Bula do Otezla

Artrite psoriásica

Otezla, utilizado sozinho ou em combinação com medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARD), é indicado para o tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos que não podem utilizar um DMARD ou se já foram tratados com um deste medicamento e o mesmo não funcionou.

A artrite psoriásica é uma doença inflamatória das articulações, geralmente acompanhada de psoríase, uma doença inflamatória da pele.

Psoríase

Otezla é indicado para o tratamento da psoríase em placas crônica, moderada a grave, em pacientes adultos que não podem utilizar um dos seguintes tratamentos ou já utilizaram um destes tratamentos e o mesmo não funcionou:

• Fototerapia: um tratamento em que certas áreas da pele são expostas à luz ultravioleta.
• Terapia sistêmica: um tratamento que afeta todo o corpo e não apenas uma área local, tais como a utilização de ciclosporina ou o metotrexato.

A psoríase é uma doença inflamatória da pele que pode causar manchas avermelhadas, escamosas, espessas, com comichão e dolorosas, podendo também afetar o couro cabeludo e as unhas.

A artrite psoriásica e a psoríase são geralmente doenças que duram toda a vida e para as quais não existe atualmente uma cura. Otezla funciona reduzindo a atividade de uma enzima no corpo chamada fosfodiesterase 4, que está envolvida no processo de inflamação. Ao reduzir a atividade desta enzima, Otezla pode ajudar a controlar a inflamação associada à artrite psoriásica e à psoríase e, por conseguinte, reduzir os sinais e sintomas destas doenças.

Na artrite psoriásica, o tratamento com Otezla resulta numa melhoria das articulações inchadas e dolorosas podendo melhorar a sua função física em geral.

Na psoríase, o tratamento com Otezla resulta numa redução das placas psoriásicas na pele e outros sinais e sintomas da doença.

Otezla também demonstrou melhorar a qualidade de vida nos pacientes com psoríase ou com artrite psoriásica. Isto significa que o impacto da sua doença nas atividades diárias, relacionamentos e outros fatores deve ser menor do que anteriormente.

Não tome Otezla se você tem alergia a apremilaste ou a qualquer outro ingrediente deste medicamento.

Os comprimidos revestidos de Otezla devem ser engolidos por inteiro, de preferência com água. Você pode tomar os comprimidos revestidos com ou sem alimentos. Tome Otezla mais ou menos à mesma hora todos os dias, um comprimido revestido de manhã e outro à noite, com um intervalo de aproximadamente 12 horas. O seu médico determinará quanto tempo você deverá tomar Otezla.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Quando for tomar Otezla pela primeira vez, você receberá uma embalagem de início de tratamento que contém todas as doses conforme indicadas na tabela a seguir.

• A embalagem de início de tratamento está claramente rotulada para assegurar que você tome o comprimido revestido certo na hora certa.
• O seu tratamento começará com uma dose mais baixa, aumentando gradualmente ao longo dos primeiros 6 dias de tratamento para reduzir potenciais problemas estomacais associados à terapia inicial.
• A embalagem de início de tratamento incluirá também comprimidos revestidos suficientes para mais 8 dias na dose recomendada (Dias 7 a 14).
• A dose recomendada de Otezla é de 30 mg duas vezes ao dia depois de concluir a fase de titulação - uma dose de 30 mg de manhã e uma dose de 30 mg à noite, com um intervalo de aproximadamente 12 horas, com ou sem alimentos.
• Isto corresponde a uma dose diária total de 60 mg. Ao fim do Dia 6, você terá atingido esta dose recomendada.
• Assim que tiver atingido a dose recomendada, você receberá apenas os comprimidos revestidos na dosagem de 30 mg conforme prescrição. Você terá que passar somente uma vez por esta fase de aumento gradual da sua dose, mesmo se reiniciar o tratamento.

Dia	Dose de manhã	Dose da noite	Dose diária total
Dia 1	10 mg (rosa)	Não tome uma dose	10 mg
Dia 2	10 mg (rosa)	10 mg (rosa)	20 mg
Dia 3	10 mg (rosa)	20 mg (marrom)	30 mg
Dia 4	20 mg (marrom)	20 mg (marrom)	40 mg
Dia 5	20 mg (marrom)	30 mg (bege)	50 mg
Dia 6 em diante	30 mg (bege)	30 mg (bege)	60 mg

Crianças

Não foram realizados estudos em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Uso em pacientes com função renal comprometida

Não é necessário ajuste de dose em pacientes que apresentam comprometimento renal leve ou moderado. Otezla deverá ter a dose reduzida para 30 mg uma vez ao dia em pacientes com comprometimento renal severo. Para a titulação de dose inicial neste grupo, recomenda-se que Otezla seja titulado utilizando apenas o cronograma da manhã e que as doses da noite não sejam administradas.

Uso em pacientes com função hepática comprometida

Não há necessidade de ajuste da dose em pacientes com comprometimento hepático. A segurança de Otezla não foi avaliada em pacientes com psoríase ou artrite psoriásica com comprometimento hepático.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

No caso de se esquecer de uma dose de Otezla, tome-a assim que se lembrar. Se estiver próximo da hora da sua dose seguinte, não tome a dose em falta. Tome a dose seguinte à hora habitual. Não tome duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O tratamento com Otezla está associado com um aumento no risco de distúrbios psiquiátricos como insônia e depressão. Foram observados casos de pensamento e comportamento suicida, incluindo suicídio, em pacientes com ou sem histórico de depressão. Os riscos e os benefícios do início ou continuação do tratamento com Otezla devem ser avaliados cuidadosamente pelo seu médico em casos de sintomas psiquiátricos prévios ou existentes ou caso se pretenda aplicar tratamento concomitante com outros medicamentos com probabilidade de causar acontecimentos psiquiátricos. Os seus familiares e seus cuidadores devem ser avisados da necessidade de estar alerta para o surgimento ou agravamento da depressão, pensamentos suicidas ou outras alterações de humor. Se essas mudanças ocorrerem, contate o seu médico.

Ainda, pode ocorrer diarreia, enjôos, vômitos e perda de peso. Nesses casos, converse com o seu médico pois, dependendo da gravidade do seu caso, pode haver uma redução ou suspensão da dose de Otezla. Se você estiver sob um risco maior de complicações de diarreia ou vômito (por exemplo, pacientes com 65 anos de idade ou mais velhos e pacientes tomando medicamentos que possam levar à diminuição da pressão sanguínea) e se estiver abaixo do peso no início do tratamento, um acompanhamento mais próximo deverá ser realizado pelo seu médico.

Este medicamento contém Lactose.

Gravidez e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na gravidez

Informe ao seu médico se você acha que está grávida ou planeja engravidar. O uso de Otezla durante a gravidez será recomendado pelo seu médico somente se o potencial benefício justificar o potencial risco para o bebê.

Uso na lactação

Não se sabe se Otezla está presente no leite humano. Informe ao seu médico se você está amamentando ou pretende amamentar. Uma decisão deverá ser tomada de descontinuar a amamentação ou descontinuar o uso do medicamento, considerando a importância do medicamento para a mãe.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. Assim, você deve ter atenção quando estiver dirigindo veículos ou operando máquinas.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

• Efeitos colaterais graves: depressão e pensamentos suicidas.
  Informe ao médico, imediatamente, sobre qualquer alteração no comportamento ou no humor, sentimentos de depressão, pensamentos de suicídio ou comportamento suicida (esses efeitos são incomuns).
• Reações adversas muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas): diarreia, náusea, dores de cabeça, infecções do trato respiratório superior, como resfriado, rinorréia, infecção sinusal.
• Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas): tosse, dores nas costas, vômitos, sensação de cansaço, dor de estômago, perda de apetite, evacuação frequente, dificuldade em dormir (insônias), depressão, indigestão ou azia, dores de cabeça, enxaquecas ou dores de cabeça de tensão, infecções do trato respiratório superior tais como constipações, nariz com corrimento, sinusite, inflamação e inchaço das vias respiratórias nos seus pulmões (bronquite) e constipação comum (nasofaringite).
• Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas): erupções cutâneas, irritações cutâneas (urticária), perda de peso, reações alérgicas, sangramento gastrointestinal, ideação ou comportamento suicida.
• Efeitos colaterais desconhecidos (a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis): reação alérgica grave (pode incluir inchaço do rosto, lábios, boca, língua ou garganta, o que pode levar a dificuldade para respirar e para engolir).

Se tiver quaisquer reações adversas, fale com o seu médico ou farmacêutico. Isto inclui quaisquer reações adversas não indicadas nesta bula.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido Revestido 10 mg, 20 mg e 30 mg

Cada embalagem contém:

• 27 comprimidos revestidos (4 comprimidos revestidos de 10 mg + 4 comprimidos revestidos de 20 mg + 19 comprimidos revestidos de 30 mg) ou;
• 56 comprimidos revestidos de 30 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de 10 mg contém:

10 mg de apremilaste.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido de 20 mg contém:

20 mg de apremilaste.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinilico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido de 30 mg contém:

30 mg de apremilaste.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinilico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto.

Se tomar mais Otezla do que deveria, fale com um médico ou dirija-se imediatamente a um hospital. Leve consigo a embalagem do medicamento e esta bula.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Otezla pode afetar o modo como outros medicamentos funcionam. Também outros medicamentos podem afetar o modo como Otezla funciona. Dessa forma, informe ao seu médico se for tomar ou tomou recentemente outros medicamentos, incluindo àqueles obtidos sem receita médica e à base de plantas, em particular rifampicina (um antibiótico utilizado para tuberculose) e cetoconazol (um antifúngico).

Em estudos clínicos, Otezla foi administrado concomitantemente com terapias tópicas (incluindo corticosteroides, shampoo com alcatrão e preparações com ácido salicílico para o couro cabeludo).

Não houve interação medicamentosa entre Otezla e metotrexato em pacientes com artrite psoriásica e contraceptivos orais contendo etinilestradiol e norgestimato.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, imunossupressores seletivos.

Código ATC: L04AA32.

Mecanismo de ação

O Apremilast, uma pequena molécula oral inibidora da fosfodiesterase 4 (PDE4), atua intracelularmente de modo a modular uma rede de mediadores pro-inflamatórios e anti-inflamatórios. A PDE4 é uma PDE específica da adenosina monofosfato cíclica (AMPc) e é a PDE dominante nas células inflamatórias. A inibição da PDE4 aumenta os níveis intracelulares de AMPc que, por sua vez, hiporregulam a resposta inflamatória ao modularem a expressão do TNF-α, IL-23, IL-17 e de outras citocinas inflamatórias. A AMPc modula também os níveis de citocinas anti-inflamatórias tais como a IL-10. Este mediadores pró e anti-inflamatórios têm sido implicados na artrite psoriática e na psoríase.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos estudos clínicos em doentes com artrite psoriática, o Apremilast modulou significativamente, mas não inibiu na sua totalidade, os níveis de proteínas plasmáticas de IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 e TNF-α. Após 40 semanas de tratamento com Apremilast, verificou-se uma diminuição dos níveis de proteínas plasmáticas de IL-17 e IL-23, e um aumento de IL-10. Nos ensaios clínicos em doentes com psoríase, o Apremilast diminuiu a espessura epidérmica da lesão cutânea, a infiltração de células inflamatórias e a expressão de genes pró-inflamatórios, inclusive os responsáveis pela sintetase do óxido nítrico induzível (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 e IL-8.

O Apremilast administrado em doses até 50 mg BID não prolongou o intervalo QT em indivíduos saudáveis.

Experiência com ensaios clínicos

Artrite psoriática

A segurança e eficácia do Apremilast foram avaliadas em 3 estudos multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo (estudos PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3), com desenho semelhante, em doentes adultos com PsA ativa (≥ 3 articulações edemaciadas e ≥ 3 articulações dolorosas) apesar de tratamento anterior com DMARDs de pequenas moléculas ou biológicos. Um total de 1493 doentes foi aleatorizado e tratado com placebo, Apremilast 20 mg ou Apremilast 30 mg administrado três vezes por dia, por via oral.

Os doentes nestes estudos tinham diagnóstico de PsA há pelo menos 6 meses. O PALACE 3 exigia ainda uma lesão psoriática cutânea qualificável (com pelo menos 2 cm de diâmetro). O Apremilast foi utilizado em monoterapia (34,8%) ou em associação com doses estáveis de DMARDs de pequenas moléculas (65,2%).

Os doentes receberam Apremilast em associação com um ou mais dos seguintes:

Metotrexato (MTX, ≤ 25 mg/semana; 54,5%), sulfasalazina (SSZ, ≤ 2 g/dia; 9,0%), e leflunomida (LEF, ≤ 20 mg/dia; 7,4%). Não foi permitido tratamento concomitante com DMARDs biológicos, incluindo bloqueadores do TNF.

Foram recrutados para os 3 estudos doentes com cada subtipo de PsA, incluindo poliartrite simétrica (62,0%), oligoartrite assimétrica (26,9%), artrite articular interfalângica distal (DIP) (6,2%), artrite mutilante (2,7%) e espondilite predominante (2,1%). Foram recrutados doentes com entesopatia pré-existente (63%) ou com dactilite pré-existente (42%). Um total de 76,4% de doentes tinha sido tratado previamente apenas com DMARDs de pequenas moléculas e 22,4% dos doentes tinham sido tratados previamente com DMARDs biológicos, o que inclui 7,8% com um insucesso terapêutico anterior com um DMARD biológico. A duração mediana da PsA foi de 5 anos.

Com base no desenho do estudo, os doentes cujo número de articulações dolorosas e edemaciadas não tivessem melhorado pelo menos 20% eram considerados não respondedores à semana 16. Os doentes a fazerem placebo que fossem considerados não respondedores eram novamente aleatorizados numa razão de 1:1, em ocultação, de modo a receberem Apremilast 20 mg duas vezes por dia ou 30 mg duas vezes por dia. À semana 24, todos os restantes doentes tratados com placebo passaram para o Apremilast 20 mg ou 30 mg BID.

O parâmetro de avaliação primário foi a percentagem de doentes que atingiram resposta 20 do American College of Rheumatology (ACR) à semana 16.

O tratamento com Apremilast resultou numa melhoria significativa dos sinais e sintomas da PsA, conforme avaliado pelos critérios da resposta ACR 20 comparativamente ao placebo à semana 16. A proporção de doentes com ACR 20/50/70 (as respostas nos estudos PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 assim como os dados agrupados dos estudos PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3) para o Apremilast 30 mg duas vezes por dia à semana 16, encontram-se na Tabela 3. As respostas ACR 20/50/70 mantiveram-se na semana 24.

Entre os doentes inicialmente aleatorizados para o tratamento com Apremilast 30 mg duas vezes ao dia, as taxas de resposta ACR 20/50/70 mantiveram-se até à semana 52 nos estudos agrupados PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3.

Tabela 3: Proporção de doentes com respostas ACR nos estudos PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 e nos estudos agrupados à Semana 16

* p ≤ 0,01 para o Apremilast vs. placebo.
** p ≤ 0,001 para o Apremilast vs. placebo.
^a n Corresponde ao número de doentes aleatorizados e tratados.

Figura 1: Proporção de respondedores ACR 20/50/70 até à semana 52 na análise agrupada dos estudos PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 (NRI*)

*NRI: Imputação a não respondedores. Os indivíduos que descontinuaram precocemente antes do ponto temporal e os indivíduos que não tiveram dados suficientes para uma determinação definitiva do estado de resposta no ponto temporal são contabilizados como não respondedores.

Entre os 497 doentes inicialmente aleatorizados para o Apremilast 30 mg duas vezes por dia, 375 (75%) doentes ainda estavam a fazer este tratamento na semana 52. Nestes doentes, as respostas ACR 20/50/70 à semana 52 foram 57%, 25% e 11%, respetivamente.

As respostas observadas no grupo tratado com Apremilast foram semelhantes nos doentes medicados e não medicados com DMARDs concomitantemente, incluindo MTX.

Os doentes previamente tratados com DMARDs ou com biológicos que receberam Apremilast atingiram uma maior resposta ACR 20 à semana 16 do que os doentes que estavam a receber placebo.

Observaram-se respostas ACR semelhantes em doentes com diferentes subtipos de PsA, incluindo DIP. O número de doentes com subtipos de artrite mutilante e de espondilite predominante foi demasiado pequeno para permitir uma avaliação significativa.

No PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 as melhorias da proteína C reativa (CRP) na Escala de Atividade da Doença (DAS) 28 e na proporção de doentes que atingiu critérios de resposta modificados para a PsA (PsARC) foram maiores no grupo do Apremilast em comparação com o placebo à semana 16 (valor de p nominal p < 0,0004; valor de p < 0,0017, respetivamente). Estas melhorias mantiveram-se à semana 24. Entre os doentes que permaneceram no tratamento com Apremilast para o qual tinham sido aleatorizados no início do estudo, a pontuação DAS28(CRP) e a resposta PsARC mantiveram-se até à semana 52.

Às semanas 16 e 24 observaram-se melhorias nos parâmetros da atividade periférica característica da artrite psoriática (por ex. número de articulações edemaciadas, número de articulações dolorosas dactilites e entesites) e nas manifestações cutâneas da psoríase nos doentes tratados com Apremilast.

Entre os doentes que permaneceram no tratamento com Apremilast para o qual tinham sido aleatorizados no início do estudo, estas melhorias mantiveram-se até à semana 52.

Função física e qualidade de vida relacionada com a saúde

Os doentes tratados com Apremilast demonstraram uma melhoria estatisticamente significativa da função física, conforme avaliação com o índice de incapacidade do questionário de avaliação da saúde (HAQ-DI) das alterações desde o início do estudo, comparativamente ao placebo na semana 16 no PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3 e nos estudos agrupados (Tabela 4). A melhoria nas pontuações do HAQ-DI manteve-se à semana 24.

Entre os doentes que foram inicialmente aleatorizados para tratamento com Apremilast 30 mg duas vezes por dia, a alteração na pontuação do HAQ-DI entre o início do estudo e a semana 52 foi de -0,333 no grupo do Apremilast 30 mg duas vezes por dia, numa análise agrupada da fase sem ocultação dos estudos PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3.

Nos estudos PALACE 1, PALACE 2 e PALACE 3, foram demonstradas melhorias significativas da qualidade de vida relacionada com a saúde, avaliadas pelas alterações desde o início do estudo no domínio da função física (PF) da versão 2 do Questionário de Saúde - Versão Curta, (SF-36v2) e nas pontuações da Avaliação Funcional da Fadiga na Terapêutica da Doença Crónica (FACIT-fatigue) nos doentes tratados com Apremilast em comparação com o placebo à semana 16 e 24. Entre os doentes que permaneceram no tratamento com Apremilast, para o qual tinham sido inicialmente aleatorizados no início do estudo, as melhorias na função física e FACIT- fatigue mantiveram-se até à semana 52.

Psoríase

A segurança e eficácia do Apremilast foram avaliadas em dois estudos multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, e controlados por placebo (estudos ESTEEM 1 e ESTEEM 2) que recrutaram um total de 1257 doentes com psoríase em placas moderada a grave, com um envolvimento da área de superfície corporal (BSA) ≥ 10%, uma pontuação do Índice de Gravidade e Extensão da Psoríase (PASI) ≥ 12, Avaliação Global pelo Médico (sPGA) ≥ 3 (moderada ou grave) e que eram candidatos para fototerapia ou para terapêutica sistémica.

Estes estudos tiveram um desenho semelhante até à semana 32. Em ambos os estudos, os doentes foram aleatorizados numa razão de 2:1 para Apremilast 30 mg BID ou placebo durante 16 semanas (fase controlada por placebo) e entre as semanas 16-32 todos os doentes receberam Apremilast 30 mg BID (fase de manutenção). Durante a fase aleatorizada de descontinuação do tratamento (semanas 32- 52), os doentes originalmente aleatorizados para o Apremilast que atingiram uma redução de pelo menos 75% na sua pontuação PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) ou uma redução de 50% na sua pontuação PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) foram novamente aleatorizados na semana 32 para placebo ou Apremilast 30 mg BID. Os doentes que foram novamente aleatorizados para o placebo e que perderam a resposta PASI-75 (ESTEEM 1) ou que perderam 50% de melhoria PASI na semana 32, em comparação com o início do estudo (ESTEEM 2), foram novamente tratados com Apremilast 30 mg BID.

Os doentes que não atingiram a resposta PASI estabelecida até à semana 32, ou que foram inicialmente aleatorizados para placebo, permaneceram com Apremilast até à semana 52. A utilização de corticosteroides tópicos de baixa potência na face, axilas e virilhas, champô de alcatrão de carvão e/ou preparações com ácido salicílico para o couro cabeludo foi permitida durante os estudos. Adicionalmente, na semana 32, aos indivíduos que não atingiram uma resposta PASI-75 no ESTEEM 1 ou uma resposta PASI-50 no ESTEEM 2, foi permitido utilizar terapêuticas tópicas para a psoríase e/ou fototerapia além do tratamento com Apremilast 30 mg BID.

Em ambos os estudos, o parâmetro de avaliação primário foi a proporção de doentes que atingiu uma PASI-75 na semana 16. O principal parâmetro de avaliação secundário foi a proporção de doentes que atingiu uma pontuação sPGA de limpo (0) ou quase limpo (1) na semana 16.

A pontuação PASI média no início do estudo foi 19,07 (mediana de 16,80) e a proporção de doentes com uma pontuação sPGA de 3 (moderado) e 4 (grave) no início do estudo foi de 70,0% e 29,8%, respetivamente, com um envolvimento médio de 25,19% de BSA (mediana de 21,0%). Cerca de 30% de todos os doentes tinha recebido fototerapia prévia e 54% tinha recebido terapêutica sistémica convencional e/ou biológica prévia para o tratamento da psoríase (incluindo insucessos terapêuticos), tendo 37% recebido terapêutica sistémica convencional e 30% recebido terapêutica biológica prévias. Cerca de um terço dos doentes não recebeu fototerapia, terapêutica sistémica convencional ou terapêutica biológica prévias. Dezoito por cento dos doentes tinham antecedentes de artrite psoriática.

A proporção de doentes que atingiu respostas PASI 50,75 e 90 e uma pontuação sPGA de limpo (0) ou quase limpo (1) é apresentada na Tabela 4. O tratamento com Apremilast resultou numa melhoria significativa da psoríase em placas moderada a grave, conforme demonstrado pela proporção de doentes com resposta PASI-75 à semana 16, em comparação com o placebo. A melhoria clínica medida pelas respostas sPGA, PASI-50 e PASI-90 foi também demonstrada à semana 16. Adicionalmente, o Apremilast demonstrou benefício terapêutico em inúmeras manifestações da psoríase incluindo prurido, onicopatias, envolvimento do couro cabeludo e medidas ao nível da qualidade de vida.

Tabela 4: Resposta clínica à semana 16 nos estudos ESTEEM 1 e ESTEEM 2 (FAS ^a LOCF^b )

* p< 0,0001 para o Apremilast vs placebo, exceto para PASI 90 e alteração do SF-36 MCS no ESTEEM 2 nos quais p=0,0042 e p=0,0078, respetivamente.
^a FAS = Conjunto de análise total. 
^b LOCF= Última observação efetuada. 
^c PASI = Índice de Gravidade.
^e Extensão da Psoríase.
^d sPGA = Avaliação Global pelo Médico.
^e BSA = Área de Superfície Corporal
^f VAS = Escala Visual Analógica; 0 = melhor, 100 = pior.
^g DLQI = Índice Dermatológico de Qualidade de Vida; 0 = melhor, 30 = pior.
^h SF-36 MCS = versão curta com 36 items do Questionário de Saúde - do Estudo dos Resultados Médicos, Resumo da Componente Mental.

O benefício clínico do Apremilast foi demonstrado em inúmeros subgrupos definidos pelos dados demográficos no início do estudo e pelas características clínicas da doença no início do estudo (incluindo a duração da psoríase enquanto doença e doentes com antecedentes de artrite psoriática). O benefício clínico do Apremilast foi também demonstrado independentemente da utilização prévia de medicação para a psoríase e da resposta a tratamentos prévios para a psoríase. As taxas de resposta foram semelhantes para todos os intervalos de peso.

A resposta ao Apremilast foi rápida, com melhorias significativamente superiores nos sinais e sintomas da psoríase, incluindo o PASI, desconforto/dor cutâneos e prurido, em comparação com o placebo na semana 2. Em geral, as respostas PASI foram atingidas à semana 16 e mantiveram-se até à semana 32.

Em ambos os estudos, a melhoria percentual média no PASI desde o início do estudo permaneceu estável durante a Fase Aleatorizada de Descontinuação do Tratamento para os doentes novamente aleatorizados para o Apremilast na semana 32.

Tabela 5: Persistência do efeito em indivíduos aleatorizados para APR 30 BID à semana 0 e novamente aleatorizados para APR 30 BID da semana 32 à semana 52

^a Inclui indivíduos novamente aleatorizados para APR 30 BID à semana 32 com um valor basal e pós basal na semana de estudo avaliada.
^b N baseia-se em indivíduos com psoríase do couro cabeludo moderada ou superior no início do estudo que foram novamente aleatorizados para APR 30 BID à semana 32. Os indivíduos com dados em falta foram considerados como não respondedores.

No estudo ESTEEM 1, cerca de 61% dos doentes que foram novamente aleatorizados para Apremilast na semana 32 tiveram uma resposta PASI-75 na semana 52. Dos doentes com pelo menos resposta PASI-75 que foram novamente aleatorizados para placebo à semana 32 durante uma Fase Aleatorizada de Descontinuação do Tratamento, 11,7% foram respondedores PASI-75 na semana 52. O tempo mediano até perda da resposta PASI-75 nos doentes que foram novamente aleatorizados para placebo foi de 5,1 semanas.

No estudo ESTEEM 2, cerca de 80,3% dos doentes novamente aleatorizados para Apremilast na semana 32 tiveram uma resposta PASI-50 à semana 52. Dos doentes com pelo menos resposta PASI50 novamente aleatorizados para placebo na semana 32, 24,2% foram respondedores PASI-50 na semana 52. O tempo mediano até perda de 50% da sua melhoria PASI na semana 32 foi de 12,4 semanas.

Após a descontinuação aleatorizada da terapêutica na semana 32, aproximadamente 70% dos doentes no estudo ESTEEM 1 e 65,6% dos doentes no estudo ESTEEM 2, voltaram a atingir respostas PASI75 (ESTEEM 1) ou PASI-50 (ESTEEM 2) após o reinício do tratamento com Apremilast. Devido ao desenho do estudo, a duração do segundo tratamento foi variável, oscilando entre 2,6 a 22,1 semanas.

No estudo ESTEEM 1, aos doentes aleatorizados para Apremilast no início do estudo que não atingiram uma resposta PASI-75 ao fim da semana 32, foi permitida a utilização concomitante de terapêuticas tópicas e/ou fototerapia UVB entre as semanas 32 a 52. Destes doentes, 12% atingiram resposta PASI-75 na semana 52 com Apremilast mais tratamento tópico e/ou fototerapia.

Nos estudos ESTEEM 1 e ESTEEM 2, na semana 16, foram observadas melhorias significativas (diminuições) da psoríase ungueal, avaliadas pela alteração percentual média do Índice de Severidade da Psoríase Ungueal (NAPSI) desde o início do estudo, nos doentes que estavam a receber Apremilast em comparação com os doentes tratados com placebo (p< 0,0001 e p=0,0052, respetivamente). Foram observadas outras melhorias na psoríase ungueal na semana 32, nos doentes em tratamento continuado com Apremilast.

Nos estudos ESTEEM 1 e ESTEEM 2, foram observadas melhorias significativas na psoríase do couro cabeludo de intensidade pelo menos moderada (≥3), medida pela proporção de doentes que atingiram uma Avaliação Global da Psoríase do Couro Cabeludo pelo Médico (ScPGA) de limpo (0) ou mínimo (1) à semana 16, nos doentes a receberem Apremilast em comparação com os doentes tratados com placebo (p< 0,0001 para ambos os estudos). Na generalidade, as melhorias mantiveram-se nos indivíduos que foram novamente aleatorizados para Apremilast desde a semana 32 até à semana 52.

Nos estudos ESTEEM 1 e ESTEEM 2, foram demonstradas melhorias significativas na qualidade de vida avaliada pelo Índice Dermatológico de Qualidade de Vida (DLQI) e pelo SF-36v2MCS nos doentes a receberem Apremilast em comparação com os doentes tratados com placebo (Tabela 4). As melhorias no DLQI mantiveram-se até à semana 52 nos indivíduos que foram novamente aleatorizados para Apremilast na semana 32 (Tabela 5). Adicionalmente, no estudo ESTEEM 1, atingiu-se uma melhoria significativa no Índice do Questionário sobre Limitações no Trabalho (WLQ-25) nos doentes a receberem Apremilast em comparação com o placebo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Apremilast é bem absorvido com uma biodisponibilidade oral absoluta de aproximadamente 73%, com concentrações plasmáticas máximas (C_max) a ocorrerem num tempo mediano (t_max) de aproximadamente 2,5 horas. A farmacocinética do Apremilast é linear, com um aumento proporcional à dose da exposição sistémica no intervalo de dose dos 10 aos 100 mg por dia. A acumulação é mínima quando o Apremilast é administrado uma vez por dia e de cerca de 53% em indivíduos saudáveis e 68% em doentes com psoríase quando administrado duas vezes pordia. A coadministração com alimentos não altera a biodisponibilidade, portanto, o Apremilast pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

A ligação do Apremilast às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 68%. O volume de distribuição (Vd) aparente médio é de 87 l, indicativo de distribuição extravascular.

Biotransformação

O Apremilast é extensivamente metabolizado tanto por vias mediadas ou não mediadas pela CYP, incluindo oxidação, hidrólise e conjugação, o que sugere que é pouco provável que a inibição de uma única via de depuração possa causar uma interação medicamentosa acentuada. O metabolismo oxidativo do Apremilast é maioritariamente mediado pela CYP3A4, com pequenas contribuições da CYP1A2 e da CYP2A6. O Apremilast é o principal componente em circulação após a administração oral. O Apremilast é sujeito a um metabolismo extenso com apenas 3% e 7% do composto original administrado recuperado na urina e nas fezes, respetivamente. O principal metabolito inativo circulante é o conjugado glucoronídeo de O-demetil Apremilast (M12). A exposição ao Apremilast diminui quando administrado concomitantemente com rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, o que é consistente com o facto do Apremilast ser um substrato da CYP3A4.

In vitro, o Apremilast não é um inibidor ou indutor das enzimas do citocromo P450. Por conseguinte, é improvável que a coadministração de Apremilast com substratos das enzimas CYP afete a depuração e exposição de substâncias ativas metabolizadas pelas enzimas CYP.

In vitro, o Apremilast é um substrato e um inibidor fraco da glicoproteína P (CI50>50 µM), contudo, não é de prever que ocorram interações medicamentosas clinicamente relevantes.

In vitro, o Apremilast tem pouco ou nenhum efeito inibitório (CI50>10 µM) no transportador de aniões orgânicos (OAT)1 e no OAT3, no transportador de catiões orgânicos (OCT)2, no polipéptido transportador de aniões orgânicos (OATP)1B1 e no OATP1B3 ou na proteína de resistência do cancro da mama (BCRP) e não é um substrato para estes transportadores. Como tal, é improvável que ocorram interações medicamentosas clinicamente relevantes quando o Apremilast é coadministrado com fármacos que são substratos ou inibidores destes transportadores.

Eliminação

A depuração plasmática do Apremilast é, em média, de cerca de 10 l/h em indivíduos saudáveis, com uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 9 horas. Após a administração oral de Apremilast radiomarcado, cerca de 58% e 39% da radioatividade é recuperada na urina e nas fezes, respetivamente, com cerca de 3% e 7% da dose radioativa recuperada sob a forma de Apremilast na urina e nas fezes, respetivamente.

Doentes idosos

O Apremilast foi estudado em indivíduos jovens e idosos saudáveis. A exposição em indivíduos idosos (65 a 85 anos de idade) é cerca de 13% mais elevada na AUC e cerca de 6% mais elevada na C_max para o Apremilast do que nos indivíduos jovens (18 a 55 anos de idade). Os dados farmacocinéticos em indivíduos com mais de 75 anos de idade, em ensaios clínicos, são limitados. Não é necessário um ajuste posológico para os doentes idosos.

Compromisso renal

Não existe uma diferença significativa na farmacocinética do Apremilast em indivíduos com compromisso renal ligeiro ou moderado e indivíduos saudáveis emparelhados (n=8 em cada grupo). Os resultados sustentam não serem necessários ajustes de dose em doentes com compromisso renal ligeiro e moderado. A dose de Apremilast deve ser reduzida para 30 mg uma vez por dia em doentes com compromisso renal grave (TFGe inferior a 30 mL/min/1,73 m 2 ou CLcr < 30 mL/min). Em 8 indivíduos com compromisso renal grave aos quais foi administrada uma dose única de 30 mg de Apremilast, a AUC e a C_max do Apremilast aumentaram em cerca de 89% e 42%, respetivamente.

Compromisso hepático

A farmacocinética do Apremilast e do seu principal metabolito M12 não é afetada por compromisso hepático moderado ou grave. Não é necessário um ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança e de toxicidade de dose repetida. Não existe evidência para potencial imunotóxico, de irritação dérmica ou fototóxico.

Fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce

Num estudo de fertilidade com ratinhos machos, o Apremilast em doses orais de 1, 10, 25 e 50 mg/kg/dia não produziu efeitos na fertilidade masculina; o nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) para a fertilidade masculina foi superior a 50 mg/kg/dia, 3 vezes superior à exposição clínica.

Num estudo combinado de fertilidade e toxicidade do desenvolvimento embriofetal em ratinhos fêmeas com doses orais de 10, 20, 40 e 80 mg/kg/dia, observou-se um prolongamento do ciclo estral e um aumento do tempo até ao acasalamento com doses de 20 mg/kg/dia e superiores; apesar disto, todos os ratinhos acasalaram e as taxas de gravidez não foram afetadas. O nível de efeito não observado (NOEL) para a fertilidade feminina foi de 10 mg/kg/dia (1,0 vez superior à exposição clínica).

Desenvolvimento embrio-fetal

Num estudo combinado de fertilidade e toxicidade do desenvolvimento embrio-fetal em ratinhos fêmeas com doses orais de 10, 20, 40 e 80 mg/kg/dia, os pesos absolutos e/ou relativos dos corações das mães aumentaram com doses de 20, 40 e 80 mg/kg/dia. Observou-se um aumento dos números de reabsorções precoces e diminuição do número de ossos társicos ossificados com 20, 40 e 80 mg/kg/dia. Observou-se uma redução dos pesos fetais e atraso na ossificação do osso supraoccipital do crânio com 40 e 80 mg/kg/dia. O NOEL materno e de desenvolvimento no ratinho foi de 10 mg/kg/dia (1,3 vezes superior à exposição clínica).

Num estudo de toxicidade do desenvolvimento embrio-fetal no macaco, doses orais de 20, 50, 200 e 1000 mg/kg/dia resultaram num aumento relacionado com a dose de perda pré-natal (abortos) com doses de 50 mg/kg/dia e superiores; não se observou qualquer efeito relacionado com o medicamento de ensaio nas perda pré-natais com 20 mg/kg/dia (1,4 vezes superior à exposição clínica).

Desenvolvimento pré e pós-natal

Num estudo pré e pós-natal, o Apremilast foi administrado por via oral a ratinhos fêmeas grávidas em doses de 10, 80 e 300 mg/kg/dia desde o dia 6 de gestação (DG) ao dia 20 de aleitamento. Observaram-se reduções e aumentos do peso corporal materno e uma morte associada a dificuldades no trabalho de parto com 300 mg/kg/dia. Foram também observados sinais físicos de toxicidade materna associada ao trabalho de parto num ratinho com 80 e 300 mg/kg/dia. Observou-se um aumento damorte das crias no período peri e pós-natal e uma redução dos pesos corporais das crias durante a primeira semana de aleitamento com doses ≥ 80 mg/kg/dia (≥ 4,0 vezes superior à exposição clínica).

Não se verificaram efeitos relacionados com o Apremilast na duração da gravidez, no número de ratinhas grávidas no fim do período de gestação, no número de ratinhas que deram à luzou quaisquer efeitos de desenvolvimento nas crias depois do dia 7 do período pós-natal. É provável que os efeitos de desenvolvimento observados nas crias durante a primeira semana do período pósnatal estivessem relacionados com a toxicidade na cria relacionada com o Apremilast (diminuição do peso das crias e viabilidade) e/ou ausência de cuidados maternos (maior incidência de ausência de leite no estômago das crias). Todos os efeitos do desenvolvimento foram observados durante a primeira semana do período pós-natal; não foram observados efeitos relacionados com o Apremilast durante os restantes períodos pré e pós-desmame, incluindo os parâmetros de maturação sexual, comportamentais, de acasalamento, fertilidade e uterinos. O NOEL para a toxicidade materna e para a geração F1 no ratinho foi de 10 mg/kg/dia (1,3 vezes superior à AUC clínica).

Estudos de carcinogenicidade

Os estudos de carcinogenicidade em ratinhos e ratos não mostraram haver evidência de carcinogenicidade relacionada com o tratamento com Apremilast.

Estudos de genotoxicidade

O Apremilast não é genotóxico. O Apremilast não induziu mutações num ensaio de Ames ou aberrações cromossómicas em culturas de linfócitos de sangue periférico humano na presença ou ausência de ativação metabólica. O Apremilast não foi clastogénico num ensaio de micronúcleo in vivo em ratinhos com doses até 2000 mg/kg/dia.

Outros estudos

Não existe evidência para potencial imunotóxico, de irritação dérmica ou fototóxico.

Otezla deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Otezla 10 mg: comprimido revestido rosa , em forma de losango, com “APR” gravado em um dos lados e “10” no lado oposto.
• Otezla 20 mg: comprimido revestido marrom , em forma de losango, com “APR” gravado em um dos lados e “20” no lado oposto.
• Otezla 30 mg: comprimido revestido bege , em forma de losango, com “APR” gravado em um dos lados e “30” no lado oposto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0244.0017

Farm. Resp.:
Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lucia de Souza, 146.
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado e embalado por:
Patheon Inc.
111 Consumers Drive
Whitby, Ontario – Canadá

E/Ou

Embalado por:
Packaging Coordinators, LLC
3001 Red Lion Road
Philadelphia, Pennsylvania – Estados Unidos

Venda sob prescrição médica.