Bula do Pibrentasvir + Glecaprevir

Pibrentasvir + Glecaprevir é destinado ao tratamento da infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 em pacientes sem cirrose e com cirrose compensada.

Pibrentasvir + Glecaprevir é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) e com atazanavir e rifampicina.

Pibrentasvir + Glecaprevir é um comprimido de dose fixa de glecaprevir e pibrentasvir.

A dose oral recomendada de Pibrentasvir + Glecaprevir é de 3 comprimidos por dia (300 mg glecaprevir / 120mg pibrentasvir) administrados com alimentação.

Os comprimidos de Pibrentasvir + Glecaprevir devem ser ingeridos inteiros, não mastigados, partidos, triturados ou quebrados.

As tabelas abaixo (Tabelas 13 e 14) apresentam a duração recomendada de Pibrentasvir + Glecaprevir com base na população de pacientes com monoinfecção por HCV e pacientes coinfectados HCV GT1-4/HIV-1 com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) e com ou sem insuficiência renal incluindo pacientes que recebem diálise.

Tabela 13. Duração de tratamento recomendada para pacientes que nunca foram tratados anteriormente:

População de pacientes	Duração de tratamento recomendada
	Sem cirrose	Com cirrose (Child-Pugh A)
Genótipos 1 a 6	8 semanas	12 semanas

Incluindo pacientes coinfectados com o vírus da hepatite C genótipos 1 a 4/HIV.

Tabela 14. Duração de tratamento recomendada para pacientes previamente tratados:

População de pacientes	Duração de tratamento recomendada
	Sem cirrose	Com cirrose (Child-Pugh A)
Genótipos 1, 2, 4, 5 e 6 Previamente tratados com PR e/ou R e/ou SOFa	8 semanas	12 semanas
Genótipo 1 Previamente tratados com inibidores de NS3/4Ab	12 semanas
Genótipo 1 Previamente tratados com inibidores de NS5Ac	16 semanas
Genótipo 3 Previamente tratados com PR e/ou R e/ou SOFa

Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV genótipos 1, 2 e 4.

^a Pacientes previamente tratados com regimes contendo (peg)interferon, ribavirina e / ou sofosbuvir (PR, SOF + PR, SOF + R), mas sem experiência de tratamento prévio com um inibidor de protease NS3/4A de HCV ou inibidor de NS5A de HCV.
^b Pacientes previamente tratados com regimes contendo SMV + SOF ou SMV + PR ou BOC + PR ou TPV + PR.
^c Pacientes previamente tratados com regimes contendo DCV + SOF, DCV + PR ou LDV + SOF.

PR = (peg)interferon + ribavirina; SOF = sofosbuvir; R = ribavirina; SMV = simeprevir; TPV = telaprevir; BOC = boceprevir; DCV = daclatasvir ; LDV = ledipasvir.

Insuficiência renal

Renhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir é necessário para pacientes com qualquer grau de insuficiência renal incluindo pacientes em diálise.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A). Pibrentasvir + Glecaprevir não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática severa (Child-Pugh C).

Pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite C genótipos 1 a 4 e HIV-1 

Siga as recomendações de posologia presente nas Tabelas 13 e 14. Para recomendações de administração concomitante a agentes antirretrovirais para o HIV, consulte a seção.

Se o paciente se esquecer de tomar a dose de Pibrentasvir + Glecaprevir no período de 18 horas do horário em que normalmente administra o medicamento, o paciente deve ser aconselhado a tomá-lo assim que possível, com alimentação, e tomar a dose seguinte em seu horário usual.

Caso o paciente se esqueça de tomar a dose por mais de 18 horas, o paciente deve ser aconselhado a não tomar a dose esquecida e administrar a dose seguinte em seu horário usual.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A avaliação de segurança de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) é derivada dos estudos de Fase 2 e 3 que avaliaram aproximadamente 2300 pacientes infectados por HCV genótipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas.

A proporção geral de indivíduos que descontinuaram o tratamento em decorrência de reações adversas foi de 0,1% dos pacientes que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir.

Nos estudos clínicos de Fase 2 e 3, a reação adversa (evento adverso considerado como possivelmente relacionado pelo investigador) mais comum (ocorreu em mais de 10% dos pacientes) foram cefaleia e fadiga em pacientes tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas.

Abaixo constam as reações adversas que ocorreram com frequência igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas.

As reações adversas são listadas por frequência definidas como muito comum (> 1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1000 a ≤1/100), rara (>1/10000 a ≤1/1000) ou muito rara (≤1/10000).

Reação muito comum (<1/10)

Fadiga, cefaleia.

Reação comum (>1/100 a ≤1/10)

Náusea.

Nos pacientes que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir e que apresentaram reações adversas, 80% apresentaram reações de gravidade leve (grau 1). No estudo controlado por placebo, as reações ocorreram com frequência similar nos indivíduos tratados por placebo e nos pacientes tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir. No estudo controlado por ativo, as reações adversas ocorreram com frequência similar nos pacientes tratados com sofosbuvir e daclatasvir em comparação aos pacientes tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir.

Não houve diferença na segurança geral para pacientes que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas. O tipo e gravidade das reações em pacientes com cirrose foram comparáveis ao observado em pacientes sem cirrose. O perfil de segurança global em pacientes coinfectados HCV/HIV-1 foi similar ao observado em pacientes monoinfectados por HCV.

Reações adversas em pacientes com insuficiência renal severa incluindo pacientes sob diálise

A segurança de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes com doença renal crônica (estágios 4 ou 5 incluindo pacientes em diálise) com infecção por HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) foi avaliada em 104 indivíduos (Expedition-4). As reações adversas mais comuns em pacientes tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas foram prurido e fadiga.

Abaixo constam as reações adversas que ocorreram com frequência igual ou maior que 5% de pacientes que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas.

As reações adversas são listadas por frequência definidas como muito comum (> 1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1000 a ≤1/100), rara (>1/10000 a ≤1/1000) ou muito rara (≤1/10000).

Reação muito comum (<1/10)

Prurido, fadiga.

Reação comum (> 1/100 a ≤1/10)

Náusea, astenia, cefaleia.

Nos pacientes tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir e que relataram uma reação adversa, 55% apresentaram reações de gravidade leve. Nenhum paciente apresentou reações adversas graves. A proporção de indivíduos que descontinuou permanentemente o tratamento devido à ocorrência de reações adversas foi de 1,9%.

Alterações laboratoriais

Elevações de bilirrubina sérica

Elevações da bilirrubina total de pelo menos 2x o limite superior da normalidade (LSN), relacionadas à inibição dos transportadores e metabolismo de bilirrubina mediadas pelo glecaprevir, foram observadas em 1% dos indivíduos. As elevações da bilirrubina foram assintomáticas, transientes e tipicamente ocorreram precocemente durante o tratamento. As elevações de bilirrubina foram predominantemente indiretas e não associadas a elevações da ALT.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/notivisa ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Os estudos de interação medicamentosa foram realizados com glecaprevir/pibrentasvir e outros medicamentos que provavelmente serão coadministrados com glecaprevir/pibrentasvir e com drogas geralmente utilizadas como provas para interações farmacocinéticas. As tabelas 8 e 9 resumem os efeitos farmacocinéticos quando glecaprevir/pibrentasvir foi administrado concomitantemente a outras drogas que apresentaram alterações clínicas potencialmente relevantes.

Tabela 8. Interações medicamentosas: alterações nos parâmetros farmacocinéticos de glecaprevir ou pibrentasvir na presença de medicamentos coadministrados:

↔: Sem alteração (razão do valor central 0.80 a 1.25).
^a Efeito da rifampicina sobre glecaprevir e pibrentasvir 24 horas após dose final de rifampicina.
^b Efeito do atazanavir e ritonavir sobre a primeira dose de glecaprevir e pibrentasvir é reportado.

Tabela 9. Interações medicamentosas: parâmetros farmacocinéticos para medicamentos coadministrados na presença da combinação de glecaprevir/pibrentasvir:

↔: Sem alteração (Razão do valor central 0.80 a 1.25).

Potencial para Pibrentasvir + Glecaprevir afetar outros medicamentos

Glecaprevir e pibrentasvir são inibidores da glicoproteína (P-gp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), e polipeptídeo de transporte orgânico aniônico (OATP) 1B1/3. A coadministração com Pibrentasvir + Glecaprevir pode aumentar a concentração plasmática de medicamentos que são substratos de P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. Glecaprevir e pibrentasvir são inibidores fracos do citocromo P450 (CYP) 3A, CYP1A2 e uridina glucoronosidiltransferase (UGT) 1A1. Não são esperadas interações significantes quando Pibrentasvir + Glecaprevir é coadministrado com substratos de CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ou UGT1A4.

Se Pibrentasvir + Glecaprevir for coadministrado com antagonistas da vitamina K, recomenda-se monitorar de perto o exame de coagulação INR (International Normalized Ratio, INR – padrão internacional no qual a coagulação pode ser comparada), devido a possíveis alterações da função hepática durante o tratamento com Pibrentasvir + Glecaprevir.

Potencial para outros medicamentos afetarem Pibrentasvir + Glecaprevir

Glecaprevir e pibrentasvir são substratos de P-gp e/ou BCRP. O glecaprevir é um substrato de OATP1B1/3. A administração concomitante de Pibrentasvir + Glecaprevir com medicamentos inibidores hepáticos de P-gp, BCRP ou OATP1B1/3 pode aumentar as concentrações plasmáticas de glecaprevir e/ou pibrentasvir.

A coadministração de Pibrentasvir + Glecaprevir com medicamentos que induzem Pgp/CYP3A pode diminuir a concentração plasmática de glecaprevir/pibrentasvir.

Interações medicamentosas estabelecidas e potenciais

A tabela 12 apresenta os efeitos da coadministração de Pibrentasvir + Glecaprevir nas concentrações de medicamentos administrados concomitantemente e o efeito destas drogas coadministradas em glecaprevir e pibrentasvir.

Tabela 12. Interações medicamentosas potencialmente significantes identificadas em estudos de interações medicamentosas que podem requerer alteração de dose:

Classe de medicamentos concomitantes: ativos	Efeito na concentração	Comentários clínicos
Antiarrítmicos
Digoxina	↑ digoxina	A dose de digoxina deve ser reduzida em 50% quando administrada concomitantemente a Pibrentasvir + Glecaprevir
Anticoagulantes
Carbamazepina	↓ glecaprevir; ↓ pibrentasvir	A coadministração pode levar à diminuição do efeito terapêutico de Pibrentasvir + Glecaprevir e não é recomendada
Medicamentos contendo etinilestradiol
Medicamentos contendo etinilestradiol como contraceptivos orais	↔ glecaprevir; ↔ pibrentasvir	A administração concomitante de Pibrentasvir + Glecaprevir com medicamentos contendo etinilestradiol pode aumentar o risco de elevação da ALT e não é recomendada
Fitoterápicos
Erva-de-São-João (Hypericum perforatum)	↓ glecaprevir; ↓ pibrentasvir	A coadministração pode reduzir o efeito terapêutico de Pibrentasvir + Glecaprevir e não é recomendada
Agentes antivirais-HIV
Darunavir, lopinavir, ritonavir	↑ glecaprevir; ↑ pibrentasvir	A coadministração não é recomendada
Efavirenz	↓ glecaprevir; ↓ pibrentasvir	A coadministração pode levar a uma redução do efeito terapêutico de Pibrentasvir + Glecaprevir e não é recomendada
Inibidores da HMG-CoA redutase
Pravastatina; rosuvastatina	↑ pravastatina; ↑ rosuvastatina	A dose de pravastatina deve ser reduzida em 50% e a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg por dia quando administradas juntamente a Pibrentasvir + Glecaprevir
Atorvastatina, lovastatina, sinvastatina	↑ atorvastatina; ↑ lovastatina; ↑ sinvastatina;	O uso concomitante não é recomendado. Considerar alternativas terapêuticas como pravastatina ou rosuvastatina
Imunossupressores
Ciclosporina	↑ glecaprevir; ↑ pibrentasvir	Pibrentasvir + Glecaprevir não é recomendado para uso em pacientes que requerem doses estáveis de ciclosporina > 100 mg/dia

Medicamentos sem interações clinicamente significantes com Pibrentasvir + Glecaprevir

Nenhum ajuste de dose é necessário quando Pibrentasvir + Glecaprevir é coadministrado com os seguintes medicamentos:

Abacavir, anlodipino, buprenorfina, cafeína, dextrometorfano, dolutegravir, elvitegravir/cobicistate, entricitabina, felodipino, lamivudina, lamotrigina, losartana, metadona, midazolam, naloxona, noretindrona ou outros contraceptivos contendo apenas progestina, omeprazol, raltegravir, rilpivirina, sofosbuvir, tacrolimo, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir desoproxila, tolbutamida e valsartana.

Risco de reativação do vírus da hepatite B (HBV)

Casos de reativação do vírus da hepatite B (HBV), incluindo alguns casos que resultaram em falência hepática ou morte, têm sido reportados durante o tratamento com agentes antivirais de ação direta contra o vírus da hepatite C (HCV) em pacientes coinfectados com HBV e HCV. A reativação do HBV é caracterizada por um aumento abrupto na replicação deste vírus, que é manifestado como um aumento nos níveis séricos de DNA do HBV. Em pacientes com infecção por HBV resolvida (HBsAg negativo e anti-HBc positivo), o reaparecimento de HBsAg pode ocorrer. A reativação de HBV é frequentemente seguida por níveis anormais dos testes de lesão hepática, ou seja, aumento dos níveis de aminotransferase e/ou bilirrubina.

Uma triagem de HBV deve ser realizada em todos os pacientes antes do início do tratamento. Pacientes coinfectados com HBV e HCV, incluindo aqueles com infecção passada por HBV, estão sob risco de reativação de HBV e devem ser monitorados e gerenciados de acordo com as práticas clínicas atuais.

Cuidados e advertências para populações especiais

Pacientes com transplante de fígado: a segurança e eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes com transplante de fígado não foram avaliadas.

Pacientes com insuficiência hepática: Pibrentasvir + Glecaprevir não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática (Child-Pugh B).

Uso por idosos

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir é necessário para pacientes idosos. Em estudos clínicos de Pibrentasvir + Glecaprevir, 328 indivíduos apresentavam idade igual ou superior a 65 anos e 47 indivíduos apresentavam idade igual ou superior a 75 anos. Nenhuma diferença na segurança ou eficácia foi observada entre os pacientes idosos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Gravidez

Os dados sobre o uso de glecaprevir e pibrentasvir por mulheres grávidas são limitados ou não existem.

Em estudos de reprodução animal, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando componentes de Pibrentasvir + Glecaprevir foram administrados separadamente durante a organogênese em exposições até 53 e 0,07 vezes (ratos e coelhos, respectivamente; glecaprevir) ou 51 e 1,5 vezes (camundongos e coelhos, respectivamente; pibrentasvir) maiores que as exposições em humanos na dose recomendada. Não houve efeito com nenhum dos componentes em estudos de desenvolvimento peri/pós-natal de roedores nos quais as exposições sistêmicas (AUC) maternas ao glecaprevir e pibrentasvir foram de aproximadamente 47 e 74 vezes maiores, respectivamente, às exposições humanas na dose recomendada.

A toxicidade materna em coelhos não permitiu a avaliação de glecaprevir em exposições clínicas.

Como medida de precaução, não se recomenda o uso de Pibrentasvir + Glecaprevir durante a gravidez.

De acordo com a categoria de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas, este medicamento apresenta categoria de risco B: os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se glecaprevir ou pibrentasvir são excretados no leite humano. Dados farmacocinéticos disponíveis em animais demonstraram haver excreção de glecaprevir e pibrentasvir no leite. Um risco para recém-nascidos não pode ser excluído. Deve ser decidido descontinuar o aleitamento ou descontinuar/restringir Pibrentasvir + Glecaprevir levando em consideração o benefício do aleitamento materno à criança e o benefício da terapia para a mãe.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre o efeito de glecaprevir e/ou pibrentasvir sobre a fertilidade.

Não foram observados efeitos na ninhada, fertilidade da fêmea ou macho, ou desenvolvimento embrionário inicial em roedores nas maiores doses testadas. Exposições sistêmicas (AUC) ao glecaprevir e pibrentasvir foram aproximadamente 63 e 102 vezes maiores, respectivamente, às exposições em humanos nas doses recomendadas.

Carcinogênese e mutagênese

Glecaprevir e pibrentasvir não foram genotóxicos em uma série de testes in vitro e in vivo incluindo mutagenicidade bacteriana, aberrações cromossômicas utilizando linfócitos de sangue periférico de humanos e ensaio in vivo de micronúcleo de roedores.

Estudos de carcinogenicidade com glecaprevir e pibrentasvir não foram conduzidos, uma vez que não houve achados significativos nos estudos de genotoxicidade ou estudos de toxicidade geral, e a duração de tratamento ideal para a combinação proposta de glecaprevir e pibrentasvir é inferior a 6 meses.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Pibrentasvir + Glecaprevir não influencia na capacidade de conduzir ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Este medicamento contém Lactose.

Resultados de Eficácia

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A tabela abaixo resume os estudos clínicos conduzidos com Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos com infecção crônica pelo HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Para a duração recomendada de tratamento.

Tabela 1. Estudos clínicos conduzidos com Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos com infecção por HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6:

Genótipo (GT)	Estudo clínico	Resumo do desenho do estudo
Indivíduos nunca tratados e previamente tratados*, sem cirrose
GT 1	Endurance-1a	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=351) ou 12 semanas (n=352)
	Surveyor-1	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n=34)
GT 2	Endurance-2	Pibrentasvir + Glecaprevir (n=202) ou placebo (n=100) por 12 semanas
	Surveyor-2b	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=199) ou 12 semanas (n=25)
GT 3	Endurance-3	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=157) ou 12 semanas (n=233) sofosbuvir + daclatasvir por 12 semanas (n=115)
	Surveyor-2c	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (apenas pacientes nunca tratados) (n=29) ou 12 (n=76) ou 16 (apenas pacientes previamente tratados) semanas
GT 4, 5, 6	Endurance-4	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=121)
	Surveyor-1	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=32)
	Surveyor-2	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n=58)
Indivíduos nunca tratados e previamente tratados* com cirrose
GT 1, 2, 4, 5, 6	Expedition-1	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=146)
GT3	Surveyor-2d	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 (apenas pacientes nunca tratados) (n=64) ou 16 (apenas pacientes previamente tratados) semanas (n=51)
Pacientes com doença renal crônica Estágios 4 e 5, com ou sem cirrose
GT 1-6	Expedition-4	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=104)
Indivíduos previamente tratados com inibidor da NS5A e/ou inibidor de protease, com ou sem cirrose
GT 1	Magellan-1e	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 (n=25) ou 16 semanas (n=17)
Pacientes com coinfecção por HCV/HIV-1 com ou sem cirrose
GT 1-4	Expedition-2	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (pacientes sem cirrose) (n=134) ou 12 semanas (pacientes com cirrose) (n=16)

*Indivíduos previamente tratados incluem tratamento prévio com (peg)IFN, e/ou RBV e/ou sofosbuvir.
^a O estudo incluiu 33 indivíduos coinfectados HCV/HIV-1.
^b GT2 no Surveyor-2: partes 1 e 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n = 54) ou 12 semanas (n = 25); GT2 no Surveyor-2 parte 4 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n = 145).
^c GT3 sem cirrose no Surveyor-2 partes 1 e 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n = 29) ou 12 semanas (n = 54); GT3 sem cirrose no Surveyor-2 parte 3 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 22) ou 16 semanas (n = 22).
^d GT3 com cirrose no Surveyor-2 parte 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 24) ou 16 semanas (n = 4); GT3 com cirrose no Surveyor-2 parte 3 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 40) ou 16 semanas (n = 47).
^e GT 1 pacientes tratados com inibidor de protease e nunca tratados com NS5A - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas, no Magellan-1 parte 1 (n=11) e Magellan-1 parte 2 (n=14); GT 1 pacientes tratados com NS5A e nunca tratados com inibidor de protease - Pibrentasvir + Glecaprevir por 16 semanas no Magellan-1 parte 2 (n=17).

Valores séricos do RNA do HCV foram mensurados durante os estudos clínicos utilizando o teste de HCV, Roche Cobas AmpliPrep/Cobas Taqman (versão 2.0), com um limite inferior de quantificação (LIQ) de 15 UI/mL (com exceção dos estudos Surveyor-1 e Surveyor-2 que utilizaram o teste Rocha Cobas TaqMan com PCR-transcriptase reversa de tempo real (RT PCR) versão 2.0 com LIQ de 25 UI/mL). A resposta virológica sustentada (RVS12), definida como RNA e HCV menor do que LIQ 12 semanas após o termino do tratamento, foi o desfecho primário em todos os estudos para determinar a faixa de cura do HCV.

Estudos clínicos em indivíduos nunca tratados ou previamente tratados com ou sem cirrose

Dos 2409 indivíduos com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) nunca antes tratados ou previamente tratados com combinação de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, a idade média foi de 53 anos (variação: 19 a 88); 73,3% nunca haviam sido tratados, 26,7% já haviam sido tratados com alguma combinação contendo sofosbuvir, ribavirina e/ou (peg)interferon; 40,3% apresentavam HCV genótipo 1; 19,8% apresentavam HCV genótipo 2; 27,8% apresentavam HCV genótipo 3; 8,1% apresentavam HCV genótipo 4; 3,4% apresentavam HCV genótipo 5-6; 13,1% apresentavam idade ≥ 65 anos; 56,6% eram homens; 6,2% eram negros; 12,3% apresentavam cirrose; 4,3% apresentavam insuficiência renal severa ou doença renal em estágio terminal; 20,0% apresentavam índice de massa corporal de ao menos 30 kg por m²; 7,7% apresentavam coinfecção por HIV 1 e os níveis basais medianos de RNA do HCV eram de 6,2 log10 UI/mL.

Indivíduos com infecção pelo genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6

A eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos nunca tratados ou que haviam sido previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infecção crônica por HCV genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 foi demonstrada em oito estudos utilizando durações de 8 ou 12 semanas Endurance-1, Endurance-2, Endurance-4, Surveyor-1 (Parte 2), Surveyor (Parte 1, Parte 2, Parte 4), Expedition-1, Expedition-2 e Expedition-4.

Endurance-1 foi um estudo randomizado (1:1) e aberto comparando a eficácia de 8 semanas de tratamento com Pibrentasvir + Glecaprevir versus 12 semanas de tratamento em indivíduos não cirróticos com infecção pelo genótipo 1 com monoinfecção com HCV ou coinfectados com HCV/HIV 1 (n=33 pacientes). Endurance-2 foi um estudo randomizado (2:1) e controlado por placebo comparando a segurança de Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas versus placebo equivalente por 12 semanas em indivíduos não cirróticos com infecção pelo genótipo 2.

Endurance-4 foi um estudo de braço único, aberto, em indivíduos não cirróticos com infecção pelos genótipos 4, 5 ou 6. Surveyor-2 (Parte 4) incluiu um braço único aberto em pacientes infectados pelos genótipos 2, 4, 5 ou 6 tratados por 8 semanas. Expedition-1 foi um estudo de braço único aberto com indivíduos com cirrose compensada e infecção pelos genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6.

Expedition-2 foi um estudo aberto, em indivíduos coinfectados com HCV genótipos 1 a 6 com HIV-1, em que indivíduos sem cirrose receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas e indivíduos com cirrose receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas.

Expedition-4 foi um estudo de braço único aberto em indivíduos infectados com genótipo 1-6 e com doença renal crônica estágios 4 e 5. Além disso, os braços de tratamento de estudos de Fase 2 que investigaram Pibrentasvir + Glecaprevir utilizando glecaprevir 300 mg e pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia foram incluídos (Surveyor-1 Parte 2 e Surveyor-2 Partes 1-2).

Tabela 2. Endurance-1, -2, -4, Surveyor-1, -2 e Expedition-1 e -4: RVS12 em indivíduos nunca tratados e indivíduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infecção pelo genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6 que receberam a duração recomendada:

^ Inclui 33 indivíduos coinfectados com HIV-1.
* Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o tratamento.
** Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do indivíduo.

Dos indivíduos infectados pelos genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 com doença renal terminal recrutados no estudo Expedition-4, 97,8% (91/93) atingiram RVS12 sem falha virológica.

Indivíduos com infecção pelo genótipo 3

A eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos nunca tratados ou já tratados previamente com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infecção pelo HCV genótipo 3 foi demonstrada nos estudos clínicos Endurance-3 (indivíduos nunca tratados sem cirrose) e Surveyor-2 Parte 3 (indivíduos sem e com cirrose e/ou previamente tratados).

Endurance-3 foi um estudo parcialmente randomizado, aberto, ativamente controlado para o tratamento de pacientes nunca antes tratados. Os indivíduos foram randomizados (2:1) para Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas ou a combinação de sofosbuvir e daclatasvir por 12 semanas; subsequentemente, o estudo incluiu um terceiro braço (não randomizado) com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas. Surveyor-2 Parte 3 foi um estudo aberto, randômico para indivíduos não cirróticos previamente tratados para 12 ou 16 semanas de tratamento; além disso, o estudo avaliou a eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes com cirrose compensada e infecção pelo genótipo 3 em dois braços dedicados de tratamento utilizando duração de 12 semanas (apenas indivíduos nunca tratados) e 16 semanas (apenas previamente tratados).

Entre os indivíduos previamente tratados, 46% (42/91) falharam no tratamento prévio com sofosbuvir.

Tabela 3. Endurance-3: RVS12 em indivíduos nunca tratados, com infecção pelo genótipo 3, sem cirrose:

^a Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o tratamento.
^b Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do indivíduo.

Tabela 4. Surveyor-2 Parte 3: RVS12 em indivíduos com infecção pelo genótipo 3, com ou sem cirrose, que receberam a duração recomendada de tratamento:

-	Nunca antes tratados com cirrose	Previamente tratados com ou sem cirrose
	Pibrentasvir + Glecaprevir 12 semanas (N=40)	Pibrentasvir + Glecaprevir 16 semanas (N=69)
RVS	97.5% (39/40)	95.7% (66/69)
Resultado para indivíduos sem RVS12
Falha virológica durante o tratamento	0% (0/40)	1.4% (1/69)
Recidivaa	0% (0/39)	2.9% (2/68)
Outrob	2.5% (1/40)	0% (0/69)
RVS por condição de cirrose
Sem cirrose	NA	95.5% (21/22)
Com cirrose	97.5% (39/40)	95.7% (45/47)

^a Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o tratamento.
^b Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do indivíduo.

Dos indivíduos infectados pelo genótipo 3 com doença renal em estágio terminal recrutados no estudo Expedition-4, 100% (11/11) atingiram RVS12.

Dentre todos os pacientes, com relação a função renal, estadiamento da cirrose ou coinfecção por HIV-1, que nunca foram tratados ou previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE) que receberam a duração recomendada do tratamento, 97,5% (1252/1284) atingiram RVS12 geral, enquanto que 0,3% (4/1284) apresentaram falha virológica durante o tratamento e 0,9% (11/1262) apresentaram recidiva após o tratamento.

Em indivíduos nunca tratados (NT), sem cirrose, que receberam a duração de tratamento recomendada de 8 semanas, 97,5% (749/768) alcançaram RVS12, enquanto que 0,1% (1/768) tiveram falha virológica durante o tratamento e 0,7% (5/755) tiveram recidiva pós-tratamento.

Em indivíduos que receberam tratamento com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE), sem cirrose, que receberam a duração de tratamento recomendada, 98,2% (215/219) alcançaram RVS12, enquanto 0,5% (1/219) tiveram falha virológica em tratamento e 1,4% (3/218) apresentaram recidiva pós-tratamento.

Nos indivíduos que nunca foram tratados ou previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE) com cirrose compensada que receberam a duração de tratamento recomendada, 97,0% (288/297) alcançaram RVS12 (dentre os quais 98,0% [192/196] de indivíduos nunca tratados atingiram RVS12), enquanto que 0,7% (2/297) apresentou falha virológica em tratamento e 1,0% (3/289) apresentou recidiva pós-tratamento.

Estudos clínicos em indivíduos previamente tratados com inibidores de NS5A e/ou de protease com ou sem cirrose

Magellan-1 foi um estudo randomizado, de múltiplas partes, aberto em 141 indivíduos com infecção pelos genótipos 1 ou 4 que apresentaram falha para regime anteriores contendo inibidores de NS5A e/ou de NS3/4A. A Parte 1 (n=50) foi um estudo randomizado que explorou 12 semanas de 300 ou 200 mg de glecaprevir e 120 ou 80 mg de pibrentasvir, com e sem ribavirina (apenas dados de 300 mg de glecaprevir mais 120 mg de pibrentasvir sem ribavirina foram incluídos na análise). A Parte 2 (n=91) randomizou indivíduos com infecção pelos genótipos 1 ou 4, com ou sem cirrose, para 12 ou 16 semanas de tratamento com Pibrentasvir + Glecaprevir.

Dos 42 indivíduos infectados pelo genótipo 1, tratados nas Partes 1 e 2 do estudo, que haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de NS5A (tratados por 16 semanas) ou com inibidores de protease NS3/4A (tratados por 12 semanas), a idade média foi de 58 anos (variação: 34 a 70 anos); 40% haviam sido tratados com inibidores de NS5A, 60% haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de protease; 24% apresentavam cirrose; 19% apresentavam idade ≥65 anos, 69% eram do sexo masculino; 26% eram negros; 43% apresentavam índice de massa corporal ≥ 30 kg/m²; 67% apresentavam níveis basais de RNA de HCV de pelo menos 1.000.000 UI por mL; 79% apresentavam infecção pelo genótipo do subtipo 1a, 17% apresentavam infecção pelo genótipo do subtipo 1b e 5% apresentavam infecção por genótipos não 1a/1b.

Devido às elevadas taxas de falha virológica e resistência aos tratamentos emergentes, os dados gerados não suportam o tratamento de pacientes infectados pelo genótipo 1 do HCV, que tenham sido previamente tratados pelas duas classes de medicamentos, inibidores de protease NS3/4A e inibidores NS5A.

Tabela 5. Magellan-1: RVS12 em indivíduos previamente tratados com inibidor de NS5A ou inibidores de protease NS3/4A com ou sem cirrose compensada que receberam a duração recomendada do tratamento:

-	RVS de indivíduos tratados apenas com inibidores de protease1 (virgens de tratamento para inibidor de NS5A)	RVS de indivíduos tratados apenas com inibidor de NS5A2 (virgens de tratamento para inibidor de protease)
	Pibrentasvir + Glecaprevir 12 semanas (n=25)	Pibrentasvir + Glecaprevir 16 semanas (n=17)
RVS12	92% (23/25)	94% (16/17)
Resultados para pacientes que não apresentaram RVS12
Falha virológica durante o tratamento	0/25	6% (1/17)
Recidiva	0/25	0/16
Outros3	8% (2/25)	0/17

¹ Incluem pacientes que foram tratados com um regime contendo um inibidor de protease NS3/4A (simeprevir com sofosbuvir, ou simeprevir, boceprevir, ou telaprevir com interferon peguilado e ribavirina) e sem tratamento prévio com um inibidor NS5A.
² Incluem pacientes que foram tratados previamente com um regime contendo um inibidor NS5A (ledipasvir com sofosbuvir ou daclatasvir com interferon peguilado e ribavirina) e que nunca haviam sido tratados com um inibidor de protease NS3/4A.
³ Incluem pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, perda de monitoramento ou desistência do paciente.

Pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 com ou sem cirrose

Expedition-2 foi um estudo aberto conduzido em 153 pacientes coinfectados com HCV/HIV-1. Pacientes não cirróticos receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas e indivíduos com cirrose foram tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas. O estudo incluiu pacientes que nunca haviam recebido tratamento para HCV e pacientes que foram previamente tratados com (peg)IFN, (peg)IFN ± ribavirina, ou sofosbuvir + ribavirina ± (peg)IFN, com exceção de indivíduos infectados por HCV genótipo 3, os quais eram todos virgens de tratamento.

Para pacientes virgens de tratamento para HIV, o critério de inclusão foi a contagem de CD4 ≥350 células/mm³. Para pacientes em tratamento estável com antirretroviral, o critério de inclusão foi a carga viral indetectável.

Dos 153 pacientes tratados, a idade média era de 45 anos (intervalo: 23 a 74), 97 apresentavam infecção pelo genótipo 1, 10 pelo genótipo 2, 26 pelo genótipo 3, 17 pelo genótipo 4, 3 pelo genótipo 6, 10,5% apresentavam cirrose, 83,7% eram do sexo masculino e 16,3% eram negros. 94,1% receberam terapia antirretroviral para o tratamento de HIV, 5,9% nunca haviam recebido tratamento com antirretrovirais e 86,9% apresentavam contagem de células CD4 ≥350 células/mm³. Os antirretrovirais para tratamento do HIV previstos nos protocolos de estudos foram TDF (tenofovir), TAF (tenofovir alafenamida), ABC (abacavir), 3TC (lamivudina), FTC (emtricitabina), RAL (raltegravir), DTG (dolutegravir), RPV (rilpivirina) e EVG (elvitegravir)/ COBI (colbicistate).

A presença de coinfecção pelo HIV-1 não afetou a eficácia. Em um estudo dedicado de coinfectados com HIV-1 ( Expedition-2), a taxa de RVS12 em indivíduos coinfectados com HCV/HIV-1 foi de 98% (150/153) com 1 (uma) falha virológica. Entre os indivíduos sem cirrose que receberam 8 semanas de Pibrentasvir + Glecaprevir, a taxa total de RVS12 foi de 99,3% (136/137), 99,1% (110/111) para indivíduos nunca tratados e 100% (26/26) para indivíduos previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE). Um indivíduo apresentou falha virológica e nenhum apresentou recidiva.

A taxa de RVS12 entre os indivíduos coinfectados com HCV/HIV-1 dos estudos Endurance-1 e Expedition-2, que não haviam recebido tratamento prévio ou que haviam recebido tratamento com PRS, conforme duração de tratamento recomendada foi de 98,2% (165/168).

Pacientes idosos

Os estudos clínicos de Pibrentasvir + Glecaprevir incluíram 328 pacientes com idade igual ou maior que 65 anos (13,8% do número total de pacientes nos estudos clínicos de Fase 2 e 3). As taxas de respostas observadas nos pacientes com idade ≥ 65 anos (97,9%) foram similares àquelas dos pacientes com idade < 65 anos (97,3%) entre os grupos de tratamento.

Características Farmacológicas

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Pibrentasvir + Glecaprevir é um comprimido de combinação em dose fixa contendo os ativos glecaprevir e pibrentasvir, para administração via oral.

Glecaprevir

O nome químico do glecaprevir é (3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-terc-butil-N-{(1R,2R)-2-(difluorometil)-1-[(1-metilclopropano-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}-20,20-difluoro-5,8-dioxo-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a dodecahidro-1H,10H-9,12-metanociclopenta[18,19][1,10,17,3,6]trioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-10-carboxamida hidratada.

Sua fórmula molecular é C38H46F4N6O9S (anidra) e o peso molecular do ativo é de 838,87 g/mol (anidra). O glecaprevir é um pó cristalino branco a quase branco com solubilidade menor do que 0,1 a 0,3 mg/mL na variação de pH de 2 a 7 em 37ºC e é praticamente insolúvel em água mas é moderadamente solúvel em etanol.

Glecaprevir apresenta a seguinte estrutura molecular:

Pibrentasvir

O nome químico do pibrentasvir é metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metóxicarbonil)-O-metil-Ltreonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5 il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metóxi-1-oxobutan-2-il}carbamato.

Sua fórmula molecular é C57H65F5N10O8 e o peso molecular do ativo é 1113,18 g/mol. O pibrentasvir é um pó cristalino branco a quase branco a amarelo claro com solubilidade menor do que 0,1 mg/mL na variação de pH de 1 a 7 a 27ºC e é praticamente insolúvel em água mas livremente solúvel em etanol.

O pibrentasvir apresenta a seguinte estrutura molecular:

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Pibrentasvir + Glecaprevir é uma combinação em dose fixa de dois agentes antivirais de ação direta pangenotípicos, glecaprevir (inibidor da protease NS3/4A) e pibrentasvir (inibidor de NS5A), que atuam em múltiplas etapas do ciclo de vida viral do HCV.

Efeitos no eletrocardiograma

O efeito de glecaprevir (até 600 mg) com pibrentasvir (até 240 mg) no intervalo QTc foi avaliado durante um estudo de QT ativamente controlado (moxifloxacina, 400 mg).

A 20 vezes de glecaprevir e 5 vezes de pibrentasvir acima das concentrações terapêuticas, a combinação de glecaprevir e pibrentasvir não prolongou o intervalo QTc.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas dos componentes de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos saudáveis são apresentadas na tabela abaixo (Tabela 6). Com base na análise da farmacocinética da população, o estado estacionário médio dos parâmetros farmacocinéticos de glecaprevir e pibrentasvir em pacientes infectados por HCV sem cirrose são fornecidos na Tabela 7.

Tabela 6. Propriedades farmacocinéticas dos componentes de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos saudáveis:

-	Glecaprevir	Pibrentasvir
Absorção
Tmax (h)a	5,0	5,0
Efeito da alimentação (em relação ao jejum)b	↑ 83-163%	↑ 40-53%
Distribuição
% Ligação a proteínas plasmáticas humanas	97,5	>99,9
Proporção sangue - plasma	0,57	0,62
Metabolismo
Metabolismo	Secundário, CYP3A	Nenhum
Eliminação
Principal via de eliminação	Biliar-fecal	Biliar-fecal
T1/2 (h)	6	13
% da dose excretada na urinac	0,7	0
% da dose excretada nas fezesc	92,1	96,6

^a T_max mediano seguido de doses únicas de glecaprevir e pibrentasvir em indivíduos saudáveis.
^b Exposições sistêmicas médias com alimentação com moderado a alto teor de gordura.
^c Administração de dose única de glecaprevir[¹⁴C] ou pibrentasvir[¹⁴C] em estudos de balanço de massa.

Tabela 7. Parâmetros farmacocinéticos de estado estacionário de glecaprevir e pibrentasvir seguido da administração de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos infectados pelo HCV sem cirrose:

Parâmetros farmacocinéticos	Glecaprevir	Pibrentasvir
Cmax (ng/mL)a	597 (150)	110 (49)
AUC24,ss (ng h/mL)a	4800 (198)	1430 (63)

^a Média geométrica (%CV) de valores de Cmax and AUC_24,ss individualmente estimados.

Em relação aos indivíduos saudáveis (N=230), C_max de glecaprevir foi 51% mais baixa e AUC_24,ss foi similar (10% de diferença) em indivíduos infectados pelo HCV sem cirrose; C_max e AUC_24,ss de pibrentasvir foram 63% e 34% mais baixos, respectivamente.

Populações específicas

Raça / etnia

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir é necessário com base na raça ou etnia.

Gênero / peso

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir é necessário com base no sexo ou peso corporal.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir é necessário para pacientes idosos. A análise da farmacocinética populacional em pacientes infectados pelo HCV demonstrou que dentre a variação de idade avaliada (18 a 88 anos), a idade não apresentou efeito clinicamente relevante na exposição ao glecaprevir ou pibrentasvir.

Insuficiência renal

Os valores de AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram ≤ 56% maiores em indivíduos não infectados com HCV com insuficiência renal leve, moderada, severa ou com doença renal em estágio terminal que não estavam sob diálise em comparação a indivíduos com a função renal normal. AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram similares com ou sem diálise (≤ 18% de diferença) em pacientes dependentes de diálise não infectados pelo HCV. Na análise farmacocinética populacional de indivíduos infectados pelo HCV, valores de AUC 86% e 54% maiores de glecaprevir e pibrentasvir foram observados em pacientes com doença renal terminal, com ou sem diálise, em comparação a indivíduos com função renal normal.

De forma geral, as alterações nas exposições de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos infectados pelo HCV com insuficiência renal com ou sem diálise não foram clinicamente relevantes.

Insuficiência hepática

Na dose clínica, em comparação a indivíduos não infectados por HCV com função hepática normal, a AUC de glecaprevir foi 33% maior em indivíduos com Child-Pugh A, 100% em indivíduos com Child-Pugh B, e aumentou para 11 vezes em indivíduos com Child-Pugh C. A AUC do pibrentasvir foi similar em indivíduos com Child-Pugh A, 26% maior em indivíduos com Child-Pugh B, e 114% maior em indivíduos com Child-Pugh C.

A análise farmacocinética da população demonstrou que após a administração de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos infectados por HCV com cirrose compensada, a exposição do glecaprevir foi de aproximadamente 2 vezes e a exposição do pibrentasvir foi similar aos indivíduos infectados pelo HCV não cirróticos.

Microbiologia

Mecanismo de ação

Glecaprevir:

O glecaprevir é um inibidor pangenotípico da protease NS3/4A de HCV, a qual é necessária para clivagem proteolítica da poliproteína codificada do HCV (em formas maduras das proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) e essencial para replicação viral. Em um ensaio bioquímico, glecaprevir inibiu a atividade proteolítica de enzimas NS3/4A recombinantes de isolados clínicos de HCV genótipos 1a, 1b, 2a, 3b, 3a, 4a, 5aq e 6a, com valores de IC50 de 3,5 a 11,3 nM.

Pibrentasvir:

Pibrentasvir é um inibidor pangenotípico da NS5A de HCV, a qual é essencial para replicação viral e montagem do vírion. O mecanismo de ação do pibrentasvir foi caracterizado com base na atividade antiviral em culturas celulares e estudos de mapeamento de resistência à droga.

Atividade antiviral

Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de longa extensão ou quiméricos que codificam NS3 ou NS5 de cepas de laboratórios são apresentadas na tabela a seguir.

Tabela 10. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de linhas celulares de HCV genótipos 1-6:

Subtipo de HCV	EC50 glecaprevir, nM	EC50 pibrentasvir, nM
1a	0.85	0.0018
1b	0.94	0.0043
2a	2.2	0.0023
2b	4.6	0.0019
3a	1.9	0.0021
4a	2.8	0.0019
5a	ND	0.0014
6a	0.86	0.0028

ND: não disponível.

Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons quiméricos que codificam NS3 ou NS5A de isolados clínicos são apresentados a seguir.

Tabela 11. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons transientes contendo NS3 ou NS5A de isolados clínicos de HCV genótipos 1-6:

ND: não disponível.

Atividade in vitro combinada

A avaliação da combinação de glecaprevir e pibrentasvir demonstrou não haver antagonismo na atividade antiviral nos ensaios de replicons do HCV genótipo 1 em cultura celular.

Resistência

Em cultura celular: substituições de aminoácidos em NS3 ou NS5A selecionadas em culturas celulares ou importantes para a classe de inibidores foram fenotipicamente caracterizadas em replicons.

Substituições importantes para a classe de inibidores de protease de HCV nas posições 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 em NS3 não impactaram a atividades de glecaprevir. Substituições de aminoácidos na posição 168 em NS3 não apresentou impacto no genótipo 2, enquanto algumas substituições na posição 168 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir em até 55 vezes (genótipos 1,3, 4), ou reduziram a suscetibilidade em > 100 vezes (genótipo 6). Algumas substituições na posição 156 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir (genótipos 1 a 4) em > vezes. Substituições na posição de aminoácido 80 não reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir com exceção para Q80R no genótipo 3a, a qual reduziu a suscetibilidade ao glecaprevir em 21 vezes.

Substituições isoladas importantes para a classe de inibidores de NS5A nas posições 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 em N5A em genótipos 1 a 6 não impactaram a atividade de pibrentasvir. Especificamente no genótipo 3a, A30K ou Y93H não impactou a atividade de pibrentasvir. Algumas combinações de substituições nos genótipos 1a e 3a (incluindo A30K + Y93H no genótipo 3a) demonstraram reduções na suscetibilidade ao pibrentasvir.

Em estudos clínicos

Estudos em indivíduos que nunca foram tratados e indivíduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, com ou sem cirrose

Vinte e dois dos aproximadamente 2300 indivíduos tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas nos estudos de Fase 2 e 3 apresentaram falha virológica (2 com infecção pelo genótipo 1, 2 pelo genótipo 2, 18 infectados pelo genótipo 3).

Dentre os 2 indivíduos infectados pelo genótipo 1 que apresentaram falha virológica, um apresentou substituições emergentes do tratamento A156V em BS3 e Q30R/L31M/H85D em NS5A e um apresentou Q30R/H85D (enquanto Y93N estava presente no momento basal e após tratamento) em NS5A.

Dos 2 indivíduos com infecção pelo genótipo 2, nenhuma substituição emergente do tratamento foi observada em NS3 ou NS5A (o polimorfismo M31 em NS5A estava presente no momento basal e após tratamento nos dois indivíduos).

Entre os 18 indivíduos com infecção pelo genótipo 3, tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas que apresentaram falha virológica, substituições emergentes do tratamento em NS3 Y56H/N, Q80K/R A156G ou Q168L/R foram observadas em 11 indivíduos. A166S ou Q168R estavam presentes no momento basal e após tratamento em 5 indivíduos. Substituições em NS5A emergentes do tratamento M28G, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H foram observadas em 16 indivíduos, e 13 indivíduos apresentaram A30K (n=9) ou Y93H (n=5) no momento basal e após o tratamento.

Estudos em indivíduos com ou sem cirrose que foram previamente tratados com inibidores de protease NS3/4A e/ou NS5A

Dez dos 113 indivíduos tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir no estudo Magellan 1 por 12 ou 16 semanas apresentaram falha virológica.

Dos 10 indivíduos infectados pelo HCV genótipo 1 com falha virológica, substituições em NS3 emergentes do tratamento V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T foram observadas em 7 indivíduos. Cinco dos 10 indivíduos apresentaram combinações de V36M, Y56H, R155K/T ou D268A/E em NS63 no momento basal e após o tratamento. Todos os indivíduos infectados pelo genótipo 1 com falha virológica apesentaram uma ou mais substituições basais em NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleção de P32, H58C/D ou Y93H com substituições adicionais emergentes do tratamento em NS5A M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H observadas em 7 dos indivíduos no momento da falha.

Efeitos dos polimorfismos de aminoácidos de HCV na resposta ao tratamento

Uma análise agrupada de indivíduos que nunca foram tratados e que foram previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 foi realizada para avaliar a associação entre polimorfismos basais e resultados do tratamento e para descrever as substituições observadas na falha virológica.

Polimorfismos basais referentes a uma sequência de referência de subtipo específico nas posições de aminoácidos 155, 156 e 168 em NS3, e 24, 28, 30, 31, 58, 92 e 92 em NS5A foram avaliados e a um limite de detecção de 15% por sequenciamento de próxima geração. Polimorfismos basais em NS3 foram detectados em 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) e 2,9% (1/34) dos indivíduos com infecção pelo HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.

Polimorfismos basais em NS5A foram detectados em 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) e 54,1% (20/37) dos indivíduos com infecção pelos genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.

Genótipos 1, 2, 4, 5 e 6:

Polimorfismos basais nos genótipos 1, 2, 4, 5 e 6 não impactaram o resultado do tratamento.

Genótipo 3:

Dos 309 indivíduos com infecção pelo genótipo 3 que receberam o tratamento recomendado, polimorfismos basais em NS3 não impactaram o resultado do tratamento. Todos os indivíduos [100% (15/15)] com Y93H em NS5A no momento basal atingiram RVS12. Entre os indivíduos que receberam o tratamento recomendado, 75% (15/20) com A30K em NS5A basal atingiram RVS12. Dentre os indivíduos infectados pelo genótipo 3 com cirrose compensada que receberam o tratamento recomendado, 100% (18/18) que apresentaram polimorfismo basal em NS5A atingiram RVS12.

Resistência cruzada

Dados in vitro indicam que a maioria das substituições associadas à resistência em NS5A nas posições de aminoácidos 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 que conferem resistência ao ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir ou velpatasvir permaneceram suscetíveis ao pibrentasvir.

Glecaprevir foi totalmente ativo contra substituições associadas à resistência em NS5A, enquanto pibrentasvir foi totalmente ativo contra substituições associadas à resistência em NS3. Os dois ativos, glecaprevir e pibrentasvir, foram totalmente ativos contra substituições associadas à resistência aos inibidores nucleotídeos e não nucleotídeos de NS5B.

No estudo Magellan-1, indivíduos que falharam à terapia anterior com inibidores de protease NS3/4A e NS5A foram tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 ou 16 semanas. As sequências basais foram analisadas por sequenciamento de próxima geração com limite de detecção de 15%. Uma ou mais das substituições a seguir em NS5A foram detectadas em 60% (63/105) dos indivíduos com infecção pelo genótipo 1: K24Q/R (n=4), L/M228A/M/T/V (n=11), Q/R30E/G/H/K/L/Q/R (n=9), L31I/M/V (n=14), H/P/58C/D/P/Q/S/T/Y (n=17), A92E/T (n=2) ou Y93H/N/S (n=23).

Dos 23 indivíduos previamente tratados com (peg)interferon que nunca foram tratados com inibidores de NS5A e que receberam 12 semanas do tratamento, 2 indivíduos apresentaram polimorfismos em NS3 somente, NS5A somente ou NS3+NS5A; todos os 23 indivíduos atingiram RVS12.

Dentre os 32 indivíduos previamente tratados com inibidores de NS5A (com ou sem experiência prévia com (peg)interferon) que receberam 16 semanas de tratamento, as taxas de RVS12 foram 100% (1/1), 95,0% (19/20), 25,0% (1/4) e 100% (7/7) dos indivíduos com polimorfismos basais apenas em NS3, apenas em NS5A, NS3+NS5A, ou sem polimorfismos basais em NS3 ou NS5A, respectivamente.

Cirrose, Cirrose Compensada, Hepatite C, Inflamação, Neuralgia