Bula do Nimotuzumabe

Nimotuzumabe como monoterapia está indicado para o tratamento de astrocitomas de alto grau recorrentes e/ou refratários ao tratamento cirúrgico, radioterápico e quimioterápico em crianças.

Nimotuzumabe é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao nimotuzumabe, ou aos demais componentes da formulação.

Esse medicamento é contraindicado para uso por crianças menores de 2 anos.

A dose recomendada de Nimotuzumabe para o tratamento de pacientes pediátricos com astrocitoma de alto grau é de 150 mg/m², administrada uma vez por semana, durante seis semanas (período de indução), e posteriormente, uma dose de manutenção a cada 15 (quinze) dias.

Preparo para administração

1. O frasco não deve ser agitado, pois a agitação vigorosa pode desnaturar a proteína e afetar a atividade biológica do produto.
2. Verifique visualmente o produto (antes e após a diluição), para garantir que não existem partículas, ou alterações na coloração do produto.
3. Via de administração: Infusão intravenosa. Não administrar como injeção intravenosa rápida ou em bolus.
4. Utilizando-se técnicas de assepsia apropriada, retirar a tampa do frasco-ampola que contém Nimotuzumabe e limpar a parte superior do frasco-ampola com uma solução bacteriostática.
5. Inserir a agulha de uma seringa estéril no frasco-ampola, para retirada da solução de Nimotuzumabe.
6. Dilua o volume correspondente à dose calculada em 250 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% para infusão.
7. Administre a solução para infusão em período entre 30 (trinta) e 60 (sessenta) minutos. Não é necessário uso de equipo de infusão com filtro interno.
8. Como não há presença de conservantes, recomenda-se que a administração da solução para infusão seja iniciada assim que possível.
9. A solução de infusão obtida após diluição com solução estéril de cloreto de sódio 0,9%, mantém-se estável por 72 (setenta e duas) horas em temperatura de até 27º C.

Não estoque sobras da solução de infusão parcialmente utilizadas para uso posterior.

Não foram conduzidos estudos de compatibilidade física, ou bioquímica para avaliar a coadministração de Nimotuzumabe com outros fármacos. Não infunda concomitantemente, no mesmo equipo, com outros medicamentos.

Duração do Tratamento

O tratamento com Nimotuzumabe deverá ser realizado enquanto as condições gerais do paciente permitirem.

As principais reações adversas apresentadas após administração de Nimotuzumabe em crianças consistem em reações leves, ou moderadas do tipo tremores, febre com calafrios, náuseas, vômitos, cefaleia e fadiga. Não houve nenhum evento adverso grave (toxicidade grau IV ou V) relacionado à administração do medicamento. A administração repetida de nimotuzumabe é bem tolerada e segura. A piora observada nos pacientes e outros eventos adversos sérios foram relacionados à progressão da doença de base ou raramente a outra doença associada. Nenhuma alergia, toxicidade grave para a pele ou sintomas e sinais relativos ao aparelho digestivo foram observados. Também não se viu nenhuma alteração nos exames laboratorias, em pacientes pediátricos, ou alteração no exame físico, ou dos sinais vitais relacionados ao uso do Nimotuzumabe. Em estudos realizados em adultos, para tratamento de neoplasias malignas do Sistema Nervoso Central e para neoplasias de outras localizações, as principais reações adversas apresentadas após administração de Nimotuzumabe consistiram, também, em reações leves, ou moderadas do tipo tremores, calafrios, náuseas, cefaleia, vômitos, anemia, hipotensão, ou hipertensão arterial.

Outras reações menos frequentes foram:

• Sonolência, desorientação, mialgias, distúrbios da fala, disfagia, boca seca, acne, debilidade nos membros inferiores, achados anormais de exames de sangue (elevação da creatinina plasmática), anormalidades dos leucócitos (leucopenia), hematúria, dor torácica e cianose perioral.

Estas reações adversas respondem ao tratamento com medicamentos padrão.

Os eventos adversos são apresentados em ordem de frequência decrescente a seguir:

• Comuns, > 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%): astenia, hipertensão arterial, febre, cefaleia, anorexia e vômitos.
• Incomuns, > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%): Mucosite grau 1 (Efeitos adversos de outras drogas antineoplásicas), eritema e choque anafilático.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não se conhecem os efeitos de Nimotuzumabe em caso de superdose. Os pacientes devem ser observados e devem receber terapia sintomática e de suporte.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A interação de Nimotuzumabe com outros fármacos citostáticos não foi totalmente avaliada até o momento. Foi observado sinergismo, ou potencialização da atividade antitumoral quando outros agentes inibidores do EGFR foram usados em combinação com agentes quimioterápicos. Nimotuzumabe foi utilizado em outros estudos em adultos em associação a cisplatina, potencializando seu efeito quimioterápico sem agravar o perfil de toxicidade.

Nimotuzumabe deve ser administrado com cautela a pacientes que tenham recebido tratamento prévio com anticorpo murino ior egf/r3, ou que apresentem antecedentes de hipersensibilidade a este ou a outros produtos derivado de células de mamíferos NSO. Nimotuzumabe deve ser administrado com cautela a pacientes com doenças crônicas, em fase de descompensação, como por exemplo, doenças isquêmicas do coração, diabetes mellitus, ou hipertensão arterial.

Uso na gravidez

Categoria de risco C.

Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não foram realizados estudos de reprodução animal com Nimotuzumabe. Não há estudos adequados e bem controlados com o uso de Nimotuzumabe na gravidez. Portanto, não se conhecem seus efeitos na gestação. Não é conhecido se Nimotuzumabe pode causar dano fetal quando administrado a gestantes, ou se Nimotuzumabe afeta a capacidade reprodutiva. Entretanto, foi demonstrado que o EGFR participa no controle do desenvolvimento pré-natal e pode ser essencial na organogênese, proliferação e diferenciação no desenvolvimento embrionário. Sabe-se também, que ao IgG1 pode atravessar a barreira placentária; portanto, Nimotuzumabe apresenta o potencial de passar da mãe para o feto em desenvolvimento. Dessa forma, Nimotuzumabe somente pode ser administrado a mulheres grávidas, ou a qualquer mulher que não esteja fazendo uso de métodos contraceptivos se os potenciais benefícios justificarem o risco potencial ao feto. Antes de iniciar a terapia, todas as pacientes devem ser informadas sob o risco potencial do tratamento com Nimotuzumabe, no desenvolvimento do feto. Se a paciente engravidar sob tratamento com Nimotuzumabe, deverá ser informada do potencial dano e/ou potencial risco de perda do feto.

Em mulheres com potencial para engravidar, medidas contraceptivas adequadas são recomendadas durante o tratamento e logo após seu término.

Lactação

Não se sabe se Nimotuzumabe é secretado no leite materno. Não se recomenda seu uso na lactação, pois, como a IgG humana é secretada no leite, existe o risco potencial de absorção e dano ao lactente após a ingestão. Lactantes devem descontinuar a lactação durante o tratamento com Nimotuzumabe e logo após seu término.

Resultados de Eficácia

---

Um estudo prospectivo, de braço único, multicêntrico, foi realizado para avaliar a eficácia de nimotuzumabe, no tratamento de gliomas de alto grau resistentes à quimioterapia em crianças e adolescentes, na faixa etária de 4 (quatro) a 17 (dezessete) anos. Os pacientes deveriam ter expectativa de vida de pelo menos quatro semanas, hemograma e funções renal e hepática normais e deveriam apresentar progressão radiologicamente comprovada da doença durante a terapia primária, ou a terapia para recidiva. Foram excluídos pacientes que haviam recebido quimio ou radioterapia nas três semanas anteriores à inclusão no estudo. Durante o período de indução de seis semanas (semanas 1 a 6), todos os pacientes foram tratados com 150 mg/m² uma vez por semana. Pacientes sem progressão da doença receberam quatro infusões adicionais de Nimotuzumabe na dose de 150 mg/m² de superfície corporal, uma vez a cada três semanas [período de consolidação, semanas 9 (nove) a 18 (dezoito)].

Quarenta e cinco pacientes, 18 (dezoito) do sexo feminino e 27 (vinte e sete) do sexo masculino foram incluídos no estudo. Desses, 13 (treze) apresentavam diagnóstico de glioblastoma, 12 (doze) apresentavam diagnóstico de astrocitoma anaplástico e 22 (vinte e dois) de glioma de ponte intrínseco difuso (glioma de tronco cerebral). Esses pacientes haviam recebido como tratamento de primeira linha procedimento cirúrgico (n=12), radioterapia (n=47), ou quimioterapia (n=44).

A tabela a seguir demonstra o número e a porcentagem de taxas de resposta e de melhor resposta global após a semana 8, com o intervalo de confiança (IC) de 95% para as porcentagens, com base na análise per protocol (n=45).

Resposta		Glioblastoma (n=13)	Astrocitoma anaplástico (n=11)	Glioma de ponte (n=21)	Total (n=45)
Resposta Completa	(n, %)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
Resposta Parcial	(n,%) IC 95%	0 (0%) [0%; 22,5%]	1 (9,1%) [0,5%; 39,0%]	1 (4,8%) [0,2%; 21,8%]	2 (4,4%) [0,8%; 14,6%]
Doença estabilizada	(n,%) IC 95%	3 (23,1%) [6,6%; 52%]	2 (18,2%) [3,3% ; 50%]	10 (47,6%) [27,6%; 70,2%]	15 (33,3%) [20%; 48,8%]
Doença em Progressão	(n,%) IC 95%	10 (76,9%) [48%; 93,4%]	8 (72,7%) [39%; 92,1%]	10 (47,6%) [27,6%; 70,2%]	28 (62,2%) [46,5%; 76,2%]
Melhor resposta global	(n,%) IC 95%	3 (23,1%) [6,6%; 52%]	3 (27,3%) [7,9%; 61,0%]	11 (52,4%) [29,8%; 72,4%]	17 (37,8%) [23,8%; 53,5%]

Doze pacientes (dois portadores de glioblastoma, dois portadores de astrocitoma anaplástico e oito portadores de glioma de ponte) apresentaram estabilização, ou melhora clínica após o período de indução e progrediram no tratamento para o período de consolidação. Na semana 21, quatro desses pacientes haviam apresentado resposta parcial (três com glioma de ponte e um com astrocitoma anaplástico), dois haviam apresentado doença estabilizada (um com glioma de ponte e um com astrocitoma anaplástico) e seis pacientes apresentaram progressão da doença (dois com glioblastoma e quatro com glioma de ponte). Seis pacientes receberam terapia com Nimotuzumabe após a 21ª semana (uso compassionado), sendo que um portador de astrocitoma anaplástico recebeu 34 (trinta e quatro) aplicações por 20 (vinte) meses. O tempo mediano de sobrevida livre de progressão de todos os pacientes foi de 50 dias. O tempo mediano de sobrevida global foi de 140 dias. A sobrevida global mediana para os pacientes que apresentaram resposta objetiva foi de 172 dias versus 101 dias para os pacientes que não apresentaram resposta objetiva (p=0,001).

A figura abaixo mostra a estimativa de Kaplan-Meier para a curva de sobrevida global.

Curva do tempo de sobrevida global

Figura 1. Gráfico de probabilidade de sobrevida global versus sobrevida global após início da terapia em pacientes com glioma difuso de ponte.
Linha tracejada: pacientes que não apresentaram resposta.
Linha contínua: pacientes que apresentaram resposta ao tratamento. Long rank test p=0,001.

Os resultados de eficácia foram globalmente melhores no subgrupo de pacientes com glioma de tronco cerebral (ponte). A sobrevida mediana dos pacientes com esse tipo tumoral que responderam ao tratamento foi de 272 (duzentos e setenta e dois) dias versus 109 (cento e nove) dias para os pacientes não respondedores (p=0,001).

As aplicações repetidas de Nimotuzumabe foram bem toleradas e não foram observados eventos adversos hematológicos e não hematológicos graves.^3,4

Em um outro estudo aberto não controlado, com pacientes pediátricos entre 3 e 18 anos com diagnóstico de tumor cerebral em progressão de doença ou recidivado, e expectativa de vida de pelo menos 4 semanas. Os pacientes receberam Nimotuzumabe semanal por 6 semanas e após esse período manteve-se a terapia de consolidação com a administração a cada 2 semanas até que o paciente não apresentasse mais condições clínicas de receber a medicação. Quatorze (14) entre os vinte e dois pacientes (22) apresentaram estabilização da doença por mais de 6 meses (64%). Três pacientes apresentaram resposta completa do tumor. A sobrevida foi de 82% em 6 meses e 64% em 1 ano e a sobrevida mediana foi de 19 meses.⁵

CIMAher é o nome comercial do nimotuzumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que inibe o crescimento das células tumorais, pois se liga com alta afinidade ao Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) que está associado à atividade de proteínas que regulam diversas funções celulares, entre elas, o ciclo celular e a morte celular programada (apoptose), controlando sua proliferação, motilidade e capacidade invasiva.

Referências:

1. Bode U et al. Final report of a phase II trial of nimotuzumab in the treatment of refractory and relapsed highgrade gliomas in children and adolescents. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 2006.
2. Bode U,et al Nimotuzumab treatment of malignant gliomas. Expert Opin Biol Ther.2012 Dec;12(12):1649-59.
3. Saurez G et al. Clinical experience with nimotuzumab in Cuban pediatric patients with brain tumors, 2005 to 2007. MEDICC Rev. 2009 Jul;11(3):27-33.

Características Farmacológicas

---

Descrição

Nimotuzumabe é um anticorpo monoclonal (MAb) humanizado recombinante que reconhece com alta afinidade o Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) humano. É obtido pela inserção das regiões hipervariáveis, ou regiões determinantes do anticorpo murino ior egf/r3 em marcadores de imunoglobulina humana, apresentando adicionalmente as regiões constantes das cadeias leves e pesadas de origem humana. Pertence à subclasse IgG 1 e tem um peso molecular aproximado de 150 kD. Nimotuzumabe é produzido pelo cultivo de células não secretoras de mamíferos oriundas de um sistema de células hospedeiras de mieloma de camundongo bem caracterizado (NSO).

Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

O Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) é uma glicoproteína de membrana de 170 kD cuja atividade intracelular está associada a atividade proteína tirosina-quinase específica. Sua superexpressão pelas células tumorais altera a regulação do ciclo celular (aumentando sua proliferação), bloqueia a apoptose, promove a angiogenêse, aumenta a motilidade, a adesividade e a capacidade invasiva.

Nimotuzumabe liga-se ao EGFR, bloqueando a ligação de seu ligante natural, e inibindo o crescimento das células tumorais de origem epitelial in vitro e in vivo. Dessa forma, Nimotuzumabe possui efeito antiangiogênico, antiproliferativo e pró-apoptótico em tumores que superexpressam o EGFR.

Dados pré-clínicos

Citotoxicidade

Estudos avaliaram a citotoxicidade mediada por células anticorpo-dependente – Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity (ADCC) – e a citotoxicidade complemento-dependentes – Complement Dependent Cytotoxicity (CDC). A capacidade de CDC do Nimotuzumabe foi demonstrada numa prova de liberação de 51Cr, usando-se, como alvo, a linhagem celular de adenocarcinoma de pulmão humano H125. O Nimotuzumabe foi capaz de se fixar, ativar e induzir a lise das células marcadas quando foi utilizada uma fonte de complemento humano.

Atividade antiproliferativa

Nimotuzumabe demonstrou ação antiproliferativa em linhagens tumorais e em células tumorais implantadas em camundongos, por bloqueio do EGFR. O Nimotuzumabe mostrou-se especialmente ativo in vitro, em culturas tridimensionais.

Atividade antiangiogênica

Nimotuzumabe apresentou propriedades antiangiogênicas pela inibição da produção dos fatores de crescimento pró-angiogênicos, como o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF). Testes in vivo, avaliando a atividade antitumoral do Nimotuzumabe, revelaram uma diminuição significativa na vascularização das amostras tratadas.

Toxicologia aguda e toxicologia subaguda de doses repetidas em roedores

Foram realizados estudos, utilizando o Nimotuzumabe, em doses de até 20 (vinte) vezes a dose humana máxima proposta. Não foi observado qualquer sinal de toxicidade em nenhum dos estudos de dose única, ou de doses repetidas.

Toxicidade de doses repetidas [6 (seis) meses] em primatas

Foi realizado um estudo em macacos (Cercopithecus aethiops) nos quais foram administradas doses intravenosas de 1x e 10x a dose humana ótima, de 200 mg (2,86 mg/kg), e solução fisiológica a três grupos de seis animais, cada grupo contendo três animais de cada sexo. A administração da substância em estudo foi feita uma vez por semana durante 26 (vinte e seis) semanas. Não foi observado qualquer efeito toxicológico que pudesse ser interpretado como sinal de efeitos farmacológicos secundários indesejados.

Mutagenicidade/Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico e mutagênico de Nimotuzumabe.

Toxicidade reprodutiva

Não foram realizados estudos específicos em animais, para avaliar o efeito de Nimotuzumabe sobre a fertilidade.

Reatividade cruzada

Nimotuzumabe foi estudado em várias amostras de cortes histológicos de uma série de tecidos humanos, sendo capaz de ligar-se essencialmente ao tecido epitelial, especialmente pele, que foi incluída como controle positivo. Não há reatividade cruzada com tecidos de órgãos vitais (coração, vasos sanguíneos, rim, encéfalo e pulmão) e a ligação ao tecido epitelial normal não foi considerada um problema potencial.

Ligação Seletiva

Estudos demonstraram diferentes graus de positividade imuno-histoquímica e distribuição do Nimotuzumabe em diferentes tipos de tumores, dependendo do nível de expressão do receptor. Os tumores estudados incluíram gliomas, meningeomas, histiocitoma fibroso maligno, neurofibrossarcoma e neoplasias malignas da mama, neoplasias malignas da cabeça, face e pescoço e neoplasias malignas dos órgãos genitais femininos. Tumores não epiteliais não demonstraram qualquer reatividade com este anticorpo monoclonal.

Biodistribuição

Nimotuzumabe foi avaliado para sua utilização diagnóstica. O produto foi marcado com 99mTc (roedores) ou 188Re (babuínos). Alguns testes foram feitos em ratos com xenoenxertos de células tumorais H-125 ou A431. O Nimotuzumabe é depurado rapidamente da circulação, diminuindo a captação radioativa inespecífica em tecidos normais, como fígado, pulmões e rins. Nos camundongos com implantes, o Nimotuzumabe marcado mostrou índices tumor/não tumor fortemente positivos.

Farmacocinética

Estudos Clínicos

Eliminação

No estudo clínico de fase I aberto, de doses crescentes, em portadores de tumores avançados derivados do tecido epitelial, a farmacocinética foi avaliada em 10 (dez) pacientes. As curvas de desaparecimento plasmático de Nimotuzumabe ajustaram-se melhor por equação exponencial com meia-vida de eliminação (t1/2 β) de 62,91 h; 82,60 h; 302,95 h e 304,51 h para as doses de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamente. A área sob a curva (AUC) de tempo-concentração foi 45/458, 145/931, 573/612 e 635/275 ng/mL/min e o pico de concentração máxima (Cmáx) foi 27/790, 36/612, 52/713, 57/117 ng/mL para as doses de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamente. O volume aparente do compartimento central (Vc) foi 2.321,96; 2.823,67; 4.279,71 e 7.173,99 mL e o clearance total de eliminação (Cl) foi 1,08; 0,67; 0,34 e 0,76 (mL/h/kg) para as doses de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamente. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes no clearance, para os quatro níveis de dose (p = 0,095, teste de Kruskal-Wallis).

As principais vias de eliminação em humanos são rins, bexiga e trato gastrintestinal. Em 24 (vinte e quatro) horas, a excreção urinária média foi de aproximadamente 22%.

Biodistribuição

Os dados revelaram uma meia-vida efetiva de 2,93 h para o coração, 3,94 h para o fígado, 3,20 h para o baço e 4,96 h para o restante do organismo. Imagens positivas de tumor foram vistas em quatro de 10 (dez) pacientes. As variáveis laboratoriais (antes e 24 horas após a injeção) não sofreram alterações significantes, exceto para a glicemia, que se apresentou elevada em um paciente após 24 (vinte e quatro) horas. O fígado foi evidenciado como órgão-alvo, com pico de captação 1 (uma) h após a injeção. Fígado, vesícula biliar e baço apresentaram os valores mais altos de absorção.

Saturação dos receptores de EGFR

Desde as fases iniciais dos estudos com as doses diagnósticas e terapêuticas de Nimotuzumabe, a droga revelou perfil de segurança muito favorável em doses de até 400 mg (5,71 mg/kg). A biodistribuição nas doses diagnósticas e nas doses terapêuticas revela os mesmos órgãos-alvo e as mesmas características farmacocinéticas. A análise farmacocinética dos estudos terapêuticos iniciais indica que a saturação dos receptores é obtida com doses iniciais acima de 200 mg e mantida com doses de 200 mg de Nimotuzumabe.

• Bula do Profissional do Medicamento CIMAher^®.