Bula do Noripurum EV

Este medicamento é destinado ao tratamento de anemias causadas por deficiência (falta) de ferro no organismo.

Este medicamento reabastece o organismo com ferro, que é um elemento indispensável para a formação da hemoglobina.

Noripurum EV não deve ser utilizado:

• Por pacientes portadores de anemias que não sejam causadas por deficiência de ferro;
• Por pacientes em situações de sobrecarga férrica ou distúrbios da utilização de ferro;
• Por pacientes alérgicos a sacarato de hidróxido férrico, Noripurum EV ou a qualquer um dos seus componentes.

Noripurum EV deve ser administrado por via intravenosa e nunca por via intramuscular.

Pode-se administrar a solução por infusão, por injeção endovenosa lenta ou diretamente na linha do dialisador.

Instruções para abertura da ampola

A ampola de Noripurum EV possui no local de ruptura uma microincisão, o que facilita sua abertura.

A ampola apresenta em sua haste duas identificações coloridas:

• Um ponto azul, que é o ponto de ruptura, e um anel roxo acima dele para identificação do produto.

Para a correta abertura da ampola siga as instruções a seguir:

1. Segure a ampola com uma das mãos, deixando o ponto de ruptura azul voltado para fora. Deve-se ter cautela para não deixar o produto entrar em contato com a roupa, pois causa manchas (Fig.1).
   
2. Quebre a ampola pressionando com o polegar da outra mão a parte superior da ampola e fazendo uma flexão para trás com o dedo indicador (Fig. 2).
   

Posologia do Noripurum EV

A posologia de Noripurum EV deverá ser determinada individualmente, conforme a necessidade total de ferro, levando-se em conta três fatores:

1. Grau de deficiência de ferro (em mg), déficit total de ferro em mg;
2. Peso do paciente em kg;
3. Reserva necessária de ferro.

Pode-se calcular a dose total (em mL) para um tratamento completo com Noripurum EV aplicando as seguintes fórmulas:

• Deficiência total de Fe (mg) = [peso (kg) x DHb (g/dl) x 2,4] + reservas de Fe (mg).
• Total em mL de Noripurum EV a ser aplicado = Deficiência total de Fe (mg)/20 mg/mL.
• Onde:
  • DHb = diferença entre a hemoglobina ideal para o sexo e a idade do paciente e a hemoglobina encontrada no exame laboratorial do paciente (em g/dL).
  • 2,4 = 0,34% (porcentagem de ferro presente em cada molécula de hemoglobina) X 7% (volume percentual aproximado de sangue no organismo).

Valores normais de hemoglobina (Hb) desejados e reservas de ferro para os seguintes pesos aproximados:

Se a dose total necessária exceder a dose única máxima permitida, a administração deve ser dividida. A dose total administrada não deve exceder a dose calculada.

Posologia média recomendada

Adultos e pacientes idosos

• 5 – 10 mL de Noripurum EV (100 a 200 mg de ferro) uma a três vezes por semana, dependendo do nível de hemoglobina.

Crianças

• Há uma quantidade moderada de dadosreferentes a crianças nas situações estudadas. Se houver necessidade clínica, recomenda-se não exceder a dose de 0,15 mL de Noripurum EV (3 mg de ferro) por kg de peso corporal, por mais que três vezes na semana, dependendo do nível de hemoglobina.

Cálculo da posologia para reposição de ferro secundária à perda de sangue e para compensar a doação de sangue autóloga

A dose de Noripurum EV requerida para compensar a deficiência de ferro é calculada de acordo com as seguintes fórmulas:

• Se a quantidade de sangue perdido for conhecida: a administração intravenosa de 200 mg de ferro (=10 mL de Noripurum EV) resulta em um aumento do nível de hemoglobina equivalente a uma unidade de sangue (=400 mL com índice 150 g/L de hemoglobina).
  • Ferro a ser reposto [mg] = número de unidades de sangue perdido x 200 ou Quantidade de Noripurum EV necessária [mL] = número de unidades de sangue perdido x 10.
• Se o nível de hemoglobina for reduzido: aplicar a fórmula anterior considerando que a reserva de ferro não precisa ser restaurada.
  • Ferro a ser reposto [mg] = peso corporal [kg] x 0,24 x (hemoglobina ideal – hemoglobina real) [g/L].
  • Por exemplo: peso corporal de 60 kg e déficit de hemoglobina de 10 g/L → ferro a ser reposto → 150 mg ≅ 7,5 mL de Noripurum EV necessário.

Dose única máxima tolerada

Adultos e pacientes idosos

• Injeção: 10 mL de Noripurum EV (200 mg de ferro) administrados ao longo de no mínimo 10 minutos.
• Infusão: Quando a situação clínica exigiu, chegaram-se a administrar doses de até 500 mg. A dose única máxima tolerada é de 7 mg de ferro por kg de peso corporal administrada uma vez por semana, mas não excedendo 25 mL de Noripurum EV (500 mg de ferro) diluídos em 500 mL de solução fisiológica estéril, administrados ao longo de no mínimo 3,5 horas.

Os tempos de infusão recomendados neste item devem ser estritamente seguidos até mesmo se o paciente não receber a dose única máxima tolerada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso uma dose não tenha sido administrada, deve-se administrá-la tão logo possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Noripurum EV nunca deverá ser aplicado no músculo. A solução injetável deve ser aplicada exclusivamente por via endovenosa, ou seja, diretamente na veia.

Deve-se ter cuidado especial na administração do produto em pacientes que sofrem de infecções crônicas, infecções agudas, alergia, asma, eczema ou distúrbios hepáticos.

É recomendado que a administração de Noripurum EV seja interrompida em pacientes com bacteriemia. Em pacientes com infecção crônica, uma avaliação de risco / benefício deve ser realizada.

A administração parenteral de preparados de ferro pode causar reações alérgicas ou anafiláticas, que podem ser potencialmente fatais. Deve haver disponibilidade de suporte para ressuscitação cardiopulmonar e tratamento antialérgico.

Reações de hipersensibilidade também foram relatadas após doses anteriores sem eventos de qualquer complexo de ferro parenteral, incluindo sacarato de hidróxido férrico. Cada paciente deve ser observado para efeitos adversos durante pelo menos 30 minutos após cada aplicação de Noripurum EV.

Entretanto, demonstrou-se em diversos estudos com pacientes que tiveram histórico de reações de hipersensibilidade ao dextrano de ferro ou ao gluconato férrico que Noripurum EV foi bem tolerado.

Uso em gravidez e amamentação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se estiver amamentando.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Noripurum EV deve ser utilizado durante gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto, particularmente durante o primeiro trimestre.

Pacientes pediátricos

Se houver necessidade clínica, recomenda-se não exceder a dose de 0,15 mL de Noripurum EV (3 mg de ferro) por kg de peso corporal, uma a três vezes por semana, dependendo do nível de hemoglobina.

Pacientes idosos

Não existem cuidados especiais para administração endovenosa de Noripurum EV a pacientes idosos.

Dirigir e operar máquinas

É improvável que Noripurum EV influencie a capacidade de dirigir ou utilizar máquinas. No entanto, se sintomas como tonturas, confusão ou delírios ocorrerem após a administração de Noripurum EV, pacientes afetados não devem conduzir veículos ou utilizar máquinas até que os sintomas tenham diminuído.

A reação adversa ao medicamento mais comum em estudos clínicos com Noripurum EV foi a mudança passageira do paladar, que ocorreu em uma proporção de 4,5 eventos por 100 pacientes. As reações de hipersensibilidade são as reações adversas graves associadas ao Noripurum EV mais importantes, as quais ocorreram a uma proporção de 0,25 eventos por 100 pacientes em estudos clínicos.

As reações adversas ao medicamento relatadas após a administração de Noripurum EV em 4.046 participantes de estudos clínicos, assim como as relatadas no pós-comercialização, são apresentadas na tabela a seguir.

*As mais frequentemente relatadas são: dor, extravasamento, irritação, reações, mudança de cor da pele, inchaço e queimação no local da injeção/infusão.
¹Relatos pós-comercialização espontâneos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável endovenosa 20 mg/mL (100 mg/5 mL)

Embalagens contendo cinco ampolas de 5 mL cada.

Via endovenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada ampola de 5 mL contém:

2.700 mg de sacarato de óxido férrico (equivalente a 100 mg deferro III).

Excipientes: água para injetáveis e hidróxido de sódio.

Uma superdose pode causar sobrecarga aguda de ferro, que pode manifestar-se como hemosiderose (aumento de hemossiderina – pigmento que carrega ferro – nos tecidos). Superdoses podem ser tratadas com medidas de suporte e, se requerido, um agente quelante de ferro.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Deve-se evitar a ingestão concomitante de preparados orais à base de ferro. Não há restrições específicas quanto à ingestão concomitante de alimentos e bebidas. Até o momento não há relatos de casos de interações medicamentosas com o uso do produto.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Três estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a eficácia e segurança de Sacarato de Hidróxido Férrico. Dois estudos foram realizados nos Estados Unidos (100 pacientes) e um na África do Sul (131 pacientes).

Estudo A

Estudo multicêntrico, aberto e controlado por histórico com 101 pacientes em hemodiálise (77 pacientes em tratamento com Sacarato de Hidróxido Férrico e 24 no grupo controle histórico) com anemia ferropriva. Os critérios de elegibilidade para tratamento incluíram: hemodiálise crônica (vigente, 3 vezes por semana), recebendo eritropoietina, concentração de hemoglobina superior a 8,0 e inferior a 11,0 g/dL por pelo menos duas semanas consecutivas, saturação de transferrina < 20% e ferritina sérica < 300 ng/mL. A idade média dos pacientes no grupo de tratamento foi de 65 anos com faixa de 31 a 85 anos. A dose de eritropoietina foi mantida constante durante o estudo. O protocolo não requereu administração de uma dose teste, entretanto, alguns pacientes a receberam a critério do médico. Os critérios de exclusão incluíram: doença de base significativa, asma, doença inflamatória ativa ou infecção bacteriana ou viral. Sacarato de Hidróxido Férrico 5 mL (uma ampola) contendo 100 mg de ferro elementar foi administrada através da linha de diálise em cada uma das sessões de diálise com uma dose cumulativa de 1000 mg de ferro elementar. Um máximo de 3 ampolas foi administrado por semana. Não foram permitidas preparações adicionais até após o 57º dia de avaliação. A alteração média de hemoglobina em relação ao basal no dia 24 (término do tratamento), dia 36 e dia 57 foi analisada.

A população de controle histórico consistiu de 24 pacientes com níveis de ferritina similares aos dos pacientes tratados, aos quais não foi realizada administração intravenosa de ferro por pelo menos 2 semanas e que haviam recebido terapia de eritropoietina com hematócrito variando entre 31 – 36 por pelo menos 2 meses antes da inclusão no estudo. A idade média dos pacientes no grupo controle histórico foi de 56 anos, com idades entre 29 a 80 anos. As idades e níveis de ferritina sérica foram similares entre os dois grupos. Dos 77 pacientes no grupo de tratamento, 44 (57%) eram homens e 33 (43%) mulheres. Os níveis basais médios de hemoglobina e de hematócrito foram maiores e a dose de eritropoietina foi menor na população de controle histórico que na população tratada com Sacarato de Hidróxido Férrico. Nesta, observou-se um maior aumento, estatisticamente significativo, em hemoglobina e hematócrito, em relação ao grupo de controle histórico. Vide Tabela 1.

Tabela 1. Alterações em relação ao basal (hemoglobina e hematócrito)

**p<0,01 e *p<0,05 comparado ao controle histórico a partir de análise Ancova com hemoglobina e ferritina sérica basais e dose de eritropoietina como co-variáveis.

A ferritina sérica aumentou significativamente (p=0,0001) no desfecho do estudo a partir do basal na população tratada com Sacarato de Hidróxido Férrico (165,3±24,2 ng/mL), comparada ao grupo controle (- 27,6±9,5 ng/mL). A saturação de transferrina também aumentou de forma significativa (p=0,0016) no desfecho do estudo a partir do basal na população tratada com Sacarato de Hidróxido Férrico (8,8±1,6%), comparada ao grupo controle (- 5,1±4,3%).

Estudo B

Estudo multicêntrico, aberto, em 23 pacientes com deficiência de ferro e em hemodiálise, que haviam descontinuado o tratamento com ferro dextrana devido à intolerância. Os critérios de elegibilidade e a administração de Sacarato de Hidróxido Férrico foram idênticos às do Estudo A. A idade média dos pacientes neste estudo foi de 53 anos, variando entre 21 e 79 anos. Dos 23 pacientes arrolados, 10 (44%) eram homens e 13 (56%) mulheres. A divisão étnica dos pacientes incluídos no estudo foi a seguinte: caucasianos (8, 35%), negros (8, 35%), asiáticos (1, 4%), hispânicos (6, 26%). A alteração média a partir do basal ao final do tratamento (dia 24) nos parâmetros de hemoglobina, hematócrito e ferro sérico foi analisada.

Todos os 23 pacientes arrolados foram avaliados quanto à eficácia. Aumentos estatisticamente significativos na hemoglobina média (1,1±02, g/dL), hematócrito (3,6±0,6%), ferritina sérica (266,3±30,3 ng/mL) e a saturação de transferrina (8,7±2,0%) foram observados a partir do basal ao término do tratamento.

Estudo C

Estudo multicêntrico, aberto, de 2 períodos (tratamento seguido por um período de observação), em pacientes com deficiência de ferro e em hemodiálise. Os critérios de elegibilidade para este estudo incluíram: pacientes com hemodiálise crônica com hemoglobina menor ou igual a 10 g/dL, saturação de transferrina menor ou igual a 20% e ferritina sérica menor ou igual a 200 ng/mL, que estiveram em hemodiálise 2 a 3 vezes por semana. A idade média dos pacientes arrolados neste estudo foi 41 anos, variando entre 16 e 70 anos. Dos 130 pacientes avaliados quanto à eficácia neste estudo, 68 (52%) eram homens e 62 (48%) mulheres. A divisão étnica dos pacientes incluídos foi a seguinte: caucasianos (30, 23%), negros (30, 23%), asiáticos (6, 5%) e etnias mistas (64, 49%). Quarenta e oito por cento dos pacientes foram previamente tratados com ferro oral. Os critérios de exclusão foram similares àqueles dos Estudos A e B. Sacarato de Hidróxido Férrico foi administrado em doses de 100 mg após as sessões de diálise, até que uma dose total pré-determinada (calculada) fosse administrada. Pacientes receberam Sacarato de Hidróxido Férrico em cada sessão de diálise, duas a três vezes por semana. Uma hora após o início de cada sessão, 5 mL de sacarose férrica (100 mg de ferro) em 100 mL de cloreto de sódio 0,9% foram administrados na linha de hemodiálise. Uma dose de 2,5 mL foi dada aos pacientes dentro de 2 semanas da inclusão no estudo. Pacientes foram tratados até que atingissem uma dose total de ferro individualmente calculada tendo como referência o nível basal de hemoglobina e peso corpóreo. Vinte e sete pacientes (20%) estiveram recebendo tratamento com eritropoietina no momento da entrada no estudo e estes continuaram recebendo a mesma dose de eritropoietina durante o estudo.

As alterações em relação ao basal nas semanas de observação 2 e 4 (término do estudo) foram analisadas. A população com intenção de tratar, modificada, consistiu de 131 pacientes. Aumentos significativos (p<0,0001) a partir do basal na hemoglobina média (1,7 g/dL), hematócrito (5%), ferritina sérica (434,6 ng/mL) e saturação de transferrina sérica (14%) foram verificados na semana 2 do período de observação e estes valores permaneceram significativamente elevados (p<0,0001) na semana 4 do período de observação.

Características Farmacológicas

O ferro presente em Sacarato de Hidróxido Férrico está na forma trivalente como um complexo coloidal macromolecular de Sacarato de Hidróxido Férrico. O núcleo do hidróxido de ferro III polinuclear é superficialmente rodeado por um grande número de moléculas de sacarose ligadas não covalentemente, resultando em um complexo cuja massa molecular é aproximadamente 43 kDa, suficientemente grande para inibir a sua eliminação renal. O complexo resultante é estável e não libera íons de ferro sob condições fisiológicas. O ferro nos núcleos polinucleares está ligado a uma estrutura similar como ocorre fisiologicamente com a ferritina.

O ferro trivalente do complexo coloidal de Sacarato de Hidróxido Férrico, presente no Sacarato de Hidróxido Férrico, combina-se, sem alteração de valência, com a transferrina. Parte dele forma ferro de depósito (ferritina) e outra parte destina-se à gênese da hemoglobina, de mioglobina e de enzimas contendo ferro. A aplicação pela via intravenosa promove utilização instantânea do ferro, o que constitui um fator relevante, particularmente em casos de anemias muito pronunciadas.

O ligante do complexo é a sacarose (dissacarídeo), não contendo nenhum dextrano (polissacarídeo), portanto, não ocorre nenhuma reação com o anticorpo específico para dextrano, que determinaria uma reação anafilática induzida pelo mesmo.

Propriedades Farmacodinâmicas

Após a administração intravenosa de Sacarato de Hidróxido Férrico, a sacarose férrica é dissociada pelo sistema retículo-endotelial em ferro e sacarose. Em 22 pacientes em hemodiálise, recebendo eritropoietina (recombinante humana), tratados com sacarose férrica (equivalente a 100 mg de ferro) três vezes/semana por três semanas, aumentos significativos no ferro e ferritina séricos e diminuição importante na capacidade total de ligação a ferro ocorreu após quatro semanas do início do tratamento.

Propriedades Farmacocinéticas

Em adultos saudáveis tratados com doses intravenosas de Sacarato de Hidróxido Férrico, seu componente ferro exibe cinética de primeira ordem com uma meia-vida de eliminação de 6 horas, clearance total de 1,2 L/h, volume aparente de distribuição no estado não-estacionário de 10,0 L e volume aparente de distribuição no estado estacionário de 7,9 L. Uma vez que a eliminação de ferro do soro depende da necessidade de ferro nos estoques e da sua utilização pelos tecidos, se espera que o clearance sérico de ferro seja mais rápido em pacientes com deficiência de ferro em comparação aos indivíduos saudáveis. Os efeitos de idade e gênero na farmacocinética de Sacarato de Hidróxido Férrico não foram estudados.

Sacarato de Hidróxido Férrico não é dialisável por membranas de diálise de alto fluxo, por exemplo, CA201 High Efficiency (Baxter) ou F80A (Fresenius). Em estudos in vitro, a quantidade de sacarose férrica no fluido dialisado foi inferior aos níveis de detecção no ensaio (menor que 2 partes por milhão).

Distribuição

Em adultos saudáveis recebendo doses intravenosas de Sacarato de Hidróxido Férrico, seu componente ferro parece se distribuir principalmente no sangue e, em alguma extensão, no fluido extravascular. Um estudo avaliando Sacarato de Hidróxido Férrico contendo 100 mg de ferro marcado 52Fe/59Fe em pacientes com deficiência de ferro demonstra que uma quantidade significativa do ferro administrado se distribui no fígado, baço e medula óssea e que esta é um compartimento que captura o fero e não um volume de distribuição reversível.

Metabolismo e eliminação

O componente sacarose é eliminado principalmente por excreção renal. Em um estudo avaliando uma dose intravenosa única de Sacarato de Hidróxido Férrico contendo 1,510 mg de sacarose e 100 mg de ferro em 12 adultos saudáveis (9 mulheres, 3 homens) com idades entre 32 e 52 anos, 68,3% da sacarose foi eliminada na urina em 4 horas e 75,4% em 24 horas. Parte do ferro também é eliminada na urina. Os níveis de transferrina e do seu receptor não se alteraram imediatamente após a administração da dose. Neste e em outro estudo analisando uma única dose intravenosa de sacarose férrica, contendo 500 – 700 mg de ferro em 26 pacientes com anemia em terapia com eritropoietina (23 mulheres, 3 homens; faixa de idade 16 – 60), aproximadamente 5% do ferro foi eliminado na urina em 24 horas em cada intervalo de dose.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade, mutagenicidade e prejuízo à fertilidade.

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de Sacarato de Hidróxido Férrico. Testes in vitro (Ames, mutação em célula de linfoma de camundongo (L5178Y/K+/-), aberração cromossômica em linfócito humano ou micronúcleos em camundongos) não mostraram potencial genotóxico.

Sacarato de Hidróxido Férrico em doses intravenosas de até 15 mg ferro/kg/dia, cerca de 1,2 vezes a dose máxima recomendada em humanos com base na superfície corpórea, não apresentou efeitos na fertilidade ou capacidade reprodutiva de ratos machos e fêmeas.

Não armazenar em temperatura superior a 25ºC. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Noripurum EV é uma solução aquosa e viscosa, de cor marrom, apresentada em ampolas de vidro incolor.

As ampolas devem ser visualmente inspecionadas antes da utilização quanto a sedimentos e danos. Somente aquelas livres de sedimento e que apresentem solução homogênea devem ser usadas. O armazenamento inadequado do produto poderá levar à formação de sedimentos visíveis a olho nu.

Após aberto, Noripurum EV deverá ser utilizado imediatamente.

Estudos de estabilidade físico-química demonstram que Noripurum EV, diluído em solução fisiológica estéril, é estável dentro das primeiras 12 horas após a diluição, desde que mantido em temperatura abaixo de 25°C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento antes do uso são de responsabilidade do usuário. Normalmente não deveriam exceder 3 horas a temperaturas abaixo de 25°C, a menos que a diluição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S – 1.1524.0015

Farm. Resp.:
Dr. Adriano Costa Leite
CRF-SP Nº 38.716

Registrado e Importado por:
Blanver Farmoquímica e Farmacêutica S.A.
Rua Francisco Tramontano, 101 - Sala 507 - Real Parque
CEP 05686-010 - São Paulo – SP
CNPJ 53.359.824/0001-19
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Takeda Austria GmbH
Linz - Áustria

SAC
0800-892-2166

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.