Bula do Olaratumabe

Olaratumabe, em combinação com a doxorrubicina, é indicado para o tratamento de pacientes com sarcoma de partes moles avançado, não passível de tratamento curativo com radioterapia ou cirurgia e que não foram previamente tratados com antraciclínicos.

Olaratumabe é contraindicado para pacientes que tenham histórico de reação de hipersensibilidade grave ao olaratumabe ou a qualquer outro ingrediente usado na formulação.

Instruções para administração

Inspecionar o conteúdo do frasco quanto a materiais particulados e descoloração antes da diluição.

Descarte o frasco caso sejam identificados materiais particulados ou descolorações.

1. Calcular a dose e o volume necessário de Olaratumabe para preparar a solução para infusão.
2. Retirar o volume necessário de Olaratumabe e depois diluir apenas com solução estéril de cloreto de sódio 0,9%, num recipiente de infusão intravenosa para um volume final de 250 mL. Inverter suavemente o recipiente para misturar adequadamente.
3. Descartar o frasco com a porção de Olaratumabe não utilizada.
4. Inspecionar visualmente a solução para infusão para detecção de material particulado e descoloração antes da administração. Se partículas ou descolorações forem identificadas, descartar a solução.
5. Administrar a solução para infusão de Olaratumabe por via intravenosa durante 60 minutos através de uma linha de infusão independente. Lavar o sistema com solução estéril de cloreto de sódio 0,9% ao final da infusão.

Posologia do Olaratumabe

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Não administrar Olaratumabe por injeção intravenosa em push ou bolus. Não administrar ou misturar Olaratumabe com soluções contendo dextrose. Não administrar Olaratumabe em infusão concomitante de eletrólitos ou outras medicações no mesmo cateter intravenoso.

A dose recomendada de Olaratumabe é de 15 mg/Kg administrada por infusão intravenosa durante 60 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de três semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para os primeiros 8 ciclos, Olaratumabe é coadministrado com doxorrubicina, que é administrada no dia 1 de cada ciclo após a infusão de Olaratumabe.

Pré-medicação

Pré-medicar todos os pacientes com um antagonista de H1 (por exemplo, difenidramina) e dexametasona (ou medicamentos equivalentes) por via intravenosa, 30-60 minutos antes das doses de Olaratumabe, nos dias 1 e 8 do ciclo 1.

Para os ciclos subsequentes, pré-medicar todos os pacientes com um antagonista de H1 (por exemplo, difenidramina), por via intravenosa, 30-60 minutos antes de cada dose de Olaratumabe.

Em pacientes que tenham sofrido reações relacionadas à infusão (RRI) de Grau 1 ou 2, interromper a infusão e administrar paracetamol, e repetir o antagonista de H1 e dexametasona (ou medicamentos equivalentes), conforme necessário. Para todas as infusões subsequentes, pré-medicar com o seguinte (ou medicamentos equivalentes): cloridrato de difenidramina (por via intravenosa), paracetamol e dexametasona.

Ajustes de dose

Reações relacionadas à infusão (RRI)

Após a recuperação da RRI de Grau 1 e 2, reduzir a taxa de infusão de Olaratumabe em 50% e manter a taxa reduzida para todas as infusões seguintes [de acordo com os critérios do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)]. Interromper imediatamente e permanentemente Olaratumabe para RRI de Grau 3 ou 4.

Outras toxicidades não hematológicas

Para toxicidade não hematológica grave de Grau 3, considerada relacionada a Olaratumabe, reduzir a dose de Olaratumabe a 12 mg/Kg para todas as infusões subsequentes.

Neutropenia

Se ocorrer febre/infecção neutropênica ou neutropenia de Grau 4 com duração superior a uma semana, interromper temporariamente a administração de Olaratumabe até que a contagem absoluta de neutrófilos seja de 1.000 x 103/µL ou superior e, em seguida, reduza a dose para 12 mg/Kg.

Para toxicidades relacionadas à doxorrubicina, refira-se à bula atual.

Olaratumabe em associação com doxorrubicina para sarcoma de partes moles

A tabela a seguir apresenta a frequência e a gravidade das reações adversas medicamentosas (RAMs) observadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com Olaratumabe na parte de Fase II de um estudo de Fase Ib/II de Olaratumabe em associação com doxorrubicina para sarcoma de partes moles.

Reduções na dose de Olaratumabe em razão de reações adversas ocorreram em 25% (16/64) dos pacientes; a reação adversa mais comum que levou à redução da dose foi neutropenia Grau 3 ou 4 (20%). Atrasos na dose de Olaratumabe em razão de reações adversas ocorreram em 52% (33/64) dos pacientes; as reações adversas mais comuns que resultaram em atrasos na dose foram neutropenia (33%), trombocitopenia (8%) e anemia (5%).

Tabela 2 - Reações adversas ocorridas com taxa de incidência ≥ 5% em pacientes recebendo Olaratumabe e doxorrubicina para sarcoma de partes moles durante a parte de Fase II de um estudo de Fase Ib/II:

^a Muito comum: ≥ 10%.
^b Referir-se ao Critério NCI CTCAE (Versão 4.03) para cada grau de toxicidade.
^c Reações relacionadas à infusão é um termo composto com base numa avaliação de 57 termos.
^d Dor musculoesquelética inclui artralgia, dor nas costas, dor óssea, dor no flanco, dor na virilha, dor musculoesquelética no peito, dor musculoesquelética, mialgia, espasmos musculares, dor no pescoço e dor nas extremidades.

Os pacientes em ambos os grupos de tratamento que receberam 5 ou mais ciclos de doxorrubicina foram autorizados e receberam dexrazoxano antes de cada dose de doxorrubicina para minimizar o risco de cardiotoxicidade da doxorrubicina. Em geral, a taxa de disfunção cardíaca emergente do tratamento foi de 7%.

As toxicidades conhecidas reportadas para doxorrubicina, observadas na combinação de Olaratumabe e doxorrubicina, incluem fadiga, anemia, trombocitopenia e alopecia. Consultar a bula de doxorrubicina para a descrição completa de todos os eventos adversos associados ao tratamento com doxorrubicina.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre Olaratumabe e doxorrubicina.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre Olaratumabe e plantas medicinais, álcool, nicotina e exames laboratoriais e não laboratoriais.

Não foram realizados estudos com o objetivo primário de avaliar interações medicamentosas entre Olaratumabe e medicamentos comumente usados em pacientes com câncer, incluindo aqueles com sarcoma de partes moles (por exemplo, antieméticos, analgésicos, antidiarreicos, contraceptivos orais, etc).

Como anticorpos monoclonais não são metabolizados por enzimas do citocromo P450 (CYP) ou outras enzimas metabolizadoras de medicamentos, não é esperado que a inibição ou a indução dessas enzimas por medicamentos co-administrados afetem a farmacocinética de Olaratumabe. Da mesma forma, não é esperado que Olaratumabe afete a farmacocinética de medicamentos coadministrados.

A administração de vacinas vivas ou vivas atenuadas em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo a doxorrubicina, pode resultar em infecções graves ou fatais.

A administração de vacinas vivas deve ser evitada em pacientes que recebem Olaratumabe em associação com doxorrubicina.

Reações relacionadas à infusão

Reações relacionadas à infusão (RRI), incluindo reações anafiláticas, foram relatadas em ensaios clínicos com Olaratumabe. As RRI ocorreram em 70 de 485 (14%) pacientes que receberam ao menos uma dose de Olaratumabe em estudos clínicos. Para 68 desses 70 (97%) pacientes, a primeira ocorrência de RRI foi no primeiro ou segundo ciclo. RRI de Grau ≥ 3 ocorreram em 11 dos 485 (2,3%) pacientes, com uma (0,2%) fatalidade.

Os sintomas de RRI incluíram rubor, falta de ar, broncoespasmo ou febre/calafrios, e em casos graves manifestados como hipotensão grave, choque anafilático ou parada cardíaca. RRI exigiram descontinuação permanente em 2,3% dos pacientes e interrupção da infusão em 10% dos pacientes. Todos os 59 pacientes com RRI Grau 1 ou 2 retomaram a administração de Olaratumabe; 12 (20%) desses pacientes apresentaram RRI Grau 1 ou 2 com a reintrodução. A incidência de RRI na base de dados de segurança global (n=485) foi semelhante (18% versus 12%) entre os pacientes que receberam (56%) e aqueles que não receberam (44%) medicação prévia. Reações graves relacionadas à infusão, como reações anafiláticas, podem ocorrer apesar do uso da pré-medicação. O risco de reação anafilática está associado com níveis elevados de anticorpo IgE contra galactose-α-1-3-galactose. Monitorar os pacientes durante a infusão quanto a sinais e sintomas de RRI, em um ambiente com equipamento de reanimação disponível.

Interromper imediatamente e permanentemente Olaratumabe em casos de RRI de Grau 3 ou 4.

Imunogenicidade

Da mesma forma que com todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade. Nos estudos clínicos, 13/370 (3,5%) dos pacientes avaliáveis tratados com Olaratumabe apresentaram resultado positivo para anticorpos anti-Olaratumabe, decorrentes do tratamento, em um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Anticorpos neutralizantes foram detectados em todos os pacientes que apresentaram resultado positivo para anticorpos antiOlaratumabe decorrentes do tratamento.

Os efeitos dos anticorpos anti-Olaratumabe na eficácia, segurança e exposição não puderam ser avaliados devido ao número limitado de pacientes com anticorpos anti-Olaratumabe decorrentes do tratamento. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade a anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio da amostra, o momento da coleta da amostra, as medicações concomitantes e a doença de base.

Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos a Olaratumabe com as incidências de anticorpos a outros produtos pode ser enganosa.

Toxicologia não-clínica

Estudos com animais não foram realizados para testar o potencial de carcinogenicidade, genotoxicidade ou diminuição da fertilidade de Olaratumabe.

Uso em indivíduos com potencial reprodutivo

Informar as mulheres em idade fértil, ou as mulheres que engravidarem durante o tratamento, dos riscos potenciais de Olaratumabe para o feto e para a manutenção da gravidez. Aconselhar as mulheres para evitar a gravidez (utilizar contracepção eficaz) durante o tratamento com Olaratumabe e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Uso durante a gravidez (categoria C)

Evitar o uso de Olaratumabe em mulheres grávidas e só utilizar se o benefício potencial para a mãe superar o risco potencial para o feto. Com base no seu mecanismo de ação, Olaratumabe tem potencial de causar dano fetal. Olaratumabe interrompe a sinalização da PDGFR-α e pode resultar em efeitos adversos durante fases críticas do desenvolvimento embriofetal.

Estudos em animais não foram realizados especificamente para avaliar o efeito de Olaratumabe na reprodução feminina e no desenvolvimento fetal. Modelos em animais knockout relacionam a interrupção da sinalização do PDGFR-α a efeitos adversos no desenvolvimento embriofetal. A administração de um anticorpo PDGFR-α murino a fêmeas de camundongo prenhes durante a organogênese causou malformações e variações esqueléticas. Não existem dados disponíveis sobre o uso de Olaratumabe em mulheres grávidas para informar os riscos associados com a droga. Aconselhar as mulheres grávidas do risco potencial para o feto.

Uso durante a lactação

Não se sabe se Olaratumabe é excretado no leite humano. Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de Olaratumabe na produção de leite ou a sua presença no leite materno. O IgG humano é excretado no leite humano, mas os dados publicados sugerem que os anticorpos do leite materno não entram na circulação neonatal e infantil em quantidades substanciais.

Devido ao risco potencial de reações adversas graves nos lactentes, é aconselhável que a amamentação não seja recomendada durante o tratamento com Olaratumabe e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Olaratumabe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de Olaratumabe não incluíram números suficientes de pacientes de 65 anos de idade ou mais para determinar se eles respondem de modo diferente dos pacientes mais jovens.

Efeitos na capacidade de dirigir e utilizar máquinas

Não há efeitos conhecidos sobre a capacidade de conduzir ou operar máquinas associados com o uso de Olaratumabe.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de Olaratumabe foi demonstrada no Estudo Clínico JGDG, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo. Os pacientes elegíveis deveriam apresentar sarcoma de partes moles não suscetível ao tratamento curativo com radioterapia ou cirurgia, um tipo histológico de sarcoma para o qual um regime contendo antraciclina fosse apropriado, mas não havia sido administrado, PS ECOG de 0-2 e amostra tumoral disponível para a avaliação da expressão de PDGFR-α por um ensaio de uso investigativo.

Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber Olaratumabe em combinação com doxorrubicina ou doxorrubicina como agente único. A expressão de PDGFR-α (positiva versus negativa), o número de linhas de tratamento anteriores (0 versus 1 ou mais), o tipo histológico de tumor (leiomiossarcoma versus sarcoma sinovial versus todos os outros) e o PS ECOG (0 ou 1 versus 2) foram utilizados para alocar os pacientes na randomização. Olaratumabe foi administrado a 15 mg/Kg como infusão intravenosa nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Todos os pacientes receberam doxorrubicina 75 mg/m2 como infusão intravenosa no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias por, no máximo, oito ciclos, e puderam receber dexrazoxano antes de doxorrubicina nos ciclos 5 a 8. Aos pacientes randomizados para receber doxorrubicina como agente único foi oferecido Olaratumabe no momento da progressão da doença. As medidas de resultado de eficácia foram a sobrevida global (OS), a sobrevida livre de progressão (PFS) e a taxa de resposta objetiva (ORR), avaliadas pelo investigador e pela revisão independente de acordo com RECIST versão 1.1.

No total, 133 pacientes foram randomizados, 66 pacientes para o grupo de Olaratumabe em combinação com doxorrubicina e 67 pacientes para o grupo de doxorrubicina. As características demográficas e da doença na visita basal foram: idade mediana de 58 anos (faixa de 22 a 86), 44% homens; 86% brancos, 8% negros, 3% asiáticos, 2% outros; 56% com PS ECOG 0 e 39% com PS ECOG 1; 65% sem quimioterapia prévia (exceto por terapia adjuvante e neoadjuvante); 38% com leiomiossarcoma, 1,5% com sarcoma sinovial e 61% outras histologias [17% lipossarcoma (8% desdiferenciado, 4% mixóide, 3% bem diferenciado, 1,5% pleomórfico, 1% lipossarcoma não especificado de outro modo (NOS)), 11% sarcoma pleomórfico não diferenciado, 5% angiossarcoma, 5% sarcoma não diferenciado NOS, 3% condrossarcoma mixóide extraesquelético, 2% tumor maligno da bainha do nervo periférico, 2% mixofibrossarcoma, 2% tumor fibroso solitário maligno, 2% sarcoma do estroma endometrial, 1,5% condrossarcoma, 1,5% sarcoma epitelióide, 1,5% fibrossarcoma, 1,5% sarcoma fibromixóide de baixo grau e 5% outras histologias, com um paciente cada].

Todos os pacientes apresentavam doença metastática e foram incluídos em centros norte-americanos. Entre os pacientes randomizados para doxorrubicina, 30 desses pacientes (45%) receberam Olaratumabe como agente único no momento da progressão da doença.

O Estudo Clínico JGDG demonstrou melhora significativa na sobrevida global.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 1.

Tabela 1 - Resultados de Eficácia no Estudo Clínico JGDG:

	Olaratumabe + doxorrubicina n=66	Doxorrubicina n=67
Sobrevida Global
Número de mortes (%)	39 (59%)	52 (78%)
Mediana, meses (IC de 95%)	26,5 (20,9; 31,7)	14,7 (9,2; 17,1)
Proporção de Risco (IC de 95%) a	0,52 (0,34; 0,79)
Valor p	p < 0,05
Sobrevida livre de Progressão b
Número de eventos (%)	37 (56%)	34 (51%)
Mediana, meses (IC de 95%)	8,2 (5,5; 9,8)	4,4 (3,1; 7,4)
Proporção de Risco (IC de 95%) a	0,74 (0,46; 1,19)
Taxa de Resposta Objetiva (CR + PR) b
(IC de 95%)	18,2% (9,8; 29,6)	7,5% (2,5; 16,6)
CR, n (%)	3 (4,5%)	1 (1,5%)
PR, n (%)	9 (13,6%)	4 (6%)

IC: intervalo de confiança.
CR: resposta complet.
PR: resposta parcial.
^a Modelo de Cox não estratificado.
^b Com base na revisão independente.

Figura 1 - Curvas de Kaplan-Meier da Sobrevida Global:

Características Farmacológicas

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Descrição

Olaratumabe possui um peso molecular aproximado de 154 kDa. Olaratumabe é produzido em células NS0 de mamíferos geneticamente projetadas.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O receptor de PDGF-α é expresso em células tumorais e do estroma, e a sua via de sinalização é importante na proliferação de células de câncer, metástase e o microambiente do tumor. Olaratumabe é um antagonista de PDGFR-α. Olaratumabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humana G recombinante subclasse 1 (IgG1) que se liga especificamente a PDGFR-α, bloqueando a ligação PDGF AA, -BB e -CC e a ativação do receptor. Como resultado, Olaratumabe in vitro inibe a sinalização da via de PDGFR-α em células tumorais e do estroma.

Além disso, Olaratumabe in vivo mostrou interromper a via PDGFR-α nas células de tumor e inibir o crescimento do tumor.

As relações de exposição/resposta de Olaratumabe e o ciclo de tempo da resposta farmacodinâmica são desconhecidos.

Imunogenicidade

Uma baixa incidência de ambos os anticorpos anti-droga, emergentes do tratamento, e anticorpos neutralizantes, foram detectados em amostras de ensaios clínicos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Olaratumabe é somente para administração intravenosa.

Distribuição

O volume de distribuição (% CV) de Olaratumabe baseado no modelo médio da farmacocinética da população (PopPK), no estado estacionário (Vss) foi de 7,7 L (16%).

Eliminação

O clearance de Olaratumabe, baseado no modelo médio PopPK (% CV), foi de 0,56 L/dia (33%). Isto corresponde a uma meia-vida terminal média de aproximadamente 11 dias.

Farmacocinética em populações especiais

Idade, sexo e raça não tiveram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética de Olaratumabe com base na análise PopPK. O clearance e o volume de distribuição tiveram uma correlação positiva com o peso corporal.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos formais para avaliar o efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética de Olaratumabe. Com base numa análise farmacocinética populacional, não foram observadas diferenças clinicamente significativas no clearance de Olaratumabe em pacientes com insuficiência renal leve [clearance de creatinina calculada (CLcr) 60-89 mL/min, n=43], ou moderada (CLcr 30-59 mL/min, n=15), em comparação com pacientes com função renal normal (CLcr ≥ 90 mL/min, n=85). Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr 15-29 mL/min).

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos formais para avaliar o efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de Olaratumabe. Com base numa análise farmacocinética populacional, não foram observadas diferenças clinicamente significativas no clearance de Olaratumabe em pacientes com insuficiência hepática leve [bilirrubina total dentro do limite superior do normal (ULN) e AST > ULN ou bilirrubina total > 1,0-1,5 vezes ULN e qualquer nível AST, n=16] ou moderada (bilirrubina total > 1,5-3,0 vezes ULN, n=1), em comparação com pacientes com função hepática normal (bilirrubina total e AST ≤ ULN, n=126).

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina total > 3,0 vezes ULN e qualquer nível de AST).

Sarcoma, Sarcoma de Tecidos Moles