Bula do Nitikabs

Nitikabs^® (nitisinona) é um medicamento de uso oral, para pacientes adultos e pediátricos, que associado a uma dieta apropriada com restrição de tirosina e fenilalanina, é indicado para o tratamento de pacientes com tirosinemia hereditária do tipo 1 (HT-1).

A tirosina é degradada no organismo por diversas enzimas. Os pacientes com HT-1 não possuem uma destas enzimas, por isso a tirosina não é corretamente eliminada, e sim transformada em substâncias nocivas. A substância ativa do Nitikabs^®, a nitisinona, bloqueia uma enzima que converte a tirosina em substâncias nocivas.

Assim o Nitikabs^® impede o desenvolvimento de substâncias nocivas que causam graves problemas hepáticos e renais em pacientes com HT-1. No entanto, como a tirosina permanece no corpo durante o tratamento com o Nitikabs^®, você deve seguir uma dieta especial enquanto estiver fazendo uso deste medicamento. Esta dieta especial baseia-se num baixo teor de tirosina e fenilalanina. Caso você tenha dúvidas sobre como Nitikabs^® funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou outro profissional da saúde.

Caso você tenha apresentado reação alérgica a nitisinona ou a qualquer um dos outros componentes do Nitikabs^®. Caso você acredite ser alérgico, peça orientação ao seu médico antes de usar Nitikabs^®.

Você não deve amamentar enquanto estiver utilizando este medicamento.

O tratamento com este medicamento deve ser iniciado e orientado por um médico com experiência no tratamento de pacientes com a doença (tirosinemia hereditária do tipo 1).

A dose diária total recomendada para pacientes adultos e pediátricos é de 1mg/kg de peso corporal, administrada por via oral.

O seu médico ajustará a dose individualmente com base nos resultados dos seus exames. A dose diária total poderá ser ajustada para 1,5 mg/kg de peso corporal. Pode ser necessário ajustar a dose diária total para 2 mg/kg de peso corporal a depender dos resultados dos seus exames.

Recomenda-se administrar a dose uma vez por dia. Contudo, devido aos dados limitados em pacientes com peso corporal <20 kg, recomenda-se dividir a dose diária total em duas administrações diárias nesses pacientes, com intervalos de 12 horas.

A dose máxima diária não pode ultrapassar 2mg/kg de peso corporal.

A cápsula de Nitikabs^® deve ser ingerida com um copo de água. Caso tenha dificuldades para engolir medicamentos, você pode abrir a cápsula e misturar o pó numa pequena quantidade de água ou em uma fórmula dietética, imediatamente antes da ingestão. Recomenda-se manter a administração do Nitikabs^® com alimentos, caso o tratamento tenha sido iniciado dessa forma.

Não há nenhuma recomendação de dose específica para idosos ou pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Se tiver a impressão de que o medicamento não está agindo de forma adequada, informe o seu médico. Não mude a dose nem pare o tratamento sem informar o seu médico.

O tratamento deve ser continuado durante o tempo definido pelo médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou com o farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose que esqueceu de tomar. Caso esqueça de tomar uma dose no horário correto, contate o seu médico imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O tratamento com Nitikabs^® pode causar aumento da concentração de tirosina no sangue de pacientes com HT-1, por isso, você deve seguir uma dieta especial com baixo teor de tirosina e fenilalanina durante o tratamento. Os níveis mais elevados de tirosina no sangue podem causar sintomas relacionados com os olhos. É recomendado que seus olhos sejam examinados por um oftalmologista antes do tratamento com nitisinona e regularmente durante o mesmo. Se você observar os olhos vermelhos ou qualquer outro sinal de alterações nos olhos, fale imediatamente com o seu médico pois é recomendado que um exame dos olhos seja realizado. Os efeitos nos olhos podem ser sinal de um controle inadequado da dieta.

Caso perceba qualquer alteração relacionada aos olhos, fale com o seu médico imediatamente. O tratamento com nitisinona aumenta a concentração de tirosina no sangue, o que pode causar sintomas oculares.

Durante o tratamento, serão colhidas amostras de sangue para verificar se o tratamento está adequado e para que o médico se certifique de que não existam efeitos adversos causando alterações sanguíneas. O funcionamento do fígado será monitorado regularmente através de exames laboratoriais e de imagem.

O acompanhamento médico deve ser realizado, pelo menos, a cada 6 meses. Caso você observe o aparecimento de qualquer efeito adverso, é recomendado que esse intervalo seja menor.

Graus variados de deficiência intelectual e atraso no desenvolvimento foram observados em pacientes com HT-1 tratados com nitisinona. É incerto até que ponto os casos observados são resultados da doença, do tratamento com nitisinona ou outros fatores. Caso você perceba o aparecimento de sintomas ou alterações neurológicas durante o tratamento com nitisinona, o médico deve ser comunicado imediatamente.

Gravidez e lactação

A segurança desse medicamento não foi avaliada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando. A paciente deve informar ao seu médico caso planeje engravidar, ou se engravidar durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso deste medicamento no período da lactação é contraindicado pelo risco de reações adversas ao lactente.

Caso não exista uma alternativa de tratamento, o aleitamento materno ou a doação de leite humano, deverão ser interrompidos.

Crianças e adolescentes (<18 anos de idade)

Os estudos feitos com a nitisinona foram realizados em pacientes com idades entre 0 - 21 anos de idade.

Idosos (≥ 65 anosde idade)

Os estudos feitos com nitisinona não incluíram pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Informe o seu médico se você tiver mais de 65 anos de idade.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os efeitos de Nitikabs^® sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Reações adversas que envolvem os olhos podem afetar a visão. Caso a visão seja afetada, você não deve conduzir ou utilizar máquinas e dirigir veículos até a melhora dos sintomas.

Como todos os medicamentos, Nitikabs^® pode causar reações adversas, embora estas não se manifestam em todas as pessoas.

Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Níveis elevados de tirosina no sangue.

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação nos olhos (conjuntivite);
• Opacidade e inflamação da córnea (ceratite);
• Sensibilidade à luz (fotofobia);
• Dor ocular;
• Diminuição do número de plaquetas (trombocitopenia) e de leucócitos (leucopenia), déficit de outros tipos de leucócitos (granulocitopenia).

Reações adversas incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação da pálpebra (blefarite);
• Aumento do número de leucócitos (leucocitose);
• Coceira (prurido), inflamação da pele (dermatite esfoliativa), erupção na pele.

Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade e gravidade da doença para qual está indicado. Novas informações ainda serão apresentadas à Anvisa e poderão gerar alterações nesta bula ou mesmo na condição do registro do medicamento.

Cápsula dura 2 mg, 5 mg, 10 mg ou 20 mg

Cada embalagem contém 1 frasco com 60 cápsulas duras.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada cápsula dura de Nitikabs^® de 2 mg contém:

Nitisinona	2 mg
Excipiente q.s.p.	1 cápsula

Excipiente: amido de milho pré-gelatinizado.

O invólucro das cápsulas contém gelatina e dióxido de titânio e é identificado com óxido de ferro e goma laca.

Cada cápsula dura de Nitikabs^® de 5 mg contém:

Nitisinona	5 mg
Excipiente q.s.p.	1 cápsula

Excipiente: amido de milho pré-gelatinizado.

O invólucro das cápsulas contém gelatina e dióxido de titânio e é identificado com óxido de ferro e goma laca.

Cada cápsula dura de Nitikabs^® de 10 mg contém:

Nitisinona	10 mg
Excipiente q.s.p.	1 cápsula

Excipiente: amido de milho pré-gelatinizado.

O invólucro das cápsulas contém gelatina e dióxido de titânio e é identificado com óxido de ferro e goma laca.

Cada cápsula dura de Nitikabs^® de 20 mg contém:

Nitisinona	20 mg
Excipiente q.s.p.	1 cápsula

Excipiente: amido de milho pré-gelatinizado.

O invólucro das cápsulas contém gelatina e dióxido de titânio e é identificado com óxido de ferro e goma laca.

Se você tomar mais cápsulas de Nitikabs^® do que deveria fale imediatamente com o seu médico.

A ingestão acidental de nitisinona por indivíduos em dietas normais sem restrição de tirosina e fenilalanina produz níveis elevados de tirosina no organismo, e podem causar toxicidade ocular, cutânea e do sistema nervoso.

Não estão disponíveis informações sobre um tratamento específico de sobredosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Recomenda-se manter a administração do Nitikabs^® com alimentos, caso o tratamento tenha sido iniciado dessa forma. Não consuma bebidas alcoólicas durante o tratamento com Nitikabs^®.

Informe ao seu médico se você faz uso de medicamentos inibidores ou indutores do citocromo CYP3A4, pois esses medicamentos podem aumentar ou diminuir as concentrações de nitisinona no seu sangue, sendo necessário ajuste de dose. Cetoconazol, rifampicina, itraconazol, eritromicina, cimetidina, fluconazol são alguns exemplos desses medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Resultados de Eficácia

---

A eficácia e segurança da nitisinona foram analisadas em um estudo aberto multinacional, não controlado. A análise principal do estudo compreendeu 250 pacientes com HT-1, com idades entre 0 e 21,7 anos no momento da inclusão (idade média de 9 meses), que foram diagnosticados com HT-1 pela presença de succinilacetona na urina ou plasma.

A frequência de administração no estudo foi de duas vezes por dia. As probabilidades de sobrevida após 2, 4 e 6 anos de tratamento com nitisinona estão resumidas na tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Probabilidade de sobrevida após tempo de tratamento

Estudo NTBC (N=250)
Idade no início do tratamento	2 anos	4 anos	6 anos
≤ 2 meses	93%	93%	93%
≤ 6 meses	93%	93%	93%
> 6 meses	96%	95%	95%
Global	94%	94%	94%

Os dados obtidos de um estudo utilizado como controle histórico (van Spronsen et al., 1994) indicaram a seguinte probabilidade de sobrevida:

Tabela 2: Idade do paciente e probabilidade de sobrevida

Idade no início dos sintomas	1 ano	2 anos
< 2 meses	38%	29%
> 2-6 meses	74%	74%
> 6 meses	96%	96%

Verificou-se também que o tratamento com nitisinona resultou na redução do risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) em comparação com dados precedentes, baseados no tratamento com restrição alimentar isolada. Verificou-se que o início precoce do tratamento resultou num risco reduzido de desenvolvimento de CHC.

A probabilidade após 2, 4 e 6 anos de não ocorrência de CHC durante o tratamento com nitisinona em pacientes com 24 meses de idade ou menos no início do tratamento e naqueles com mais de 24 meses de idade no início do tratamento é indicada na tabela 3:

Tabela 3: Probabilidade de não ocorrência de CHC em pacientes tratados com nitisinona

Estudo NTBC (N=250)
-	Número de pacientes				Probabilidade de não ocorrer CHC (intervalo de confiança de 95%)
	No início	Após 2 anos	Após 4 anos	Após 6 anos	2 anos	4 anos	6 anos
Todos os pacientes	250	155	86	15	98% (95; 100)	94% (90; 98)	91% (81; 100)
Idade no início ≤ 24 meses	193	114	61	8	99% (98; 100)	99% (97; 100)	99% (94; 100)
Idade no início > 24 meses	57	8	25	8	92% (84; 100)	82% (70; 95)	75% (56; 95)

Numa pesquisa a nível internacional realizada em pacientes com HT-1, em tratamento apenas com restrição alimentar, verificou-se que foi diagnosticado CHC em 18% de todos os pacientes com 2 anos de idade ou mais.

Foi realizado um estudo para avaliar a farmacocinética, a eficácia e a segurança da administração uma vez por dia em comparação com a administração duas vezes por dia em 19 pacientes com HT-1. Não se observaram diferenças clinicamente relevantes nos eventos adversos ou em outras avaliações de segurança entre a administração uma vez por dia e a administração duas vezes por dia. Nenhum dos pacientes teve níveis detectáveis de succinilacetona (SA) no fim do período de tratamento realizado uma vez por dia. O estudo indica que a administração uma vez por dia é segura e eficaz em todos os grupos etários de pacientes. Contudo, os dados em pacientes com um peso corporal <20 kg são limitados.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros produtos para as vias digestivas e metabolismo. Produtos diversos do trato alimentar e metabolismo.
Código ATC: A16A X04.

Mecanismo de ação

O defeito bioquímico da tirosinemia hereditária do tipo 1 (HT1) consiste numa deficiência da fumarilacetoacetato hidrolase (FAH), que é a enzima final da via catabólica da tirosina.

A nitisinona é um inibidor competitivo da 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD), uma enzima que precede a FAH na via catabólica da tirosina. Ao inibir o catabolismo normal da tirosina em pacientes com HT-1, a nitisinona impede o acúmulo dos intermediários tóxicos maleicoacetoacetato e fumarilacetoacetato.

Em pacientes com HT-1, esses produtos intermediários são convertidos nos metabólitos tóxicos succinilacetona e succinilacetoacetato, os quais são responsáveis pela toxicidade hepática e renal observada. A succinilacetona inibe a via de síntese das porfirinas, levando ao acúmulo de 5-aminolevulinato, neurotoxina responsável pelas crises porfíricas características do HT-1.

Dados de farmacodinâmica em pacientes com HT-1

O tratamento com nitisinona produz um metabolismo normalizado das porfirinas com uma atividade normal da porfobilogénio-sintase eritrocitária e normalização do 5-aminolevulinato urinário, uma diminuição da excreção urinária da succinilacetona, um aumento da concentração plasmática da tirosina e um aumento da excreção urinária de ácidos fenólicos.

Os dados disponíveis obtidos num estudo clínico indicam que, em mais de 90% dos pacientes, o nível urinário de succinilacetona normalizou durante a primeira semana de tratamento. A succinilacetona não deve ser detectada na urina ou no plasma quando a dose de nitisinona é corretamente ajustada.

Propriedades Farmacocinéticas

Pacientes com HT-1

Estudos formais de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação com a nitisinona não foram realizados. Em 10 voluntários saudáveis do sexo masculino, após a administração de uma dose única de nitisinona em cápsulas (1 mg/kg do peso corporal), a meia vida da nitisinona no plasma foi de 54 horas (num intervalo entre 39 e 86 horas). Realizou-se a análise farmacocinética populacional num grupo de 207 pacientes com HT-1. A depuração e a meia vida foram determinadas como sendo respetivamente de 0,0956 l/kg do peso corporal/dia e de 52,1 horas. Estudos in vitro que utilizaram microssomas de fígado humano e enzimas P450 expressos por cDNA demonstraram um metabolismo mediado pelo CYP 3A4 limitado.

Este medicamento deve ser conservado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Proteger da luz e umidade. Nestas condições o prazo de validade é de 24 meses a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Cápsula de gelatina branca, opaca, medindo aproximadamente 15,7mm de comprimento, gravada na cor preta com a palavra “nitisinone” e a respectiva dose. O conteúdo da cápsula é um pó branco à esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia atentamente esta bula antes de começar a tomar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

• Guarde esta bula, você pode precisar ler novamente;
• Se você tiver qualquer dúvida, pergunte ao seu médico ou farmacêutico;
• Este medicamento foi receitado para você. Não o forneça a outras pessoas. Ele pode ser prejudicial para elas, mesmo que os sintomas delas sejam os mesmos que os seus;
• Se você tiver quaisquer efeitos indesejáveis, fale com seu médico ou farmacêutico. Isso inclui as possíveis reações adversas não mencionadas nesta bula.

Registro M.S. – 1.7536.0002

Farmacêutica Responsável:
Dra. Débora Macedo Jorge Silveira
CRF-SP nº43957

Fabricado por:
Mendelikabs Inc.
4601 Rue Tonnancour
Saint-Hubert, Quebec, Canada

Registrado, Importado e Distribuído por:
Pharmedic Pharmaceuticals, Importação, Exportação, Distribuição, Comércio e Representações Ltda.
Alameda Terracota, 185, sala 727
CEP: 09531-190 - São Caetano do Sul – SP
CNPJ 07.453.785/0003-69

Venda sob prescrição médica.