Bula do Mozobil

Adulto

Mozobil é indicado, em combinação com o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) para aumentar a mobilização de células tronco hematopoiéticas (que darão origem a outras células sanguíneas) para o sangue periférico, para coleta e posterior transplante autólogo (onde o sangue retirado do próprio paciente é transplantado de volta para seu organismo) em pacientes adultos com linfoma não Hodgkin (tumor originado de célula linfóide) ou mieloma múltiplo (câncer maligno originário de células da medula óssea).

Pediátrico (1 a menores de 18 anos)

Mozobil é indicado, em combinação com G-CSF para aumentar a mobilização de células tronco hematopoiéticas para o sangue periférico, para coleta e posterior transplante autólogo em crianças com linfoma ou tumores malignos sólidos e:

• Preventivamente, quando a contagem de células tronco circulantes no dia previsto de coleta após adequada mobilização com G-CSF (com ou sem quimioterapia) é esperada ser insuficiente com relação à quantidade deseja de células tronco hematopoiéticas ou;
• Quem anteriormente falhou na coleta de células tronco hematopoiéticas.

A substância ativa de Mozobil é plerixafor. Esta substância, plerixafor, é um bloqueador reversível e específico do receptor que está presente em muitas células do corpo, mas particularmente nas células-tronco hematopoiéticas. Estas células dão origem a todas as células do sangue: células vermelhas (que transportam oxigênio dos pulmões para os tecidos), células brancas (que lutam contra as infecções) e plaquetas (que interrompem a hemorragia).

No caso das células-tronco hematopoiéticas, este receptor amarra as células hematopoiéticas na medula óssea. Se esta ligação é quebrada, as células hematopoiéticas irão migrar para a corrente sanguínea nos seus vasos sanguíneos (artérias e veias), onde poderão ser coletadas pelo processo de aférese (procedimento médico que consiste na passagem de sangue através de um aparato que separa as células de interesse, no seu caso as células-tronco hematopoiéticas, e retorna as demais células para a circulação sanguínea).

Mozobil irá melhorar a liberação ou “mobilização” das células-tronco hematopoiéticas para a corrente sanguínea, permitindo sua coleta por aférese. Em seguida essas células serão congeladas e estocadas até serem transplantadas de volta em você quando precisar delas para regenerar sua medula óssea e sangue.

Em estudos conduzidos com Mozobil, foi utilizado também o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), outro medicamento que é usado para “mobilizar” células-tronco para a corrente sanguínea.

Em estudos com Mozobil em pacientes saudáveis, o pico de mobilização das células hematopoiéticas no sangue ocorreu entre 6 e 9 horas após a dose de Mozobil. Em estudos similares com Mozobil em combinação com o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) em voluntários saudáveis, uma elevação prolongada das células hematopoiéticas no sangue foi observado entre 4 e 18 horas após o uso de Mozobil com um pico entre 10 e 14 horas.

Não use Mozobil se você é hipersensível (alérgico) à plerixafor ou a qualquer componente do medicamento.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Mozobil deve ser administrado somente por via subcutânea.

Dose

A dose recomendada de Mozobil por administração subcutânea é:

Adulto

• Dose fixa de 20 mg ou 0,24 mg/kg de peso corpóreo para pacientes pesando ≤ 83 kg.
• Dose de 0,24 mg/kg de peso corpóreo para pacientes pesando > 83 kg.

Pediátrico

• 0,24 mg/Kg de peso corporal.

Mozobil deve ser administrado de 6 a 11 horas antes do início de cada aférese após 4 dias de tratamento com G-CSF.

Mozobil deve ser administrado por enfermeiros, médicos ou outros profissionais de saúde.

Mozobil é administrado geralmente por 2 a 4 dias consecutivos.

Seu médico saberá calcular a dose ideal para você.

Ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal moderada e grave (ClCr ≤ 50 mL/min) devem reduzir a dose de Mozobil em um terço, para 0,16 mg/kg.

A dose de Mozobil não deve exceder 40mg/dia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Mozobil.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico se:

• Se você tem problemas nos rins. Seu médico pode ajustar a dose.
• Se você tem contagem aumentada de células sanguíneas branca.
• Se você tem contagem baixa de plaquetas;
• Se você tem histórico de desmaio ou ficar tonto quando se levanta ou senta ou teve desmaios antes de injeções.

Mozobil não deve ser usado para mobilização e coleta de células-tronco hematopoiéticas em pacientes com leucemia devido à possibilidade de mobilização de células tumorais leucêmicas junto com as células-tronco hematopoiéticas, o que resulta na contaminação do produto coletado na aférese e impossibilita o posterior transplante do sangue coletado neste paciente.

Durante o tratamento com Mozobil com o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) seu médico deverá solicitar a realização de exames laboratoriais de sangue, para monitorar a contagem de células brancas e plaquetas, e evitar possíveis complicações em seu sangue.

Seu médico deve dar especial atenção se você é um paciente com linfoma não Hodgkin ou mieloma múltiplo quando Mozobil e o G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos) forem usados, pois é possível que as células tumorais também sejam liberadas da medula óssea para o sangue coletado.

Converse com seu médico imediatamente se você observar vermelhidão na pele, inchaço ao redor dos olhos, dificuldade respiratória, baixa de oxigênio nos tecidos, hipotensão ortostática (queda súbita de pressão arterial quando você assume a posição ereta), desmaio, sentir fraqueza, dor na parte superior esquerda do abdome e/ou dor escapular ou no ombro, pois pode ser necessário um tratamento para estes sintomas.

Informe o seu médico se você estiver tomando ou tomou recentemente quaisquer medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica.

Não há estudos conduzidos com Mozobil relativos aos efeitos na capacidade de dirigir e/ou operar máquinas.

Gravidez e Lactação

Você não deve fazer uso de Mozobil se estiver grávida, uma vez que não há experiência com Mozobil em mulheres grávidas. É importante dizer ao seu médico se você está, pensa estar ou planeja ficar grávida. É recomendável o uso de contraceptivo se você está em idade fértil durante o uso de Mozobil e por uma semana após suspender o tratamento.

Homens tratados com Mozobil devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por uma semana após o término do tratamento.

Você não deve amamentar se estiver fazendo o uso de Mozobil, uma vez que não é conhecido se Mozobil é excretado no leite humano.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Até o momento não há informações de que Mozobil (plerixafor) possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Como os demais medicamentos, Mozobil pode causar efeitos colaterais.

Por favor avise imediatamente seu médico se:

• Logo após ter recebido Mozobil você apresentar vermelhidão, inchaço ao redor dos olhos, dificuldade respiratória, baixa de oxigênio nos tecidos, hipotensão ortostática (queda súbita de pressão arterial quando você assume a posição ereta), fraqueza ou desmaio.
• Você sentir dor na parte superior esquerda do abdômen (barriga) ou na ponta do seu ombro.

Seguem abaixo os eventos adversos que podem ocorrer e suas frequências:

• Reações muito comuns (Ocorrem com mais de 10% dos pacientes que usaram o produto): diarreia, enjoo, reações no local da injeção.
• Reações comuns(Ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que usam este produto): dor de cabeça, tontura, se sentir cansado ou indisposto, insônia (dificuldade de dormir), flatulência (excesso de gases no estômago ou intestinos), constipação (prisão de ventre), má digestão, vômito, sintomas estomacais como dor, inchaço ou desconforto, boca seca, dormência ao redor da boca, suor em excesso, vermelhidão generalizada na pele, artralgia (dor nas juntas), dor nos músculos e ossos.
• Reações raras (Ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que usam este medicamento): casos severos de diarreia, enjoo, vômito e dor abdominal.

Reações alérgicas e mal-estar relacionado a queda de pressão

Em estudos clínicos menos de 1% dos pacientes apresentaram reações alérgicas como vermelhidão na pele, inchaço ao redor dos olhos, dificuldade respiratória, baixa de oxigênio nos tecidos hipotensão ortostática (queda súbita de pressão arterial quando você assume a posição ereta) e desmaio.

Sintomas cardíacos: Infarto do miocárdio

Em estudos clínicos, aproximadamente 1% dos pacientes com fatores de risco para infarto cardíaco sofreram infarto cardíaco após a aplicação de Mozobil e G-CSF. Por favor, informe imediatamente ao seu médico se você tiver desconforto no peito.

Sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente

Comumente observada em pacientes em tratamento para câncer. Aproximadamente um em cinco pacientes apresentam estes sintomas. Entretanto, estes efeitos não parecem ocorrer com maior frequência quando se usa Mozobil.

Contagem de células brancas igual ou maior que 100.000 células/mL

Em estudos clínicos, esta reação foi observada em 7% dos pacientes recebendo Mozobil. Entretanto, nenhuma complicação ou sintoma clínico foram observados.

População pediátrica

Durante os estudo clínico, 23 dos 30 (76.7%) pacientes tratados com Mozobil e 10 dos 15 (66.7%) pacientes no grupo placebo tiveram eventos adversos.

Os eventos adversos mais comuns (> 10% dos pacientes) nos pacientes tratados com Mozobil foram anemia (diminuição da contagem de células vermelhas do sangue), diminuição da contagem de plaquetas, rinite (irritação e inflamação da membrana mucosa no interior da cavidade nasal), neutropenia febril (febre devido à diminuição do número de neutrófilos no sangue), hipoalbuminemia (baixa concentração de albumina no corpo), diarreia, vômitos e pirexia (aumento da temperatura corporal acima do limite normal em resposta a uma doença ou desordem orgânica).

Os eventos adversos mais comuns (>10% dos pacientes) no grupo placebo foram hipocalemia (concentração baixa de potássio no sangue), aumento da alanina aminotransferase, neutropenia febril, vômito, diminuição da contagem de plaquetas, fadiga, náusea (mal-estar) e anemia.

Nenhum paciente interrompeu o tratamento devido a eventos adversos. Não foram identificados novos alertas de segurança neste estudo.

Experiência pós Comercialização

Além dos eventos descritos acima, foram relatados reações alérgicas incluindo choque anafilático (uma reação alérgica grave), sonhos anormais, pesadelos, aumento e ruptura do baço. Uma vez que estas reações são reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com confiança a frequência ou estabelecer uma relação causal ao medicamento exposto.

Fale com seu médico se você estiver preocupado com qualquer um destes efeitos colaterais.

Se algum dos efeitos colaterais se agravar ou se você perceber qualquer efeito colateral não mencionado nesta bula, informe seu médico imediatamente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Uso em pacientes idosos

Mozobil pode ser administrado da mesma forma se você for idoso, respeitando-se as dosagens e orientações do médico, a não ser que você apresente alguma disfunção nos rins.

Uso em pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Mozobil em pacientes pediátricos (1 a menores de 18 anos) foram estudados em estudos clínicos controlados.

Uso em pacientes com doença renal

A dose de Mozobil deve ser reduzida em um terço caso você apresente doença renal moderada ou grave.

Solução injetável 20mg/mL

Cartucho com 1 frasco-ampola com 1,2 mL de solução injetável contendo 20 mg/mL de plerixafor.

Uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 ano de idade.

Cada frasco-ampola com 1,2 mL de solução injetável de Mozobil contém:

24 mg/1,2mL (20 mg/mL) de plerixafor.

Excipientes: cloreto de sódio, água para injetáveis, ácido clorídrico e hidróxido de sódio, se necessário para ajuste de pH, entre 6,0 e 7,5.

Nenhum caso de overdose foi reportado. Baseado em dados limitados de doses maiores do que as recomendadas (até 0,48 mg/kg), a frequência de problemas gastrointestinais, hipotensão ortostática (queda súbita de pressão arterial quando você assume a posição ereta), sensação de fraqueza ou desmaio, podem ser maiores.

Se você acha que recebeu uma dose maior do que a recomendada, você deve falar com o seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações medicamento-medicamento

Não foram conduzidos estudos formais para avaliar as possíveis interações medicamentosas de Mozobil com outros medicamentos. Na ausência de estudos de compatibilidade, Mozobil não deve ser misturado com outros medicamentos.

Interações medicamento-alimento

Devido a sua via de administração, interações entre Mozobil e alimentos são improváveis.

Interações medicamento-exame laboratorial e não laboratorial

Mozobil não mostrou interferir com qualquer exame laboratorial clínico de rotina.

Interações medicamento-plantas medicinais

Nenhum estudo de interação medicamento-plantas medicinais foi conduzido com Mozobil.

Interações medicamento-substância química

Nenhum estudo de interação medicamento-substância química foi conduzido com Mozobil.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como Plerixafor é administrado parenteralmente, as interações com alimentos e bebidas são consideradas improváveis.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e segurança do Plerixafor em conjunto com G-CSF em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo foram avaliadas em dois estudos controle de Fase 3 com placebo (Estudos AMD3100-3101 e AMD3100-3102). Os pacientes foram randomizados para receber Plerixafor 0,24 mg/kg ou placebo a cada noite anterior a aférese. Todos os pacientes receberam diariamente doses matinais de G-CSF 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de Plerixafor ou placebo e a cada manhã anterior a aférese. O desfecho primário foi a coleta de um número alvo de células CD34+/kg dentro de um determinado número de dias de aférese. Duzentos e noventa e oito (298) pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH) foram incluídos nas análises de eficácia primária no estudo AMD3100-3101. A média de idade foi de 55,1 anos (29-75) e 57,5 anos (22-75) nos grupos controlados com Plerixafor e placebo, respectivamente, e 92,6% (276/298) dos indivíduos eram caucasianos. Trezentos e dois (302) pacientes com Mieloma Múltiplo foram incluídos nas análises de eficácia primária no estudo AMD3100-3102. A média de idade foi de 58,2 anos (28-75) e 58,5 anos (28-75) nos grupos controlados com Plerixafor e placebo, respectivamente, e 81% (245/302) dos indivíduos eram caucasianos.

No estudo AMD3100-3101, 59,3% dos pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin) que receberam Plerixafor e G-CSF atingiram o desfecho primário da coleta de ≥ 5 X 10⁶ células CD34+/Kg do sangue periférico em quatro ou menos sessões de aférese, comparado com 19,6% dos pacientes que receberam placebo e G-CSF (p< 0,001). Os resultados secundários de mobilização de células CD34+ foram compatíveis com o desfecho primário (Tabela 1).

Tabela 1: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3101 – Mobilização de células CD34+ em Pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin):

Desfecho de Eficácia	Plerixafor e G-CSF (n=150)	Placebo e G-CSF (n=148)	Valor-pa
Pacientes que atingiram ≥ 5 X 106 células/kg em ≤ 4 dias de aférese	89 (59,3%)	29 (19,6%)	<0,001
Pacientes que atingiram ≥ 2 X 106 células/kg em ≤ 4 dias de aférese	130 (86,7%)	70 (47,3%)	<0,001

^aValor-p calculado usando o teste do Qui-quadrado de Pearson.

A mediana do número de dias para alcançar o desfecho primário de ≥ 5X 10⁶ células CD34+/kg foi de 3 dias para o grupo do Plerixafor e não avaliável para o grupo do placebo (Figura 1).

Figura 1: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3101 – Dias de Aféreses Necessários para Coleta de > 5 X 10⁶ células/Kg em Pacientes com LNH a (linfoma não Hodgkin):

^a Porcentual determinado pelo método Kaplan Meier; Valor-p calculado baseado no teste log-rank.

No estudo AMD3100-3102, 71,6% dos pacientes com Mieloma Múltiplo que receberam Plerixafor e G-CSF alcançaram o desfecho primário de coleta de ≥ 6 X 10⁶ células CD34+/Kg do sangue periférico em duas ou menos sessões de aférese, comparado com 34,4% dos pacientes que foram mobilizados com placebo e G-CSF (p<0,001). Os resultados secundários de mobilização de células CD34+ foram compatíveis com o desfecho primário (Tabela 2).

Tabela 2: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3102– Mobilização de células CD34+ em Pacientes com MM (mieloma múltiplo).

Desfecho de Eficácia	Plerixafor e G-CSF (n=148)	Placebo e G-CSF (n=154)	Valor-pa
Pacientes que atingiram ≥ 6 X 106 células/kg em ≤ 2 dias de aférese	106 (71,6%)	53 (34,4%)	<0,001
Pacientes que atingiram ≥ 6 X 106 células/kg em ≤ 4 dias de aférese	130 (86,7%)	70 (47,3%)	<0,001
Pacientes que atingiram ≥ 2 X 106 células/kg em ≤ 4 dias de aférese	141 (95,3%)	136 (88,3%)	0,031

^aValor-p calculado usando a estatística de Cochran-Mantel-Haenszel impedido pela contagem basal de plaquetas.

A mediana do número de dias para se alcançar o desfecho primário de ≥ 6 X 10⁶ células CD34+/kg foi de 1 dia para o grupo do Plerixafor e de 4 dias para o grupo do placebo (Figura 2).

Figura 2: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3102 - Dias de Aféreses Necessários para Coleta de >6 X 10⁶ células/kg em Pacientes com MM a (mieloma múltiplo).

^aPorcentual determinado pelo método Kaplan Meier; Valor-p calculado baseado no teste log-rank estratificado pela contagem basal de plaquetas.

Para pacientes transplantados nos estudos de Fase 3, o tempo para o enxerto de neutrófilos e plaquetas e a durabilidade do enxerto até 12 meses pós-transplante foi similar entre os grupos tratados com Plerixafor e tratados com placebo. O tempo médio para o enxerto de neutrófilos foi de 10 dias no estudo AMD3100-3101 e 11 dias no estudo AMD3100-3102 (p = 0,360 e 0,690, respectivamente) e para o enxerto de plaquetas foi de 20 dias no estudo AMD3100-3101 e 18 dias no estudo AMD3100-3102 (p= 0,630 e 0,180, respectivamente). Nenhuma diferença na durabilidade do enxerto foi observada entre os grupos com Plerixafor e placebo no estudo AMD3100-3101 ou AMD3100-3102.

A eficácia e segurança de Plerixafor em conjunto com o G-CSF no linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin e Mieloma Múltiplo também foram avaliadas em dois estudos auxiliares de Fase 2 (Estudos AMD3100-2101 e AMD3100-2106). Nestes estudos, os pacientes com LNH, com doença de Hodgkin, ou com Mieloma Múltiplo receberam Plerixafor na dose de 0,24 mg/kg na noite ou na manhã anterior a aférese. Os pacientes receberam doses diárias pela manhã de G-CSF de 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de Plerixafor e a cada manhã antes da aférese. Os dados de mobilização e enxerto para esses estudos foram similares aos dados dos estudos da Fase 3.

Referências bibliográficas:

AMD3100-3101: Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo comparativo de AMD3100 (0,24 mg/Kg) mais G-CSF (10 μg/Kg) versus G-CSF (10 μg/Kg) mais placebo para mobilizar e coletar ≥ 5 × 106 CD34+ células/Kg em pacientes com linfoma não Hodgkin para transplante autólogo. AMD3100-3102: Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo comparativo de AMD3100 (0,24 mg/Kg) mais G-CSF (10 μg/Kg) versus G-CSF (10 μg/Kg) mais placebo para mobilizar e coletar ≥ 6 × 106 CD34+ células/Kg em pacientes com mieloma múltiplo para transplante autólogo.
AMD3100-2101: Comparação do número de células CD34+ no sangue periférico coletada para transplante em pacientes com mieloma múltiplo e linfoma não Hodgkin em um desenho cruzado com um regime de mobilização de G-CSF sozinho seguido por um regime de mobilização de AMD3100 mais G-CSF.
AMD3100-2106: Tratamento com AMD3100 adicionado ao regime de mobilização de G-CSF para aumentar o número de células do sangue periférico em pacientes com doença de Hodgkin.
MOZ1509-DFI12860: Estudo comparativo de Fase 1 /2 combinada com variação de dose e randomizado, aberto, de eficácia e segurança de Plerixafor em adição aos regimes padrões para mobilização das células tronco hematopoiéticas ao sangue periférico, e subsequente coleta por aférese, versus regimes de mobilização padrão isolados em pacientes pediátricos, com 1 a <18 anos de idade, com tumores sólidos elegíveis à transplantes autólogos.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de Ação

O Plerixafor é um antagonista seletivo do receptor CXCR4 de quimiocinas e inibe a ligação de seu ligante cognato, o fator derivado de célula estromal-1α (SDF-1α), também conhecido como CXCL12.

O SDF-1α e o CXCR4 são reconhecidos por exercerem papéis reguladores chaves no trânsito e fixação de célulastronco hematopoiéticas humanas (CTHs) na medula óssea. As células-tronco hematopoiéticas expressam o CXCR4 e são conhecidas por migrarem para a medula óssea por um efeito de quimiotaxia do SDF-1α que é produzido localmente pelas células estromais da medula óssea. Uma vez na medula óssea, os receptores das células-tronco hematopoiéticas agem ajudando a “ancorar” essas células à matriz da medula óssea, seja diretamente via SDF-1α ou através da indução de outras moléculas de adesão. A leucocitose induzida pelo Plerixafor e as elevações nos níveis de células progenitoras hematopoiéticas circulantes são consideradas resultantes da quebra da ligação do CXCR4 ao seu ligante cognato, resultando no aparecimento tanto de células maduras quanto de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes na circulação sistêmica.

As células CD34+ mobilizadas por Plerixafor são funcionais e capazes de enxerto com capacidade de reprodução e repovoamento por longo prazo.

Propriedades farmacodinâmicas

O aumento na contagem de células CD34+ (células/mcL) no sangue periférico no dia da aférese foi avaliado em dois estudos clínicos controlados por placebo em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo (AMD3100-3101 e AMD3100-3102, respectivamente). Os dados sobre os aumentos na contagem de células CD34+ no período de 24 horas, iniciando-se no dia antes da primeira aférese e finalizando na manhã seguinte bem antes da primeira aférese estão resumidos na Tabela 3. Durante este período de 24 horas, uma dose única de Plerixafor de 0,24 mg/kg ou de placebo foi administrada 10 a 11 horas antes da aférese.

Tabela 3: Aumento em Número de Vezes na Contagem de Células CD34+ Sanguíneas Periféricas Após a Administração de Plerixafor:

Estudo	Plerixafor e G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos)		Placebo e G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos)
	Aumento -Mediana	Aumento -Média (DP)	Aumento -Mediana	Aumento -Média (DP)
AMD3100-3101	5,0 vezes	6,1 vezes (5.4)	1,4 vezes	1,9 vezes (1.5)
AMD3100-3102	4,8 vezes	6,4 vezes (6.8)	1,7 vezes	2,4 vezes (7.3)

Nos estudos de farmacodinâmica com Plerixafor em voluntários saudáveis, o pico de mobilização de células CD34+ foi observado entre 6 e 9 horas após a administração. Nos estudos de farmacodinâmica com Plerixafor em conjunto com o G-CSF em voluntários saudáveis foi observada uma elevação sustentada na contagem de células CD34+ no sangue periférico de 4 e 18 horas após a administração de Plerixafor com um pico de resposta entre 10 e 14 horas.

Pacientes pediátricos

A eficácia e a segurança de Plerixafor foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico e controlado em pacientes pediátricos com tumores sólidos (incluindo neuroblastoma, sarcoma, sarcoma de Ewing) ou linfoma que eram elegíveis ao transplante de células tronco hematopoiéticas autólogas (DFI12860). Foram excluídos pacientes com leucemia, persistente alto percentual de envolvimento da medula antes da mobilização, ou transplante de célula tronco anterior.

Quarenta e cinco pacientes pediátricos (1 a <18 anos) forma randomizados 2:1, usando 0,24 mg/Kg de Plerixafor mais terapia padrão (G-CSF mais ou menos quimioterapia) versus controle (terapia padrão isolada).

A idade mediana foi de 5,3 anos (min: máx 1:18) no braço de Plerixafor versus 4,7 anos (min: máx 1:17) no braço controle. Apenas um paciente com menos de 2 anos de idade foi randomizado para o grupo de tratamento com Plerixafor. Houve um desbalanço entre os grupos de tratamento quando à contagem de CD34+ circulante no sangue periférico no braço de Plerixafor. A mediana das contagens de células CD34+ no sangue periférico na linha de base foi de 15 células/µL no braço Plerixafor versus 35 células/µL no braço controle.

A análise primária mostrou que 80% dos pacientes no braço Plerixafor apresentaram pelo menos uma duplicação da contagem de células CD34+ no sangue periférico, observada a partir da manhã do dia anterior à primeira aférese planejada até a manhã anterior à aférese, versus 28,6% dos pacientes no braço controle (p=0,0019).

O aumento da mediana das contagens de células CD34+ no sangue periférico desde a linha de base até o dia da aférese foi de 3,2 vezes no braço Plerixafor versus 1,4 vezes no braço controle.

Não há nenhuma indicação de efeito de prolongamento do intervalo QT/QTc de Plerixafor em doses únicas de até 0,40 mg/kg. Em um estudo randomizado cruzado, duplo-cego, 48 indivíduos saudáveis receberam dose única subcutânea de Plerixafor (0,24 mg/kg e 0,40 mg/kg) e placebo. As concentrações máximas de 0,40 mg/kg de Plerixafor foram aproximadamente 1,8 vezes maiores que as concentrações máximas, após a dose única subcutânea de 0,24 mg/kg.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de dose única do Plerixafor 0,24 mg/kg foi avaliada em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo após o pré-tratamento com G-CSF (10 mcg/kg uma vez ao dia por 4 dias consecutivos). O Plerixafor apresentou uma cinética linear na faixa de dosagem entre 0,040 mg/kg e 0,24 mg/kg. A farmacocinética de Plerixafor foi similar através de um estudo clínico em pacientes saudáveis que receberam somente Plerixafor e em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo que receberam Plerixafor em combinação com G-CSF.

A análise farmacocinética da população mostrou um aumento da exposição ao Plerixafor (AUC 0-24H) com o aumento do peso dos pacientes. Há poucos dados com a dose de 0,24 mg/kg de Plerixafor em pacientes com mais de 160 kg de peso, dessa forma, a dose nestes pacientes deverá ser limitada a 160 kg, ou seja, doses de 40 mg/dia se CLCR (clearance de creatinina) > 50 mL/mim e 27 mg/dia se CLCR ≤ 50 mL/min.

Para que fossem comparadas a farmacocinética e farmacodinâmica do Plerixafor após administração de doses de 0,24 mg/kg e doses fixas (20 mg), testes de acompanhamento foram conduzidos em pacientes com linfoma não Hodgkin(LNH) (N=61), que foram tradados com 0,24 mg/kg ou 20 mg de Plerixafor. O estudo foi conduzido em pacientes pesando 70 kg ou menos. A dose fixa de 20 mg também demonstrou uma exposição 1,43 vezes maior (ASC0 – 10h) que a dose de 0,24 mg/kg (tabela 4). A dose fixa também demonstrou uma taxa de resposta numericamente maior (5,2% [ 60,0% vs 54,8%] baseados nos dados de laboratórios locais e 11,7% [63,3% vs 51,6%] com base nos dados do laboratório central) na obtenção dos dados de ≥ 5 x 106 CD34+ células/kg que na dose baseada em mg/kg.

Contudo, o tempo médio para alcançar ≥ 5 x 10⁶ CD34+ células/kg foi de 3 dias para ambos os grupos de tratamento, e o perfil de segurança entre os grupos foi similar. O peso corpóreo de 83 kg foi selecionado como um ponto de corte para a transição de pacientes que recebem tratamento em dose fixa para os que recebem dose baseada no peso corpóreo (mg/kg) (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).

Tabela 4: Comparações entre Regimes de Dose Fixa e Com Base no Peso Corpóreo quanto a Exposição Sistêmica (ASC0-10h):

Regime	Média Geométrica da ASC
Dose fixa de 20 mg (n = 30)	3991,2
Dose de 0,24 mg/kg (n = 31)	2792,7
Razão (90% IC)	1,43 (1,32;1,54)

Absorção

O Plerixafor é rapidamente absorvido após injeção subcutânea com pico de concentrações alcançados em aproximadamente 30-60 minutos.

Distribuição

O Plerixafor se liga moderadamente às proteínas plasmáticas humanas (até 58%). O volume de distribuição aparente de Plerixafor em humanos é de 0,3 L/kg demonstrando que o Plerixafor é amplamente confinado, mas não limitado, ao espaço fluido extravascular. Esta observação é considerada consistente com os resultados de estudos não clínicos de distribuição conduzidos com 14C-Plerixafor. Estudos conduzidos em ratos indicam que Plerixafor é rapidamente distribuído na maioria dos tecidos, com exceção do cérebro, músculos, pâncreas, tecido adiposo renal, glândulas salivares, medula espinhal e testículos. As maiores concentrações teciduais observadas foram em cartilagens, rins, fígado e baço.

Metabolismo

Plerixafor não é metabolizado in vitro usando microssomos hepáticos humanos ou hepatócitos humanos primários e não apresenta atividade inibitória in vitro sobre as principais enzimas de metabolização de fármacos do sistema CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5). Em estudos in vitro com hepatócitos humanos, Plerixafor não induziu as enzimas CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Estes dados sugerem que o Plerixafor possui um potencial baixo de envolvimento em interações medicamentosas com fármacos dependentes do sistema P450.

Eliminação

A principal via de eliminação do Plerixafor é urinária. Após a dose de 0,24 mg/kg em voluntários saudáveis com função renal normal, aproximadamente 70% da dose foi excretada na urina em sua forma inalterada durante as primeiras 24 horas após a administração. A meia-vida plasmática é de 3 a 5 horas. O Plerixafor não agiu como substrato ou inibidor de glicoproteina P em estudos in vitro com modelos de célula MDCKII e MDCKII-MDR1.

Disfunção Renal

Após uma dose única de 0,24 mg/kg de Plerixafor, o clearance de Plerixafor foi reduzido em indivíduos com diferentes graus de disfunção renal e foi positivamente correlacionado com o ClCr. Os valores médios da área sob a curva AUC0-24 de Plerixafor em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr 51-80 mL/min), moderada (ClCr 31-50 mL/min) e grave (ClCr ≤ 30 mL/min) foram de 5.410, 6.780 e 6.990 ng x h/mL, respectivamente, os quais foram maiores do que a exposição observada em indivíduos saudáveis com função renal normal (5070 ng x h/mL). O comprometimento renal não teve efeito na C_máx.

Sexo

A análise farmacocinética na população mostrou que não há efeito do sexo sobre a farmacocinética de Plerixafor.

Idade

A análise farmacocinética na população mostrou que não há efeito da idade sobre a farmacocinética de Plerixafor.

Etnia

A análise de farmacocinética na população mostrou que não há efeito da etnia sobre a farmacocinética de Plerixafor.

População pediátrica

A farmacocinética de Plerixafor foi avaliada em 48 pacientes pediátricos (1 a menores de 18 anos) com tumores sólidos e em doses subcutâneas de 0,16, 0,24 e 0,32 mg/kg com mobilização padrão (G-CSF mais ou menos quimioterapia).

Baseado na modelagem farmacocinética populacional e similar aos adultos, a dose baseada em μg/kg resulta em aumento de exposição ao Plerixafor com aumento de peso corporal em pacientes pediátricos. No mesmo regime de dose baseado em peso de 240 μg/kg, a exposição média ao Plerixafor (AUC0-24h) é menor em pacientes pediátricos de 2 a <6 anos de idade (1410 ng.h/mL), 6 a <12 anos (2318 ng.h/mL), e 12 a <18 anos (2981 ng.h/mL) do que em adultos (4337 ng.h/mL). Baseado na modelagem farmacocinética populacional, a exposição média ao Plerixafor (AUC0-24h) em pacientes pediátricos de 2 a <6 anos de idade (1905 ng.h/mL), 6 a <12 anos (3063 ng.h/mL), e 12 a <18 anos (4013 ng.mL), na dose de 320 μg/kg, são mais próximas à exposição em adultos recebendo a dose de 240 μg/kg.

No entanto, a contagem da mobilização de CD34+ no sangue periférico foi observada na fase 2 do estudo.

Mozobil deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30º C).

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Características do medicamento

Mozobil é um líquido claro, de incolor a amarelo pálido, essencialmente isento de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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