológica (Estágio IV) de melanoma com mutação positiva BRAF (V600E ou V600K) metastático para o cérebro. Os indivíduos foram incluídos na Coorte A (indivíduos sem tratamento local prévio para metástases cerebrais) ou Coorte B (indivíduos que receberam tratamento local prévio para metástases cerebrais). Os resultados estão resumidos na Tabela 02.

Tabela 2: Dados de eficácia em pacientes com metástases no cérebro (Estudo BREAK-MB)

	Toda População de Indivíduos Tratados
	BRAF V600E (Primário)		BRAF V600K
Endpoints / Avaliação	Coorte A N=74	Coorte B N=65	Coorte A N=15	Coorte B N=18
Taxa de resposta intracraniana global, % (95 % IC)a
	39% (28,0, 51,2) P < 0,001b	31% (19,9, 43,4) P < 0,001b	7% (0,2, 31,9)	22% (6,4, 47,6)
Duração da resposta intracraniana, mediana, meses (95% IC)
	N=29 4,6 (2,8, NR)	N=20 6,5 (4,6, 6,5)	N=1 2,9 (NR, NR)	N=4 3,8 (NR, NR)
Resposta Global, % (95% IC)a
	38% (26,8, 49,9)	31% (19,9, 43,4)	0 (0, 21,8)	28% (9,7, 53,5)
Duração da resposta, mediana, meses (95% IC)
	N=28 5,1 (3,7, NR)	N=20 4,6 (4,6, 6,5)	NA	N=5 3,1 (2,8, NR)
Sobrevida livre de progressão, mediana, meses (95% IC)
	3,7 (3,6, 5,0)	3,8 (3,6, 5,5)	1,9 (0,7, 3,7)	3,6 (1,8, 5,2)
Sobrevida Global, mediana, meses (95% IC)
Mediana, meses	7,6 (5,9, NR)	7,2 (5,9, NR)	3,7 (1,6, 5,2)	5,0 (3,5, NR)
Abreviações: IC: intervalo de confiança; NR: não alcançado; NA: não aplicável a – Resposta confirmada. b – Este estudo foi desenhado para apoiar ou rejeitar a hipótese nula de OIRR% ≤ 10 (com base nos resultados históricos) em favor da hipótese alternativa de OIRR ≥ 30% em indivíduos BRAF V600E positivos.

Pacientes que não foram tratados previamente ou falharam em pelo menos uma terapia sistêmica prévia

BRF113710 (BREAK-2) foi um estudo multicêntrico, global, aberto, braço único, de Fase II que incluiu 92 indivíduos de pesquisa com melanoma metastático confirmado histologicamente (Estágio IV) com melanoma positivo para mutação BRAF V 600E ou V600K confirmada. Os indivíduos eram virgens de tratamento (n=15) ou receberam tratamento prévio (n=77) na presença de metástases (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia alvo prévia, etc.).

O investigador avaliou a taxa de resposta confirmada na eficácia primária em uma população de pacientes com melanoma metastático BRAF V600E (n=76) foi de 59 % (95% IC: 48,2; 70,3) incluindo 7% de resposta completa. A mediana de PFS foi de 6,3 meses (95% IC: 4,6; 7,7) e a duração mediana da resposta foi de 5,2 meses (95 % IC: 3,9, não calculado). A terapia sistêmica prévia não pareceu afetar significativamente a resposta. O investigador avaliou a taxa de resposta confirmada na eficácia secundária em uma população de pacientes com melanoma metastático com mutação positiva BRAF V600K (n=16) foi de 13% (95% IC: 0,0; 28,7) com duração mediana da resposta de 5,3 meses (95 % IC: 3,7; 6,8). Não houve resposta completa na população de pacientes V600K.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O dabrafenibe é um inibidor de RAF quinase ATP-competitivo, potente e seletivo, com valores de IC50 de 0,65, 0,5 e 1,84 nM para as enzimas BRAF V600E, BRAF V600K e BRAF V600D, respectivamente. As mutações oncogênicas em BRAF levam a ativação constitutiva da via RAS/RAF/MEK/ERK e estimulação do crescimento das células tumorais. As mutações de BRAF têm sido identificadas em uma alta frequência em cânceres específicos, incluindo aproximadamente 50% dos melanomas. A mutação de BRAF mais comumente observada, V600E, e a próxima mais comum, V600K, respondem por 95% das mutações de BRAF encontradas em todos os pacientes com câncer. Um número de substituições raras também ocorre incluindo V600D, V600G e V600R.
O dabrafenibe também inibe BRAF selvagem e enzimas CRAF com valores de IC50 DE 3,2 E 5,0 nM, respectivamente. O dabrafenibe inibe o crescimento celular de melanoma mutante BRAF V600 in vitro e in vivo.

Efeitos Farmacodinâmicos

O dabrafenibe demonstrou supressão de um biomarcador farmacodinâmico à jusante (ERK fosforilado) em linhagens celulares de melanoma mutante BRAF V600, in vitro e em modelos animais.
Em indivíduos com melanoma mutante BRAF V600, a administração deste medicamento resultou em inibição de ERK fosforilado do tumor em relação ao período basal.

Eletrofisiologia cardíaca: O efeito potencial do dabrafenibe no prolongamento QT foi avaliado em um estudo QT com múltiplas doses. Uma dose supraterapêutica de 300 mg de dabrafenibe duas vezes ao dia foi administrada em 32 indivíduos com tumores com mutação BRAF- V600 positiva. Nenhum evento clinicamente relevante de dabrafenibe ou seus metabólitos no intervalo QTc foi observado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O dabrafenibe é absorvido oralmente com tempo mediano para alcançar o pico de concentração plasmática de 2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta média de dabrafenibe oral é de 95 % (90% IC: 81;110). A exposição ao dabrafenibe (C_máx e AUC) aumentou de uma forma proporcional à dose entre 12 e 300 mg seguindo a administração de dose única, mas o aumento foi menor que proporcional a dose após repetir a dose duas vezes ao dia. Houve uma diminuição na exposição observada com a repetição da dose, provavelmente devido à indução de seu próprio metabolismo. A razão de acumulação média de AUC dia 18/Dia 1 foi 0,73. Após administração de 150 mg duas vezes ao dia, a média geométrica C_máx, AUC(0-t) e a concentração pré-dose (Ct) foram 1478 ng/mL, 4341 ng*hr/mL e 26 ng/mL, respectivamente.

A administração deste medicamento com comida reduziu a biodisponibilidade (C_máx e AUC diminuíram para 51% e 31% respectivamente) e retardou a absorção de dabrafenibe em cápsulas, quando comparado ao estado de jejum.

Distribuição

O dabrafenibe liga-se a proteína plasmática humana e é 99,7% ligado. A distribuição do volume em estado de equilíbrio após administração intravenosa de microdose é 46 L.

Biotransformação/Metabolismo

O metabolismo de dabrafenibe é mediado principalmente por CYP2C8 e CYP3A4 para formar hidroxi-dabrafenibe, o qual é posteriormente oxidado via CYP3A4 para formar carboxi-dabrafenibe. Carboxi-dabrafenibe pode ser descarboxilado via um processo não enzimático para formar desmetil-dabrafenibe. Carboxi-dabrafenibe é excretado na bile e urina. Desmetil-dabrafenibe também pode ser formado no intestino e reabsorvido. Desmetil-dabrafenibe é metabolizado pelo CYP3A4 a metabólitos oxidativos. A meia-vida terminal de hidroxi-dabrafenibe corresponde àquela do parental com meia-vida de 10 horas enquanto que os metabólitos carboxi- e desmetil- exibiram meia-vidas mais longas (21-22 horas). As médias da razão de AUC parental do metabólito após a administração de dose repetida foram 0,9, 11 e 0,7 para hidroxi-, carboxi- e desmetil-dabrafenibe, respectivamente. Com base na exposição, potência relativa e propriedades farmacocinéticas, tanto para hidroxi- e desmetil-dabrafenibe são passíveis de contribuir para a atividade clínica deste medicamento, enquanto que a atividade do carboxi- dabrafenibe não é passível de ser significativa.

Eliminação

A meia-vida terminal seguida de microdose IV é de 2,6 horas. A meia-vida terminal de dabrafenibe é de 8 horas devido a uma fase terminal prolongada após a administração oral. O clearance plasmático IV é 12 L/hr.
A excreção fecal é a rota principal de eliminação após a administração oral, representando 71 % da dose radioativa enquanto a excreção urinária representa 23 % da radioatividade.

Populações Especiais

Insuficiência Hepática

A farmacocinética de dabrafenibe foi caracterizada em 65 pacientes com insuficiência hepática leve (com base na classificação do Instituto Nacional do Câncer [NCI]) incluídos em estudos clínicos, utilizando uma análise da população. O clearance do dabrafenibe oral não foi significativamente diferente entre estes indivíduos e indivíduos com função hepática normal (4% de diferença). Além disso, insuficiência hepática leve não teve um efeito significante na concentração plasmática do metabólito de dabrafenibe. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (ver Posologia e Modo de Usar).

Insuficiência Renal

A farmacocinética de dabrafenibe foi caracterizada em 233 pacientes com insuficiência renal leve (GFR 60-89 mL/min/1,73 m2) e em 30 pacientes com comprometimento renal moderado (GFR 30-59 mL/min/1,73 m2) incluídos em estudos clínicos utilizando análise de população. O efeito da insuficiência renal leve ou moderada no clearance oral de dabrafenibe foi pequeno < 6%, para ambas as categorias) e não foi clinicamente relevante. Além disso, insuficiência renal leve ou moderada não teve efeito significativo nas concentrações plasmáticas de hidroxi-, carboxi- e desmetil-dabrafenibe. Não existem dados disponíveis em indivíduos com insuficiência renal grave (ver Posologia e Modo de Usar).

Idade

Baseado na análise farmacocinética de população, a idade não tem nenhum efeito significativo na farmacocinética de dabrafenibe. Idade superior a 75 anos foi um preditor significativo das concentrações plasmáticas de carboxi- e desmetil-dabrafenibe com uma exposição 40% maior em indivíduos ≥ 75 anos de idade, em relação aos indivíduos <75 anos de idade.

Peso corporal e Sexo

Baseados na análise farmacocinética de população, sexo e peso corporal mostraram influenciar o clearance oral de dabrafenibe; o peso também impactou a distribuição do volume oral e o clearance distributivo. Estas diferenças farmacocinéticas não foram consideradas clinicamente relevantes.

Raça/Etnia

A análise farmacocinética da população não mostrou diferenças significativas na farmacocinética de dabrafenibe entre pacientes asiáticos e caucasianos. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes asiáticos.
Não há dados suficientes para avaliar o potencial efeito da raça sobre a farmacocinética de dabrafenibe.

Avaliação in vitro do potencial de interações medicamentosas

Efeito deste medicamento em outros fármacos

Em hepatócitos humanos, dabrafenibe produziu aumento concentração-dependente nos níveis de RNAm de CYP2B6 e CYP3A4 em até 32 vezes os níveis de controle.
Embora dabrafenibe e seus metabólitos hidroxi-dabrafenibe, carboxi-dabrafenibe e desmetil-dabrafenibe, sejam inibidores do polipeptídio transportador de ânions orgânicos humanos (OATP) 1B1, OATP1B3, transportador de ânion orgânico (OAT)1 e AOT3 e devido ao fato que dabrafenibe e seu metabólito desmetil demonstraram serem inibidores do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2) in vitro, o risco de interação medicamentosa é mínimo com base na exposição clínica.

O dabrafenibe e desmetil-dabrafenibe demonstraram serem inibidores moderados da BCRP; porém, com base na exposição clínica, o risco de interação medicamentosa é mínimo.
Nem dabrafenibe ou seus 3 metabólitos demonstraram ser inibidores da Pgp in vitro.

Efeito de outros fármacos neste medicamento:

Resultados de estudos in vitro indicam que CYP2C8 e CYP3A4 são as principais enzimas CYP envolvidas no metabolismo oxidativo do dabrafenibe, enquanto hidroxi-dabrafenibe e desmetil-dabrafenibe são substratos do CYP3A4. Portanto, inibidores ou indutores dessas enzimas têm o potencial de afetar a farmacocinética do dabrafenibe ou de seus metabólitos (ver Interações Medicamentosas).
O dabrafenibe é um substrato da Pgp humana e da Proteína de Resistência ao Câncer de Mama (BCRP)1 in vitro. Entretanto, estes transportadores tiveram um impacto mínimo na biodisponibilidade oral de dabrafenibe e na eliminação, e o risco de interação medicamentosa é mínimo.

Câncer de Pele, Melanoma