Bula do Miglustate

Miglustate é indicado para o tratamento oral da doença de Gaucher do tipo 1 leve a moderada para as quais a terapia de substituição enzimática é considerada inadequada.

Miglustate é indicado para o tratamento das manifestações neurológicas progressivas em pacientes adultos e pediátricos com doença de Niemann-Pick tipo C.

Miglustate é contraindicado em pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade ao miglustate ou a qualquer um dos excipientes.

Miglustate é contraindicado para grávidas ou mulheres em idade fértil que pretendam engravidar. Se Miglustate for administrado em mulheres em idade fértil, elas devem estar cientes sobre o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

O tratamento deve ser orientado por médicos com conhecimento da doença de Gaucher ou de NiemannPick C, conforme o caso.

Miglustate cápsula tem de ser engolida com água.

Miglustate pode ser administrado com ou sem alimentos.

Se você esqueceu qualquer dose, tome a próxima cápsula no horário habitual.

Doença de Gaucher do tipo I

A dose inicial recomendada para o tratamento de pacientes com doença de Gaucher tipo 1 é 100 mg, três vezes ao dia, a intervalos regulares.

A redução temporária da dose para 100 mg, uma ou duas vezes ao dia pode ser necessária em alguns pacientes que sofrem de diarreia.

Niemann-Pick C

A dose recomendada para o tratamento de adultos e adolescentes portadores de Niemann-Pick C é de duas cápsulas (200 mg) três vezes ao dia, em intervalos regulares.

A dose em pacientes menores de 12 anos deve ser ajustada de acordo com a área de superfície corporal (ASC - Área de superfície corporal, com base em mg/m²), como mostrado abaixo:

Dose recomendada para ASC mg/m²

• > 1,25 200 mg, três vezes por dia;
• > 0,88 a 1,25 200 mg, duas vezes ao dia;
• > 0,73 a 0,88 100 mg, três vezes ao dia;
• > 0,47 a 0,73 100 mg, duas vezes ao dia;
• ≤ 0,47 100 mg, uma vez ao dia.

A redução temporária da dose pode ser necessária em alguns pacientes que se apresentam diarreia.

O benefício do tratamento com Miglustate para o paciente deve ser avaliado regularmente.

A experiência de usar Miglustate em pacientes com Niemann-Pick C, menores de 4 anos, é limitada.

Para os pacientes com insuficiência renal, vide “Quais cuidados devo ter ao usar o Miglustate? - Uso em pacientes idosos, crianças e outros grupos de risco”.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Em 11 ensaios clínicos com diferentes abordagens, 247 pacientes foram tratados com Miglustate em doses de 50 a 200 mg, por via oral, três vezes ao dia, por um período médio de 2,1 anos. Desses pacientes, 132 tinham doença de Gaucher tipo 1 e 40 tinham Niemann- Pick tipo C. As reações adversas foram geralmente de gravidade leve a moderada e ocorreram com frequência similar entre os diferentes grupos de idade, situações e doses testadas. As reações adversas mais comuns foram gastrintestinais, com diarreia e outras queixas abdominais e perda de peso.

Os eventos adversos relatados pelo investigador em relação ao tratamento e, ocorrendo em mais de 1 % dos pacientes, estão listados na tabela abaixo por sistema (corpo) e frequência (muito comuns: x ≥ 1/10; comum: 1/100 ≤ x <1/10). As reações adversas estão organizadas por frequência (da mais frequente para a menos frequente).

Distúrbios Sanguíneos e do Sistema Linfático

• Comum: trombocitopenia.

Distúrbios do Metabolismo e Nutrição

• Muito Comum: perda de peso, diminuição do apetite.

Distúrbios Psiquiátricos

• Comum: depressão, insônia, diminuição da libido.

Distúrbios do Sistema Nervoso

• Muito: Comum tremor;
• Comum: neuropatia periférica, dor de cabeça, parestesia, tontura, coordenação anormal, hipoestesia, amnésia.

Distúrbios Gastrointestinais

• Muito Comum: diarreia, flatulência, dor abdominal;
• Comum: náusea, vômito, distenção/desconforto abdominal, constipação e dispepsia;

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conjuntivos

• Comum: espasmos musculares, fraqueza muscular.

Distúrbios Gerais e reações no local de administração

• Comum: fadiga, astenia, calafrios, mal-estar.

Investigações

• Comum: condução nervosa (anormal).

Perda de peso foi observada em aproximadamente 55% dos pacientes. A maior prevalência foi observada entre 6 e 12 meses.

Alguns eventos registrados como reações adversas a medicamentos foram avaliados em estudos clínicos com Miglustate, como sintomas/sinais neurológicos e trombocitopenia, que também poderiam ser secundários à doença subjacente.

Alguns casos isolados de disfunção cognitiva foram relatados em estudos clínicos com Miglustate na doença de Gaucher tipo 1. A relação causa-efeito com Miglustate não foi estabelecida.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas notificadas no uso pós-comercialização não foram diferentes daquelas relatadas em ensaios clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nenhum sintoma agudo de sobredosagem foi identificado. Miglustate foi administrado em doses de até 3000 mg/dia (aproximadamente 10 vezes a dose recomendada para pacientes com doença de Gaucher) por até seis meses, em pacientes HIV positivos durante os ensaios clínicos.

Os eventos adversos observados incluíram granulocitopenia, tonturas e parestesia.

Leucopenia e a neutropenia foram também observadas em um grupo comparável de pacientes que receberam 800 mg/dia, ou dose mais elevada. Se tiver tomado mais cápsulas do que o recomendado, consulte o seu médico.

Em caso de intoxicação ligue 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dados limitados sugerem que a coadministração de Miglustate e imiglucerase pode resultar em diminuição da exposição a miglustate (redução aproximada de 22 % na Cmáx e de 14% na AUC foram observadas em um pequeno estudo de grupo paralelo). Este estudo também indicou que Miglustate tem limitado ou nenhum efeito sobre a farmacocinética de imiglucerase.

Alterações laboratoriais

Não foi encontrada interação de miglustate em testes laboratoriais.

A eficácia e segurança de Miglustate não foram especificamente avaliadas em pacientes com doença de Gaucher grave.

Aproximadamente 37 % dos pacientes em ensaios clínicos com doença de Gaucher tipo 1, e 58% dos pacientes em um ensaio clínico com doença de Niemann- Pick tipo C relataram tremor ou exacerbação de tremor existente com o tratamento. Na doença de Gaucher tipo 1 esses tremores foram descritos como um tremor fisiológico exagerado das mãos. O tremor, em geral, começou no primeiro mês, e em muitos casos resolvidos durante o tratamento depois de 1 a 3 meses. A redução da dose pode melhorar o tremor, geralmente dentro de alguns dias, mas a interrupção do tratamento pode às vezes ser necessária.

O acompanhamento regular do nível de vitamina B12 é recomendado por causa da alta prevalência de deficiência de vitamina B12 em pacientes com doença de Gaucher tipo 1.

Casos de neuropatia periférica têm sido relatados em pacientes tratados com Miglustate com ou sem doenças concomitantes, como deficiência de vitamina B12 e gamopatia monoclonal. A neuropatia periférica parece ser mais comum em pacientes com doença de Gaucher tipo 1 (GD1) em comparação com a população em geral. Em um estudo de coorte com 103 pacientes com GD1 não tratados com Miglustate, a prevalência de neuropatia periférica foi de 10,7% para polineuropatia e 1,9% para mononeuropatia. A prevalência de polineuropatia periférica na população em geral tem sido relatada entre 0,12% e 3,6 %. A relação causa-efeito entre Miglustate e o desenvolvimento de neuropatia periférica não pôde ser estabelecida. Todos os pacientes devem ser submetidos a uma avaliação nerológica basal e repetida. Os pacientes que desenvolverem sintomas como dormência e formigamento devem ser cuidadosamente reavaliados quanto ao risco-benefício.

Eventos gastrointestinais, principalmente diarreia, têm sido observados em mais de 80 % dos pacientes, tanto no início do tratamento ou intermitentemente durante o tratamento. O mecanismo é provavelmente a inibição das dissacaridases no trato gastrointestinal. A maioria dos casos é leve e espera-se que resolvam espontaneamente durante a terapia. Na prática clínica, observou-se que a diarreia responde a modificação da dieta (redução de ingestão de lactose e outros carboidratos), à administração de Miglustate longe das refeições, e/ou a medicamente anti-diarreico tal como a loperamida. Em alguns pacientes, pode ser necessária uma redução temporária da dose. Pacientes com diarreia crônica ou outros eventos gastrintestinais persistentes que não respondem a estas intervenções, devem ser investigados de acordo com a prática clínica.

Miglustate não foi avaliado em pacientes com história de doença gastrointestinal significativa, incluindo doença inflamatória intestinal.

Pacientes do sexo masculino devem utilizar métodos contraceptivos seguros durante o tratamento com Miglustate. Estudos em ratos demonstraram que miglustate afeta negativamente os parâmetros da espermatogênese e do espermatozoide e reduz a fertilidade. Até que mais informações estejam disponíveis, antes de tentarem conceber, os pacientes do sexo masculino devem cessar Miglustate e utilizar métodos contraceptivos seguros por mais 3 meses.

Devido à experiência limitada, Miglustate deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Há uma relação estreita entre a função renal e a depuração do miglustate e a exposição de miglustate está significativamente aumentada em pacientes com insuficiência renal grave. No momento, não existe experiência clínica suficiente nestes pacientes para fornecer recomendações de posologia. A utilização de Miglustate em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min/1,73 m²) não é recomendada.

Doença de Gaucher tipo 1

O acompanhamento regular do nível de vitamina B12 é recomendado por causa da alta prevalência de deficiência de vitamina B12 em pacientes com doença de Gaucher tipo 1.

Casos de neuropatia periférica tem sido relatados em pacientes tratados com Miglustate, com ou sem doenças concomitantes, tais como deficiência de vitamina B12 e gamopatia monoclonal. A neuropatia periférica parece ser mais comum em pacientes com o doença de Gaucher tipo 1 em comparação com a população em geral. Todos os pacientes devem ser submetidos a avaliação neurológica basal e repetida.

De acordo com a prática clínica padrão na doença de Gaucher tipo 1, recomenda-se o controle da contagem de plaquetas dos pacientes. Ligeiras reduções no número de plaquetas, sem associação com sangramento foram observadas em pacientes com doença de Gaucher tipo 1 que foram transferidos da terapia de reposição enzimática (TRE) para Miglustate.

Doença de Niemann- Pick tipo C

O benefício do tratamento com Miglustate para manifestações neurológicas em pacientes com doença de Niemann-Pick tipo C deve ser avaliado em intervalo regular, por exemplo, a cada 6 meses; a continuação da terapêutica deve ser reavaliada após, pelo menos, 1 ano de tratamento com Miglustate.

A redução do crescimento tem sido relatada, em alguns pacientes pediátricos com doença de Niemann-Pick do tipo C na fase inicial do tratamento com miglustate onde a redução inicial no ganho de peso pode ser acompanhada ou seguida de ganho reduzido de altura. O crescimento deve ser monitorado em pacientes pediátricos e adolescentes durante o tratamento com Miglustate, a relação benefício/risco deve ser reavaliada numa base individual para a continuação da terapia.

Reduções leves na contagem de plaquetas, sem associação com sangramento foram observadas em alguns pacientes com a doença de Niemann Pick-tipo C tratados com Miglustate. Em pacientes incluídos no estudo clínico, 40%-50% dos pacientes apresentavam contagem de plaquetas abaixo do limite inferior do normal no início do estudo. O monitoramento da contagem de plaquetas é recomendado para estes pacientes.

Gravidez (categoria X) e lactação

Mulheres grávidas

Não existem dados suficientes sobre a utilização de miglustate em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo distocia. O risco potencial para humanos é desconhecido. Miglustate atravessa a placenta e não deve ser utilizado durante a gravidez.

Medidas contraceptivas devem ser usados por mulheres em idade fértil.

Mulheres amamentando

Não se sabe se miglustate é excretado no leite materno. Miglustate não deve ser usado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Pacientes do sexo masculino devem utilizar métodos contraceptivos seguros durante o tratamento com Miglustate e até 3 meses após o término do tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos de Miglustate sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. No entanto, vertigem foi relatada como um evento adverso muito comum, e os pacientes que sofrem de tonturas não devem dirigir ou operar máquinas durante o tratamento com Miglustate.

Uso em pacientes idosos, crianças e outros grupos de risco

Idosos

Não há experiência com o uso de Miglustate em pacientes com mais de 70 anos de idade.

Uso em crianças (até 18 anos)

A segurança e a eficácia do Miglustate não foram avaliadas em pacientes com menos de 18 anos de idade para a indicação de pacientes com doença de Gaucher tipo I e em menos de 4 anos para a pacientes com doença de Niemann-Pick C.

Pacientes do sexo feminino

Vide “Quais as contraindicações do Miglustate?”, “Quais cuidados devo ter ao usar o Miglustate?”.

Pacientes com insuficiência renal

Dados farmacocinéticos indicam aumento da exposição sistêmica ao miglustate em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com clearance da creatinina ajustada de 50- 70 mL/min/1,73 m², a administração deve começar com uma dose de 1 cápsula de 100 mg duas vezes ao dia. Em pacientes com clearance de creatinina ajustada de 30-50 mL/min/1,73 m², a administração deve começar com uma dose de 1 cápsula de 100 mg ao dia. O uso em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min/1,73 m²) não é recomendado.

Pacientes com insuficiência hepática

O miglustate não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática.

Resultados de Eficácia

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A segurança e a eficácia do Miglustate na doença de Gaucher tipo 1 foram investigadas em três estudos abertos, não comparativos e um estudo aberto, randomizado, controlado com terapia de reposição enzimática (reposição enzimática com imiglucerase). Parâmetros de eficácia incluíram a avaliação dos volumes do fígado e do baço, a concentração de hemoglobina e contagem de plaquetas. Estudos abertos, não controlados, em monoterapia.

No Estudo OGT 918-001, Miglustate foi administrado na dose de 100 mg, três vezes ao dia, para pacientes incapazes ou não dispostos a receber a terapia de reposição enzimática, ou que não tinham tomado a terapia de reposição enzimática nos últimos 3 meses. Vinte e oito pacientes com doença de Gaucher tipo I leve a moderada foram incluídos neste estudo de 12 meses, 22 pacientes completaram o estudo. Em 12 meses, houve um percentual médio de redução significativo a partir do basal no volume do fígado de 12,1% e no volume do baço de 19,0%, um aumento do basal na concentração média de hemoglobina de 0,26 g/dL e um aumento na contagem média das plaquetas de 8,29 x 10⁹/L. Dezoito pacientes continuaram a receber Miglustate em um protocolo opcional de extensão de tratamento. O benefício clínico foi avaliado em 24 e 36 meses, em 13 pacientes. Após 3 anos de tratamento contínuo com Miglustate, as reduções médias nos volumes de fígado e baço foram significativas em 17.5 % e 29,6 %, respectivamente. Houve aumentos médios significativos de 22,2 x 10⁹/L na contagem de plaquetas e de 0,95 g/dL na concentração de hemoglobina.

No Estudo OGT 918-003, Miglustate foi administrado na dose de 50 mg, três vezes ao dia, durante 6 meses a 18 pacientes adultos com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada que não podiam ou não queriam receber terapia de reposição enzimática, ou que não tinham tomado a terapia de reposição enzimática nos últimos 3 meses. Dezessete pacientes completaram o estudo. Após 6 meses de tratamento, os resultados mostraram percentual médio de redução significativo a partir do basal no volume do fígado de 6% e no volume do baço de 5%. Houve uma diminuição absoluta média não significativa a partir do basal na concentração de hemoglobina de 0,13 g/dL e um aumento não significativo a partir do basal na contagem de plaquetas de 5 x 10⁹/L na dose utilizada neste estudo (50 mg, três vezes ao dia). Dezesseis pacientes continuaram a receber Miglustate em um protocolo opcional de extensão de 6 meses de tratamento. Após 12 meses de tratamento contínuo com Miglustate, houve uma redução média do volume do baço de 10 %, enquanto que a redução média do volume do fígado ficou em 6%.

Os resultados do Estudo OGT 918-001 e do Estudo OGT 918-003 indicam uma maior eficácia associada a miglustate 100 mg, três vezes ao dia, em comparação com 50 mg, três vezes ao dia.

No Estudo OGT 918-005, Miglustate foi administrado na dose de 100 mg, três vezes ao dia, para 10 pacientes com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada que não podiam ou não queriam receber a terapia de reposição enzimática, ou que não tinham tomado a terapia de reposição enzimática nos 3 meses anteriores. Sete pacientes completaram a fase central do estudo de 12 meses e o período opcional de extensão do estudo de até 24 meses. As reduções médias percentuais a partir do basal no volume de fígado foram avaliadas nos Meses 6, 12, 18 e 24. Estas reduções foram significativas ao mês 6 (8,4%) e Mês 18 (15,1%). Reduções no volume do fígado no Mês 12 e Mês 24 indicaram um efeito consistente do tratamento. As reduções absolutas médias e percentuais a partir do basal no volume do baço foram avaliadas nos Meses 6, 12, 18 e 24. Reduções médias significativas foram observadas no Mês 6 (19,0%) e Mês 18 (24,3%). As concentrações médias de hemoglobina, que eram normais no basal, mantiveram-se estáveis durante o curso do estudo. Houve um aumento médio significativo na contagem de plaquetas no Mês 12 (13,9 x 10⁹/L). O envolvimento ósseo avaliado por MRI/BMD manteve-se estável durante os 24 meses do estudo.

Estudo aberto, controlado com ativo

O Estudo OGT 918-004 foi um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo em 36 pacientes com a doença de Gaucher tipo 1 que receberam um mínimo de dois anos de tratamento com TRE com terapia de reposição enzimática com imiglucerase antes do início do estudo clínico e que estavam em uma dose estável desde pelo menos seis meses. O estudo teve duas fases: uma fase comparativa de seis meses, e uma fase de longa duração, permitindo o tratamento com Miglustate como monoterapia por até 24 meses após a retirada da TRE.

Na fase inicial de 6 meses, 36 pacientes foram randomizados 1:1:1 para um dos três grupos de tratamento, como se segue:

• Continuação da monoterapia com imiglucerase (na dose usual utilizada pelo paciente);
• Combinação de imiglucerase (na dose usual utilizada pelo paciente) com Miglustate (100 mg, três vezes ao dia);
• Mudar para monoterapia com Miglustate (100 mg, três vezes ao dia).

Trinta e três pacientes completaram a fase inicial de 6 meses do estudo, dos quais 29 foram incluídos na fase de extensão inicial de 6 meses. Vinte e oito desses 29 pacientes, posteriormente, entraram em uma segunda fase de extensão por mais 12 meses recebendo miglustate isoladamente.

Na fase inicial de 6 meses do estudo, as alterações médias nos volumes do fígado e baço e nos parâmetros hematológicos foram pequenas e clinicamente não significativas em todos os três grupos de tratamento.

Uma análise retrospectiva dos dados individuais do paciente foi realizada para os 29 pacientes que contribuíram com dados sobre Miglustate em monoterapia de manutenção para avaliar os desfechos em relação à estabilidade da doença no momento da retirada da TRE.

Os critérios foram baseados em relatórios de consenso publicado para TRE e discussão de especialistas, como se segue:

Critérios para a estabilização da doença na retirada da TRE (todos dos seguintes):

• Tratamento com TRE por pelo menos três anos.

Doença estável nos últimos dois anos:

• Volumes do fígado e baço: Últimos 3 valores dentro de 10% da média desses 3 valores;
• Doença óssea: Sem sinais e sintomas de doença óssea grave (crises ósseas, necrose avascular, fratura patológica) nos dois anos anteriores. Ausência de dor óssea atual exigindo medicamento para a dor crônica ou que interfere com a vida cotidiana;
• Hemoglobina: controlada e estável acima de 11 g/dL;
• Plaquetas: controladas e estáveis, pelo menos, 100 x 10⁹/L;
• Quitotriosidase: Últimos 3 valores dentro de 20% da média desses 3 valores.

Critérios para a eficácia do Miglustate em monoterapia de manutenção:

Foram definidos critérios de sinal de potencial falha para manter a doença estável durante a monoterapia com Miglustate (pelo menos uma das seguintes). Tais sinais devem solicitar novas investigações e revisão do tratamento.

• Aumento do basal no volume do fígado de pelo menos 10%;
• Aumento do basal no volume do baço de pelo menos 10%;
• Redução do basal de Hb ≥ 1 g/dL desde que a concentração resultante seja menor do que o intervalo do limite inferior do normal;
• Redução do basal na contagem de plaquetas:
  • Abaixo de 120x10⁹/L, se o valor inicial estiver dentro da faixa normal de ≥ 30x10⁹/L, se o valor basal foi menor do que o limite inferior do normal;
  • Qualquer redução que leva a um valor < 50x10⁹/L ou associada a hematomas ou hemorragias clinicamente significativas.
• Quaisquer outros sinais clínicos significativos e sintomas sugestivos de agravamento da doença.

Quinze dos 29 pacientes preencheram os critérios acima para a estabilização da doença na retirada da TRE. A exposição média ao Miglustate em monoterapia foi de 19 meses. A manutenção do estado de doença no basal foi atingida com miglustate em monoterapia na maioria dos pacientes (11/15). Os outros quatro pacientes desenvolveram um ou mais sinais de potencial de falha para manter a doença estável. Independentemente do grau de estabilização da doença durante o período de retirada da TRE, nenhum dos pacientes desenvolveu uma deterioração rápida após a troca para a terapia com miglustate.

Os dados para apoiar a segurança e a eficácia do Miglustate na doença de Niemann- Pick tipo C vem de um estudo clínico aberto e prospectivo e um estudo retrospectivo. O estudo clínico incluiu 29 pacientes adultos e juvenis em um período controlado de 12 meses, seguido por terapia de extensão para uma duração total média de 3,9 anos e até 5,6 anos. Além disso, 12 pacientes pediátricos foram incluídos em um subestudo não controlado por uma duração geral média de 3,1 anos e até 4,4 anos. Entre os 41 pacientes incluídos no estudo, 14 pacientes foram tratados com Miglustate por mais de 3 anos. A pesquisa incluiu uma série de casos de 66 pacientes tratados com Miglustate fora do estudo clínico para uma duração média de 1,5 anos. Em ambos os conjuntos de dados foram incluídos pacientes pediátricos, adolescentes e adultos com idade entre 1 ano a 43 anos. A dose habitual de Miglustate em pacientes adultos é de 200 mg, três vezes ao dia, e foi ajustada de acordo com a área de superfície corporal em pacientes pediátricos.

O desfecho primário avaliou a mudança do basal na velocidade de movimento sacádico horizontal olho (HSEM), expressa em HSEM - α. Em pacientes tratados com Miglustate uma melhoria significativa (redução da HSEM - α) em comparação com o valor basal foi observada contra uma deterioração no grupo não tratado. Pacientes pediátricos tratados com Miglustate também mostraram melhora a partir do basal.

Tabela 1: Mudança a partir do basal no HSEM - α por até 12 meses, Estudo OGT 918-007

Parâmetro	-	Mudança media ajustada a partir do basal (IC 95%) Pacientes adultos/jovens		Diferença estimada do tratamento (IC 95%)	Mudança média a partir do basal (IC 95%) Pacientes pediátricos
-	-	Sem tratamento (n = 8)	Miglustate (n = 18)	-	Miglustate (n = 10)
HSEM-α (ANCOVA com termos para basal, idade, tratamento)	Último valor de a	−0,050 (−0,608, 0,509)	−,376 (−0,746, −0,005)	−0,326 (−1,000, 0,348) p = 0,327	−0,465 (−0,752, −0,178)
HSEM-α (ANCOVA cm termos para basal, centro, tratamento)	Último valor de a	0,055 (−0,443, 0,553)	−0,463 (−0,796, −0,129)	−0,518 (−1,125, 0,089) p = 0,091	-

^a Último valor é o último valor pós-basal até ao Mês 12. O aumento do basal indica piora. IC = intervalo de confiança; HSEM = movimento sacádico horizontal do olho.

A função deglutição foi avaliada numa escala de classificação, avaliando a capacidade do paciente em engolir água e comida de diferentes consistências. A melhor manutenção da função de deglutição foi observada com o tratamento com Miglustate versus nenhum tratamento (risco relativo de qualquer deterioração até Mês 12: 0,4 [IC 95% 0,13, 1,22, p = 0,17]). No geral, cerca de 80 % dos pacientes adultos / juvenil e infantil mantiveram pelo menos deglutição estável em 24 meses de tratamento com Miglustate.

A deficiência motora foi avaliada com o Índice de Hauser Standard Ambulation (SAI). A melhor manutenção da função deambulação (menor deterioração a partir do basal na média SAI) foi observada com o tratamento com Miglustate versus nenhum tratamento durante o estudo controlado de 12 meses em pacientes adultos/juvenis (Miglustate: 0,087 [IC 95% - 0,287, 0,461 ], nenhum tratamento: 0,802 [IC 95% 0,220, 1,385], efeito do tratamento [ANCOVA com os termos basal, centro, grupo de tratamento]: - 0,715 [IC 95% - 1,438, 0,007, p = 0,052]). Após 2 anos de tratamento com Miglustate, dois terços dos pacientes adultos/juvenis e infantis mantiveram pelo menos a capacidade de deambulação estável.

A avaliação da capacidade cognitiva, medida através da mudança do basal pelo escore de Folstein MiniMental Status Examination (MMSE) em pacientes adultos/juvenis, também mostrou uma diferença em favor do Miglustate durante a fase de 12 meses de estudo controlado OGT 918-007 (Miglustate: 1,219 [IC 95% - 0,060, 2,498], nenhum tratamento: - 0,352 [IC 95% -2.213, 1,510], efeito do tratamento [ANCOVA com os termos basal, centro, grupo de tratamento]: -1,571 [IC 95% -0,692, 3,834, p = 0,165]).

Em geral, os dados mostraram que o tratamento com Miglustate pode reduzir a progressão de sintomas neurológicos clinicamente relevantes em pacientes com doença de Niemann-Pick C.

Dados adicionais para apoiar a eficácia do Miglustate vêm de uma pesquisa retrospectiva [D- 08.406] que compreende uma série de casos de 66 pacientes com doença de Niemann Pick- tipo C tratados com Miglustate para uma duração média de 1,5 anos, após uma observação média de pré-tratamento de 3,1 anos. Este conjunto de dados também incluiu pacientes pediátricos, juvenis e adultos, com faixa etária de 1 a 43 anos. A progressão da doença foi avaliada dentro dos domínios funcionais de deglutição, deambulação, manipulação (dismetria/distonia), função/articulação da linguagem e da deficiência em geral de acordo com uma escala de incapacidade publicada para a doença de Niemann Pick- tipo C. Entre domínios funcionais e para a deficiência em geral, Miglustate foi associado com reduções clinicamente relevantes na taxa de progressão anual, em comparação com o pré-tratamento.

O benefício do tratamento com Miglustate em manifestações neurológicas em pacientes portadores de Niemann-Pick C deve ser avaliado regularmente, como por exemplo, a cada 6 meses: a continuação do tratamento deve ser reavaliada após, pelo menos, 1 ano de tratamento com Miglustate.

Dados pré-clínicos de segurança

Os principais efeitos comuns a todas as espécies foram diarreia e perda de peso, e, em doses mais altas, danos na mucosa gastrointestinal (erosões e ulceração). Outros efeitos observados em animais em doses que resultam em níveis de exposição moderadamente mais altos do que o nível de exposição clínico foram: alterações dos órgãos linfoides em todas as espécies testadas, alterações das transaminases, vacuolização da tireoide e do pâncreas, cataratas, nefropatia e alterações miocárdicas em ratos. Estes resultados foram considerados secundários à debilitação.

A administração de miglustate a ratos Sprague Dawley do sexo masculino e do sexo feminino por sonda oral durante 2 anos em níveis de dosagem de 30, 60 e 180 mg/kg/dia resultou em um aumento da incidência hiperplasia das células (células de Leydig) e adenomas intersticiais testiculares em ratos machos com todas as doses. A exposição sistêmica com a dose mais baixa foi comparável à observada em seres humanos (com base em AUC_0-∞) na dose recomendada para seres humanos. A ausência de efeitos observáveis (NOEL) não foi estabelecida e o efeito não foi dependente da dose. Não houve aumento relacionado com o fármaco na incidência de tumores em ratos machos ou fêmeas em qualquer outro órgão. O mecanismo destes achados em ratos ainda não é conhecido. Os tumores de células intersticiais testiculares com compostos não genotóxicos são geralmente considerados de pouca relevância para os seres humanos.

A administração de miglustate para camundongos CD1 machos e fêmeas por sonda oral em doses de 210, 420 e 840/500 mg/kg/dia (redução da dose após meio ano) durante 2 anos, resultou em um aumento da incidência de lesões inflamatórias e hiperplásicas no intestino grosso em ambos os sexos. Com base em mg/kg/dia, e corrigida para diferenças na excreção fecal, as doses corresponderam a 16, 32 e 65/38 vezes a dose recomendada para o homem. Houve descobertas ocasionais de lesões neoplásicas, principalmente na dose mais elevada de 840/500 mg/kg/dia. Os carcinomas de intestino grosso ocorreram ocasionalmente em todas as doses, com um aumento estatisticamente significativo no grupo de dose elevada. A relevância destas descobertas para os seres humanos não pode ser excluída. Não houve aumento relacionado com o fármaco na incidência de tumores em qualquer outro órgão.

Miglustate não mostrou nenhum potencial para efeitos mutagênicos ou clastogênicos na bateria padrão de testes de genotoxicidade.

Os estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos mostraram efeitos sobre o epitélio seminífero dos testículos. Outros estudos revelaram alterações nos parâmetros de esperma (motilidade e morfologia) consistente com uma redução da fertilidade observada. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição semelhantes aos dos cientes, mas mostraram reversibilidade. Miglustate afetou a sobrevida embrionária/fetal em ratos e coelhos, foi relatada distocia, perdas pós-implantação aumentaram, e um aumento da incidência de anomalias vasculares ocorreu em coelhos. Estes efeitos podem ser, em parte, relacionados à toxicidade materna.

Alterações na lactação foram observados em ratos fêmeas em um estudo de 1 ano. O mecanismo para este efeito é desconhecido.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Doença de Gaucher tipo 1

A doença de Gaucher é uma doença metabólica hereditária causada por uma falha na degradação da glicosilceramida resultando em depósito lisossômico deste material e patologia generalizada. O miglustate é um inibidor da glucosilceramida sintase, a enzima responsável pelo primeiro passo na síntese da maioria dos glicolípidos. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o miglustate pode reduzir a síntese de glucosilceramida. Esta ação inibitória constitui o fundamento lógico para a terapia de redução de substrato na doença de Gaucher.

O estudo piloto de Miglustate foi conduzido em pacientes incapazes ou não dispostos a receber a terapia de reposição enzimática (TRE). Razões para não receber a TRE incluíram a carga de infusões intravenosas e dificuldades no acesso venoso. Vinte e oito pacientes com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada foram incluídos neste estudo não comparativo de 12 meses e 22 pacientes completaram o estudo. No Mês 12, houve uma redução média do volume do baço de 19,0%. Um aumento significativo na concentração de hemoglobina de 0,26g/dL (5,7%) e um aumento significativo da contagem de plaquetas de 8,29 x 10⁹/L (16,0%) foram observados. Dezoito pacientes, em seguida, continuaram a receber Miglustate sob um protocolo opcional de extensão de tratamento. O benefício clínico foi avaliado em 24 e 36 meses, em 13 pacientes. Após 3 anos de tratamento contínuo com Miglustate, as reduções médias volume do fígado e do baço foram de 17,5% (-19,9 para -15,1, p < 0,001) e 29,6% (-34,1 para -25,2, p < 0,001), respectivamente. Houve um aumento significativo de 22,2 x 10⁹/L (34,3%) na contagem de plaquetas e um aumento significativo de 0,95g/dL (12,9%) da concentração de hemoglobina.

Um segundo estudo aberto, randomizado e controlado com 36 pacientes que receberam um mínimo de 2 anos de tratamento com TRE em três grupos de tratamento: continuação com Cerezyme*, Cerezyme* em combinação com Miglustate ou mudança para ZAVESCA*. Este estudo foi realizado durante um período de seis meses de comparação randomizada seguido por extensão de 18 meses em que todos os pacientes receberam Miglustate. Em pacientes que mudaram para Miglustate, os volumes do fígado e do baço e os níveis de hemoglobina mantiveram-se inalterados. Em alguns pacientes, houve redução do número de plaquetas e aumento da atividade da quitotriosidase, indicando que Miglustate em monoterapia não pode manter o mesmo controle da atividade da doença em todos os pacientes. Vinte e nove pacientes continuaram no período de extensão. Não houve alteração nos resultados depois de 18 e 24 meses, em comparação com 6 meses de Miglustate em monoterapia (20 pacientes e 6, respectivamente). Nenhum paciente apresentou rápida deterioração da doença de Gaucher tipo 1 após a mudança para Miglustate em monoterapia.

O esquema terapêutico de Miglustate empregada em ambos os estudos clínicos descritos anteriormente foi de 100 mg, três vezes por dia. Um estudo adicional de monoterapia foi realizado em 18 pacientes com dose diária total de 150 mg. Os resultados indicaram uma eficácia reduzida, em comparação com a dose diária total de 300 mg.

Um estudo aberto, não comparativo, de 2 anos [Estudo OGT 918-011] incluiu 42 pacientes com doença de Gaucher tipo 1, que haviam recebido um mínimo de 3 anos de TRE e que preenchiam os critérios de doença estável por pelo menos 2 anos. Os pacientes foram transferidos para monoterapia com miglustate 100 mg, três ao dia. O volume do fígado (variável primária de eficácia) foi inalterado desde o basal até o fim do tratamento. Seis pacientes tiveram o tratamento com miglustate interrompido prematuramente devido ao potencial agravamento da doença, como definido no estudo. Vinte e um pacientes completaram 24 meses de tratamento com miglustate. Destes, 18 pacientes estavam no basal dentro dos objetivos terapêuticos estabelecidos para o volume do fígado e baço, níveis de hemoglobina e plaquetas, e 16 pacientes permaneceram dentro de todos esses objetivos terapêuticos no mês 24.

Manifestações ósseas da doença de Gaucher tipo 1, foram avaliadas em 3 estudos clínicos abertos em pacientes tratados com miglustate, 100 mg, três vezes ao dia, por até 2 anos (n = 72). Em uma análise conjunta, a média da densidade mineral óssea no escore Z na coluna lombar e colo do fêmur aumentou mais de 0,1 unidade a partir do basal em 27 (57%) e 28 (65%) dos pacientes que apresentaram medidas longitudinais de densidade óssea. Não houve eventos de crise óssea, necrose avascular ou fratura durante o período de tratamento.

Doença de Niemann-Pick Tipo C

A doença de Niemann-Pick tipo C é uma doença neurodegenerativa rara, invariável, progressiva e, eventualmente, fatal caracterizada tráfego prejudicado de lipídios intracelulares. As manifestações neurológicas são consideradas secundárias ao acúmulo anormal de células glicoespingoneuronal e glial.

O miglustate mostrou eficácia em modelos animais relevantes da doença de Niemann- Pick C. O miglustate atravessa a barreira hematoencefálica.

A doença de Niemann-Pick C geralmente começa na infância ou na fase juvenil e é caracterizada pelo desenvolvimento progressivo de ataxia, retardo no crescimento e na prevenção dos movimentos oculares sacádicos que levam à paralisia supranuclear fixa com perturbação visual, disfagia, disartria, convulsões e distonia.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos de miglustate foram avaliados em indivíduos saudáveis, em um pequeno número de pacientes com doença de Gaucher tipo 1, doença de Fabry, pacientes infectados pelo HIV, em adultos, adolescentes e crianças com doença de Niemann- Pick tipo C ou doença de Gaucher tipo 3.

A cinética de miglustate parece ser a dose linear e independente do tempo. Em indivíduos saudáveis, o miglustate é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas cerca de 2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta não foi determinada. A administração concomitante de alimentos diminui a taxa de absorção (C_máx diminuiu 36 % e t_máx teve um atraso de 2 horas), mas não há nenhum efeito estatisticamente significativo sobre a extensão da absorção de miglustate (ASC diminuiu 14%).

O volume aparente de distribuição é de 83 L. Miglustate não se liga às proteínas plasmáticas. O miglustate é eliminado principalmente por excreção renal, com recuperação do fármaco inalterado na urina em 70- 80% da dose. A biotransformação resulta em uma série de metabólitos que são excretados através da urina e das fezes. A principal via de eliminação é através da urina, com uma recuperação média de 82,8% da dose administrada. A excreção fecal dá uma recuperação média de 11,9% da dose administrada. O clearance oral aparente (CL/F) é de 230 ± 39 mL/min. A meia-vida média é de 6-7 horas.

Após a administração de uma dose única de 100 mg de 14C miglustate a voluntários saudáveis , 83% da radioatividade foi recuperada na urina e 12 % nas fezes. Foram identificados vários metabólitos na urina e nas fezes. O metabólito mais abundante na urina foi miglustate glucuronido representando 5 % da dose. A meia-vida da radioatividade no plasma foi de 150 h, sugerindo a presença de um ou mais metabólitos de meia-vida muito longa. A recuperação para este metabólito não foi identificada, mas pode acumular-se e atingir concentrações superiores a aquelas do miglustate no estado de equilíbrio.

A farmacocinética do miglustate é similar em um paciente adulto com doença de Gaucher tipo 1 e em pacientes com doença de Niemann -Pick tipo C quando comparados com indivíduos saudáveis. Os dados farmacocinéticos foram obtidos em pacientes pediátricos com doença de Gaucher tipo 3 com idades de 3 a 15 anos, e pacientes com doença de Niemann Pick- tipo C com idades entre 5-16 anos. A posologia em crianças a 200 mg três vezes ao dia ajustada à área de superfície corporal resultou em valores de C_máx e ASC_τ que foram aproximadamente duas vezes superiores aos atingidos após 100 mg três vezes ao dia em pacientes com doença de Gaucher tipo 1, consistente com a farmacocinética linear a doses de miglustate. No estado de equilíbrio, a concentração de miglustate no líquido cefalorraquidiano de seis pacientes com doença de Gaucher tipo 3 foi 31,4-67,2% da concentração do plasma.

Dados limitados em pacientes com doença de Fabry e com função renal comprometida mostraram que o CL/F diminui com a diminuição da função renal. Embora o número de indivíduos com insuficiência renal leve e moderada era muito pequeno, os dados sugerem uma diminuição no CL/F de aproximadamente 40% e 60 %, respectivamente, na insuficiência renal leve e moderada. Dados em insuficiência renal grave são limitados a dois pacientes com clearance de creatinina no intervalo de 18-29 mL/min, e não podem ser extrapolados abaixo deste intervalo. Estes dados sugerem uma diminuição do CL/F de pelo menos 70% em pacientes com insuficiência renal grave. Com a gama de dados disponíveis, nenhuma relação ou tendência significativa foi observada entre os parâmetros farmacocinéticos de miglustate e variáveis demográficas (idade, IMC, sexo ou raça).

Não existe experiência com o uso de Miglustate em pacientes com o doença de Gaucher tipo 1 com a idade de 18 anos. O uso de Miglustate não é recomendado em crianças e adolescentes com doença de Gaucher tipo 1. Não existe experiência com o uso de Miglustate em pacientes com idade superior a 70 anos.

Miglustate pode ser tomado com ou sem alimentos.

• Bula do Profissional do Medicamento Zavesca^®.